RECOMBINATE

Oktokog alfa 25 j.m./ml roztworu po rekonstytucji

Po rekonstytucji: Jedna fiolka z 10 ml zawiera 250 j.m. oktokogu alfa

Recombinate 250 IU/10 ml zawiera nominalnie 250 j.m. oktokogu alfa, rekombinowanego VIII czynnika

krzepnięcia , na fiolkę.

Po rekonstytucji w 10 ml jałowej wody do wstrzykiwań produkt ten zawiera około 25 j.m./ml oktokogu alfa, rekombinowanego VIII czynnika krzepnięcia .

Moc jest oznaczana metodą chromogenną według Farmakopei Europejskiej wobec wzorca FDA Mega

Standard skalibrowanego względem wzorca WHO. Aktywność swoista leku Recombinate wynosi około 4000?8000 j.m./mg białka.

Recombinate zawiera rekombinowany VIII czynnik krzepnięcia (nazwa międzynarodowa: oktokog alfa). Oktokog alfa (rekombinowany VIII czynnik krzepnięcia) jest oczyszczonym białkiem składającym się z 2332 aminokwasów. Posiada ono sekwencję aminokwasową porównywalną z czynnikiem VIII, a modyfikacje posttranslacyjne tego białka są podobne jak cząsteczki izolowanej z osocza. Rekombinowany VIII czynnik krzepnięcia jest glikoproteiną produkowaną przez modyfikowane w drodze inżynierii genetycznej komórki ssacze, pochodzące z linii komórek jajnika chomika chińskiego.

Substancje pomocnicze: Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Stwierdzone reakcje uczuleniowe na białka bydlęce, mysie lub chomicze.

Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych

Poniższa tabela zawiera zestawienie działań niepożądanych obserwowanych po wprowadzeniu produktu na rynek i w badaniach klinicznych. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Częstość występowania oceniano według następujących kryteriów: bardzo często (≥1/100 ,

< 1/10), niezbyt często (≥1/10 000 , < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i nie- znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

1≥ 5 jednostek Bethesda), a 12 niskie miano przeciwciał (< 5 jednostek Bethesda).

2 Wczesne objawy reakcji nadwrażliwości to np. pokrzywka, duszność, kaszel, ucisk w klatce piersiowej, świszczący oddech, anafilaksja, wysypka, niedociśnienie, świąd, dreszcze, zaczerwienienie twarzy, gorączka, sinica, częstoskurcz, wymioty, omdlenia, ból głowy. Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których występowały reakcje uczuleniowe na składniki produktu (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Opis wybranych działań niepożądanych

Tworzenie się przeciwciał neutralizujących, inhibitorów, przeciwko czynnikowi VIII jest znanym powikłaniem w leczeniu pacjentów z hemofilią A. Tymi inhibitorami są zawsze przeciwciała klasy IgG skierowane przeciwko aktywności prokoagulacyjnej czynnika VIII. Ich miano wyraża się w jednostkach Bethesda (B.U.) na ml osocza.

Ryzyko wytworzenia inhibitorów jest skorelowane z ekspozycją na czynnik przeciwhemofilowy VIII i jest najwyższe w pierwszych 20 dniach podawania. Zgłaszana w badaniach częstość występowania przeciwciał inhibitorowych u pacjentów z ciężką postacią hemofilii A, u których ryzyko wytworzenia inhibitorów jest duże (tj. u pacjentów nie poddawanych wcześniej leczeniu) wynosi dla produktu leczniczego Recombinate 31%, co mieści się w zakresie ustalonym dla czynników przeciw hemofilowych pochodzących z osocza. Pacjenci leczeni produktem leczniczym Recombinate powinni być uważnie monitorowani pod kątem pojawienia się przeciwciał inhibitorowych poprzez właściwą obserwację kliniczną i badania laboratoryjne.

Dzieci i młodzież

Oprócz wytworzenia inhibitora u wcześniej nieleczonych pacjentów (ang. PUPs), żadnych specyficznych dla wieku różnic w działaniach niepożądanych nie odnotowano w badaniach klinicznych.

Dawkowanie i czas trwania terapii substytucyjnej zależy od ciężkości zaburzeń hemostazy, od umiejscowienia i nasilenia krwawienia oraz od stanu klinicznego pacjenta. Leczenie należy prowadzić w porozumieniu z lekarzem mającym doświadczenie w zakresie zaburzeń krzepnięcia krwi oraz z laboratorium, w którym istnieje możliwość oznaczenia stężenia czynnika przeciwhemofilowego w osoczu.

Podawaną ilość jednostek czynnika VIII wyraża się w jednostkach międzynarodowych (j.m.), odnoszących się do aktualnego wzorca WHO dla produktów zawierających czynnik VIII. Aktywność czynnika VIII w osoczu wyraża się procentowo (w odniesieniu do normalnego osocza ludzkiego) lub w jednostkach międzynarodowych (w odniesieniu do Międzynarodowego Wzorca czynnika VIII w osoczu). Jedna jednostka międzynarodowa (j.m.) aktywności czynnika VIII odpowiada ilości czynnika VIII w jednym mililitrze normalnego osocza ludzkiego.

Spodziewany in vivo szczytowy wzrost stężenia Recombinate, wyrażonego w j.m./dl osocza lub w % (procentach) normy, można oszacować mnożąc dawkę podaną na kg masy ciała (j.m./kg) razy dwa.

Metoda obliczania jest pokazana na następujących przykładach.

Spodziewany przyrost czynnika VIII (%) = ilość podanych jednostek x 2%/ j.m./kg

masa ciała (kg)

Przykład dla osoby dorosłej o masie 70 kg: 1750 j.m. x 2% /j.m./kg = ~50%

70 kg lub

Wymagana dawka (j.m.): Masa ciała (kg) x pożądany % przyrost czynnika VIII

2%/j.m./kg

Przykład dla dziecka o masie 40 kg: 40 kg x 70% = 1400 j.m.

2% / j.m. / kg

Dokładna kontrola terapii substytucyjnej jest szczególnie ważna w przypadku poważnych zabiegów chirurgicznych lub zagrażających życiu krwotoków. Pomimo że dawkowanie może być oszacowane za pomocą powyższych wyliczeń, zaleca się, aby zawsze kiedy jest to możliwe, przeprowadzać w odpowiednich odstępach czasu stosowne badania laboratoryjne, w tym seryjne pomiary czynnika przeciwhemofilowego

(AHF) w osoczu pacjenta, w celu upewnienia się, że zostały osiągnięte i są utrzymywane odpowiednie poziomy AHF. Jeśli wartość AHF w osoczu pacjenta nie osiąga oczekiwanego poziomu lub po podaniu odpowiedniej dawki nie udaje się opanować krwawienia, należy podejrzewać obecność inhibitorów. Wykonując odpowiednie badania laboratoryjne, można wykazać obecność inhibitorów i oznaczyć ich zawartość jako ilość międzynarodowych jednostek AHF neutralizowanych przez ml osocza (jednostki Bethesda) lub przez całkowitą oszacowaną objętość osocza. Jeśli miano inhibitora wynosi mniej niż 10 jednostek Bethesda na ml, to dodatkowe podanie AHF może zneutralizować inhibitor. Następnie, podanie dodatkowych jednostek międzynarodowych AHF powinno wywołać oczekiwaną odpowiedź. W tej sytuacji konieczna jest kontrola poziomów AHF za pomocą badań laboratoryjnych. Kiedy miano inhibitora przekracza

10 jednostek Bethesda na ml, kontrola hemostazy za pomocą AHF może się okazać niemożliwa lub utrudniona ze względu na konieczność podania bardzo dużych dawek.

Poniższy schemat dawkowania, podany w tabeli I, może być traktowany jako wskazówka przy doborze dawki dla dorosłych i dzieci. Dawka i częstość podawania powinny zawsze być ustalane zależnie od skuteczności klinicznej w określonym przypadku.

Recombinate może być ponadto stosowany w profilaktyce (krótko- lub długoterminowej) krwawień, wg indywidualnych zaleceń lekarza.

Poważny zabieg chirurgiczny 80?100 Powtarzać wlewy co 8 do 24 godzin

(przed i po operacji) w zależności od przebiegu procesu gojenia się rany.

W tabeli przedstawiono szczytowe aktywności AHF u pacjentów z oczekiwanym średnim okresem półtrwania czynnika VIII. Jeśli to konieczne, aktywność szczytowa powinna być mierzona w ciągu pół godziny po podaniu. W przypadku pacjentów ze względnie krótkimi okresami półtrwania czynnika VIII może być konieczne zwiększenie dawki i/lub częstotliwości podawania leku.

Na każdej fiolce Recombinate jest podana aktywność czynnika przeciwhemofilowego (rekombinowanego), Recombinate, wyrażona w j.m. na fiolkę.

Oznaczenie aktywności jest wykonywane w odniesieniu do międzynarodowego wzorca WHO dla koncentratu czynnika VIII:C. Badania doświadczalne wykazały, że w celu uzyskania dokładnego pomiaru poziomu aktywności oznaczenie należy przeprowadzać przy użyciu probówek oraz pipet z tworzywa sztucznego, a także osocza substratowego zawierającego normalny poziom czynnika von Willebranda.

W długookresowej profilaktyce krwawień u pacjentów z ciężką postacią hemofilii A zazwyczaj stosowane dawki czynnika VIII wynoszą 20?40 j.m. na kg masy ciała w odstępach co 2 do 3 dni.

Pacjentów należy monitorować pod kątem wytwarzania inhibitorów czynnika VIII. Jeżeli nie udaje się osiągnąć spodziewanych poziomów aktywności czynnika VIII w osoczu bądź, gdy przy właściwie dobranej dawce nie udaje się opanować krwawienia, należy wykonać badanie w kierunku sprawdzenia obecności inhibitora czynnika VIII. U pacjentów z wysokim mianem inhibitora, leczenie z użyciem czynnika VIII może być nieskuteczne i należy rozważyć inne możliwości terapii. Leczenie takich pacjentów winno być prowadzone przez lekarzy posiadających doświadczenie w opiece nad pacjentami z hemofilią. Patrz również punkt 4.4.

Dzieci i młodzież

Recombinate może być stosowany u dzieci we wszystkich grupach wiekowych, w tym u noworodków

(badania nad bezpieczeństwem i skutecznością przeprowadzono zarówno u dzieci wcześniej leczonych, jak i wcześniej nieleczonych; patrz punkt 5.1).

W leczeniu na żądanie dawkowanie u dzieci i młodzieży nie różni się od stosowanego u osób dorosłych. W profilaktyce długoterminowej krwawień u pacjentów z ciężką hemofilią A, w niektórych przypadkach konieczne mogą być krótsze odstępy między kolejnymi dawkami lub większe dawki niż zazwyczaj stosowane dawki od 20 do 40 j. m. czynnika VIII na kg masy ciała w odstępach 2 do 3 dni.

4.2.2. Sposób podawania

Produkt leczniczy należy podawać dożylnie po rekonstytucji w dostarczonym rozpuszczalniku (patrz punkt

6.6). Produktu po rekonstytucji nie należy umieszczać w lodówce. Zaleca się podawanie produktu leczniczego Recombinate w temperaturze pokojowej nie później niż 3 godziny po rekonstytucji. Szybkość podawania powinna być tak dobrana, aby zapewnić komfort pacjentowi, maksymalnie do 10 ml/min. Przed i podczas podawania Recombinate należy sprawdzać tętno. W przypadku znaczącego przyspieszenia tętna zmniejszenie szybkości podawania lub czasowe przerwanie wstrzykiwania pozwala zwykle na szybkie ustąpienie objawów. (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Przed podaniem produktu leczniczego należy zapoznać się z instrukcją dotyczącą rekonstytucji produktu leczniczego, patrz punkt 6.6.

Odnotowywano ciężkie reakcje alergiczne na Recombinate. Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na białko mysie, bydlęce lub chomicze powinni być leczeni z zachowaniem ostrożności. Pacjenci powinni zostać poinformowani o wczesnych objawach reakcji nadwrażliwości, włączając w to wysypkę, uogólnioną pokrzywkę, uczucie ucisku w klatce piersiowej, świszczący oddech, spadek ciśnienia i anafilaksję. Jeśli wystąpi reakcja alergiczna lub anafilaktyczna, należy natychmiast przerwać wstrzyknięcie lub wlew. Należy zapewnić dostępność sprzętu do prawidłowego leczenia wstrząsu.

Jeśli nie udaje się osiągnąć oczekiwanych poziomów AHF w osoczu lub jeśli krwawienia nie daje się opanować po podaniu odpowiedniej dawki, należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne wykrywające obecność inhibitora.

Wytwarzanie przeciwciał neutralizujących (inhibitorów) przeciw czynnikowi VIII jest znanym powikłaniem w leczeniu pacjentów z hemofilią typu A. Inhibitory te są zazwyczaj immunoglobulinami G skierowanymi przeciwko aktywności prokoagulacyjnej czynnika VIII, które oznacza się w jednostkach Bethesda (Bethesda Units = BU) na mililitr osocza z użyciem zmodyfikowanej metody Bethesda. Ryzyko wytworzenia inhibitorów jest zależne od okresu ekspozycji na czynnik VIII, przy czym ryzyko jest najwyższe podczas pierwszych 20 dni ekspozycji, oraz od innych czynników genetycznych i środowiskowych. W rzadkich przypadkach inhibitory mogą wytworzyć się po pierwszych 100 dniach ekspozycji. U pacjentów wcześniej leczonych i poddawanych ekspozycji przez więcej niż 100 dni, u których stwierdzano rozwój inhibitorów, przy zmianie jednego preparatu rekombinowanego czynnika VIII na inny, obserwowano przypadki nawrotu inhibitorów (niskiego miana).

Pacjenci leczeni rekombinowanym VIII czynnikiem krzepnięcia powinni być dokładnie monitorowani pod kątem wytwarzania inhibitorów poprzez obserwacje stanu klinicznego i badania laboratoryjne. Patrz również punkt 4.8.

Dla dobra pacjenta zaleca się, aby o ile to możliwe przy każdorazowym podaniu Recombinate odnotowywać nazwę i numer serii produktu.

Ten produkt leczniczy zawiera 1,5 mmol sodu na dawkę. Należy to uwzględnić u pacjentów na kontrolowanej diecie niskosodowej.

Dzieci i młodzież

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży nie różnią się od tych dotyczących pacjentów dorosłych.

Odnotowywano ciężkie reakcje alergiczne na Recombinate. Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na białko mysie, bydlęce lub chomicze powinni być leczeni z zachowaniem ostrożności. Pacjenci powinni zostać poinformowani o wczesnych objawach reakcji nadwrażliwości, włączając w to wysypkę, uogólnioną pokrzywkę, uczucie ucisku w klatce piersiowej, świszczący oddech, spadek ciśnienia i anafilaksję. Jeśli wystąpi reakcja alergiczna lub anafilaktyczna, należy natychmiast przerwać wstrzyknięcie lub wlew. Należy zapewnić dostępność sprzętu do prawidłowego leczenia wstrząsu.

Jeśli nie udaje się osiągnąć oczekiwanych poziomów AHF w osoczu lub jeśli krwawienia nie daje się opanować po podaniu odpowiedniej dawki, należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne wykrywające obecność inhibitora.

Wytwarzanie przeciwciał neutralizujących (inhibitorów) przeciw czynnikowi VIII jest znanym powikłaniem w leczeniu pacjentów z hemofilią typu A. Inhibitory te są zazwyczaj immunoglobulinami G skierowanymi przeciwko aktywności prokoagulacyjnej czynnika VIII, które oznacza się w jednostkach Bethesda (Bethesda Units = BU) na mililitr osocza z użyciem zmodyfikowanej metody Bethesda. Ryzyko wytworzenia inhibitorów jest zależne od okresu ekspozycji na czynnik VIII, przy czym ryzyko jest najwyższe podczas pierwszych 20 dni ekspozycji, oraz od innych czynników genetycznych i środowiskowych. W rzadkich przypadkach inhibitory mogą wytworzyć się po pierwszych 100 dniach ekspozycji. U pacjentów wcześniej leczonych i poddawanych ekspozycji przez więcej niż 100 dni, u których stwierdzano rozwój inhibitorów, przy zmianie jednego preparatu rekombinowanego czynnika VIII na inny, obserwowano przypadki nawrotu inhibitorów (niskiego miana).

Pacjenci leczeni rekombinowanym VIII czynnikiem krzepnięcia powinni być dokładnie monitorowani pod kątem wytwarzania inhibitorów poprzez obserwacje stanu klinicznego i badania laboratoryjne. Patrz również punkt 4.8.

Dla dobra pacjenta zaleca się, aby o ile to możliwe przy każdorazowym podaniu Recombinate odnotowywać nazwę i numer serii produktu.

Ten produkt leczniczy zawiera 1,5 mmol sodu na dawkę. Należy to uwzględnić u pacjentów na kontrolowanej diecie niskosodowej.

Dzieci i młodzież

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży nie różnią się od tych dotyczących pacjentów dorosłych.