ZYPSILA

Zypsila, 20 mg, kapsułki, twarde

Każda kapsułka, twarda zawiera 20 mg zyprazydonu w postaci zyprazydonu wodorosiarczanu.

Zypsila, 40 mg, kapsułki, twarde

Każda kapsułka, twarda zawiera 40 mg zyprazydonu w postaci zyprazydonu wodorosiarczanu.

Zypsila, 60 mg, kapsułki, twarde

Każda kapsułka, twarda zawiera 60 mg zyprazydonu w postaci zyprazydonu wodorosiarczanu.

Zypsila, 80 mg, kapsułki, twarde

Każda kapsułka, twarda zawiera 80 mg zyprazydonu w postaci zyprazydonu wodorosiarczanu.

Substancja pomocnicza:

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

- Stwierdzona nadwrażliwość na zyprazydon lub jakikolwiek inny składnik produktu leczniczego,

- Stwierdzone wydłużenie odstępu QT,

- Wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT,

- Świeży zawał mięśnia sercowego, - Niewyrównana niewydolność serca,

- Zaburzenia rytmu serca leczone lekami przeciwarytmicznymi z grupy IA i III,

- Jednoczesne leczenie lekami wydłużającymi odstęp QT, takimi jak: leki przeciwarytmiczne z grupy IA i III, trójtlenek arsenu, halofantryna, octan lewometadylu, mesoridazyna, tiorydazyna, pimozyd, sparfloksacyna, gatifloksacyna, moksifloksacyna, metylosulfonian dolasetronu, meflokina, sertindol, cyzapryd (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Zyprazydon do stosowania doustnego podawano w badaniu klinicznym około 6500 dorosłych pacjentom (patrz punkt 5.1). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych leczenia schizofrenii były uspokojenie i akatyzja. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych leczenia epizodu manii w zaburzeniu dwubiegunowym były uspokojenie polekowe, akatyzja, zaburzenia pozapiramidowe i zawroty głowy.

Poniższa tabela zawiera działania niepożądane zaobserwowane łącznie w krótkoterminowych (4-6 tygodni) badaniach schizofrenii, leczonej stałymi dawkami leku oraz w krótkoterminowych (3 tygodnie) badaniach manii leczonej zmiennymi dawkami produktu leczniczego, przedstawia zdarzenia o prawdopodobnym lub możliwym związku ze stosowaniem zyprazydonu o częstości większej niż po podawaniu placebo. Dodatkowe działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu, których częstość została określona jako „nieznana” wymieniono poniżej.

Działania niepożądane są sklasyfikowane w następujące grupy w zależności od częstości ich występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥1/1000 do < 1/100), rzadko (≥1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Działania niepożądane wymienione poniżej mogą być również związane z chorobą podstawową i / lub przyjmowaniem dodatkowych leków.

W krótkoterminowych i długoterminowych badaniach klinicznych leczenia zyprazydonem schizofrenii i epizodów manii w zaburzeniach dwubiegunowych występowanie napadów toniczno-klonicznych oraz niedociśnienia było niezbyt częste, występowały u mniej niż 1% pacjentów leczonych zyprazydonem.

Zyprazydon powoduje łagodne do umiarkowanego wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 5.1), proporcjonalne do wielkości dawki. W badaniach klinicznych leczenia schizofrenii obserwowano zwiększenie z 30 do

60 ms w 12,3% (976/7941) zapisów EKG u pacjentów leczonych zyprazydonem i w 7,5% (73/975) zapisów EKG u pacjentów leczonych placebo. Wydłużenie o > 60 ms obserwowano w 1,6% (128/7941) i 1,2% (12/975) zapisów EKG odpowiednio u pacjentów leczonych zyprazydonem i

placebo. Wystąpiły 3 incydenty wydłużenia odstępu QTc powyżej 500 ms na 3266 (0,1%) pacjentów leczonych zyprazydonem i 1 incydent na 538 (0,2%) pacjentów leczonych placebo. Porównywalne rezultaty uzyskano w badaniach klinicznych leczenia manii dwubiegunowej.

W badaniach klinicznych długoterminowego podtrzymującego leczenia schizofrenii, stężenie prolaktyny u pacjentów leczonych zyprazydonem bywały zwiększone, ale u większości pacjentów wracały do normy bez przerywania leczenia. Ponadto, możliwe objawy kliniczne (np. ginekomastia i powiększenie się piersi) były rzadkie.

Dzieci i młodzież z chorobą afektywną dwubiegunową

W badaniach klinicznych (patrz punkt 5.1) zyprazydon w postaci doustnej podawano 267 pacjentom pediatrycznym z chorobą afektywna dwubiegunową. W badaniach placebo kontrolowanych do najczęstszych działań niepożądanych (zgłaszane z częstotliwością > 10%) należały nadmierne uspokojenie (sedacja), senność, ból głowy, zmęczenie, oraz nudności. Częstość, rodzaj oraz nasilenie działań nieporadnych w tej populacji chorych były na ogół podobne do tych stwierdzonych u dorosłych pacjentów z choroba afektywna dwubiegunową leczonych zyprazydonem.

Podawanie zyprazydonu w grupie pediatrycznej z chorobą afektywną dwubiegunową, związane było z łagodnym do umiarkowanego zależnym od dawki wydłużeniem odstępu QT, które obserwowane było również w badaniach w populacji dorosłej. W badaniach klinicznych w grupie pediatrycznej z chorobą afektywną dwubiegunową nie stwierdzono przypadków napadów drgawek tonicznych i

niedociśnienia.

Dorośli

W leczeniu fazy zaostrzenia schizofrenii i epizodu manii w zaburzeniu dwubiegunowym zalecana dawka wynosi 40 mg dwa razy na dobę w trakcie posiłku. Dawka ta może być zwiększona zależnie od stanu klinicznego pacjenta, maksymalnie do 80 mg dwa razy na dobę. Jeżeli jest to wskazane, maksymalną zalecaną dawkę można stosować już od 3 dnia leczenia.

Bardzo ważne jest, żeby nie przekraczać maksymalnej dawki, gdyż profil bezpieczeństwa powyżej 160 mg/dobę nie został potwierdzony, a przyjmowanie zyprazydonu wiąże się z proporcjonalnym do dawki wydłużeniem odstępu QT (patrz punkty 4.3 i 4.4).

W leczeniu podtrzymującym pacjentów ze schizofrenią należy stosować najmniejsze skuteczne dawki zyprazydonu; w wielu przypadkach dawka 20 mg dwa razy na dobę może okazać się wystarczająca.

Pacjenci w podeszłym wieku

Mniejsza dawka początkowa nie jest zwykle wskazana, ale należy rozważyć podanie takiej dawki w przypadku pacjentów w wieku powyżej 65 lat, jeśli istnieje uzasadnienie kliniczne.

Dawkowanie w niewydolności nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego (patrz punkt 5.2).

Dawkowanie w niewydolności wątroby

U pacjentów z niewydolnością wątroby należy rozważyć zmniejszenie dawki produktu leczniczego (patrz punkty 4.3 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Choroba afektywna dwubiegunowa

Zalecana dawka w leczeniu stanów ostrych w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej u dzieci i młodzieży (w wieku id 10 do 17 lat) to 20 mg przyjęte w pojedynczej dawce dobowej podczas posiłku w pierwszym dniu leczenia. W kolejnych dniach zypryzodon powinien być podawany podczas posiłków w dwóch dawkach podzielonych, przy czym dawkę dobową należy stopniowo zwiększać przez okres 1-2 tygodni, aż do osiągnięcia docelowych wartości w granicach 120-160 mg na dobę u pacjentów o masie ciała ≥45 kg lub 60-80 mg na dobę u pacjentów o masie ciała ≤45 kg.

W badaniu klinicznym dopuszczono nierównomierne rozłożenie wielkości dawek podzielnych, przy czym poranna dawka leku była o 20 mg lub 40 mg mniejsza od dawki wieczornej (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2)

Kolejne dawki należy dostosować na podstawie stanu klinicznego pacjenta w zakresie 80-160 mg na dobę dla pacjentów o masie ciała ≥45 kg, lub 40-80 mg na dobę dla pacjentów o masie ciała < 45 kg.

Szczególnie istotne jest , aby nie przekraczać maksymalnej dawki ustalonej na podstawie masy ciała, ponieważ nie potwierdzono profilu bezpieczeństwa zyprazydonu w dawkach większych od dawki maksymalnej (160 mg na dobę dla dzieci o masie ciała ≥45 i 80 mg na dobę dla dzieci o masie ciała < 45kg), a zypryzodon wykazuje związek z zależnym od dawki wydłużeniem QT (patrz punkty 4.3 i

4.4).

Schizofrenia

Nie przeprowadzono badań oceniających bezpieczeństwa i skuteczności stosowania zyprazydonu u dzieci i młodzieży ze schizofrenią (patrz punkt 4.4).

Aby stwierdzić, czy leczenie zyprazydonem jest zalecane dla pacjenta, należy zapoznać się z historią jego chorób, w tym również historią chorób w rodzinie, oraz z obecnym stanem jego zdrowia (patrz punkt 4.3).

Odstęp QT

Zyprozydon powoduje łagodne do umiarkowanego wydłużenie odstępu QT, proporcjonalne do wielkości dawki (patrz punkt 4.8 i 5.1). Zyprazydonu nie należy podawać razem z lekami wydłużającymi odstęp QT (patrz punkty 4.3 i 4.5). Zalecana jest ostrożność u pacjentów ze znaczną bradykardią. Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia i hipomagnezemia, zwiększają ryzyko wystąpienia arytmii złośliwych, więc przed rozpoczęciem leczenia zyprazydonem należy je wyrównać. U pacjentów ze stabilną chorobą serca przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć wykonanie badania EKG.

W przypadku, gdy w trakcie leczenia pojawią się objawy wskazujące na zaburzenia rytmu serca, takie jak kołatanie serca, zawroty głowy czy omdlenia, należy rozważyć możliwość wystąpienia złośliwej arytmii i monitorować czynność serca, także poprzez badanie EKG. W przypadku wydłużenia odstępu QTc > 500 ms zaleca się zaprzestanie leczenia (patrz punkt 4.3).

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki wystąpienia torsade de pointes u pacjentów z wielorakimi zakłócającymi czynnikami ryzyka stosujących zyprazydon.

Dzieci i młodzież

Dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności zyprazydonu w leczeniu schizofrenii u dzieci i młodzieży nie są znane.

Złośliwy zespół neuroleptyczny (ang. neuroleptic malignant syndrome, NMS)

NMS jest rzadkim, ale potencjalnie zagrażającym życiu powikłaniem stosowania leków przeciwpsychotycznych, w tym również zyprazydonu. W przypadku wystąpienia zespołu NMS należy natychmiast zaprzestać podawania leków przeciwpsychotycznych.

Dyskinezy późne

Zyprazydon przyjmowany przez długi okres czasu może wywołać dyskinezy późne oraz inne późne zaburzenia pozapiramidowe. U pacjentów z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym tego typu objawy występują szczególnie często. Częstość występowania zwiększa się zależnie od długości leczenia i wieku pacjenta. Jeśli pojawią się objawy wskazujące na dyskinezę późną, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub zaprzestanie leczenia zyprazydonem.

Napad drgawkowy

Zaleca się zachowanie ostrożności w trakcie leczenia pacjentów, u których w przeszłości występowały napady drgawkowe.

Zaburzenia czynności wątroby

Brak doświadczeń dotyczących stosowania zyprazydonu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. W tej grupie pacjentów produkt leczniczy należy stosować ostrożnie (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Produkty lecznicze zawierające laktozę

Produkt leczniczy Zypsila zawiera laktozę (patrz punkt 6.1), dlatego też pacjenci z wrodzoną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy Lapp lub zaburzonym wchłanianiem glukozy - galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

Zwiększone ryzyko zdarzeń mózgowo-naczyniowych u pacjentów z otępieniem

Około trzykrotnie większe ryzyko wystąpienia niepożądanych zdarzeń mózgowo-naczyniowych zaobserwowano podczas klinicznych prób kontrolowanych placebo przeprowadzanych losowo wśród pacjentów z demencją stosujących atypowe leki przeciwpsychotyczne. Mechanizm powodujący powstanie zwiększonego ryzyka nie jest znany. Nie można wykluczyć zwiększonego ryzyka dla innych leków przeciwpsychotycznych oraz dla innych grup pacjentów. Zyprazydon należy stosować ze szczególną ostrożnością w przypadku pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia udaru mózgu.

Zwiększenie śmiertelności u pacjentów w wieku podeszłym z otępieniem

Dane z dwóch dużych badań obserwacyjnych wykazały, że u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, którzy otrzymywali leki przeciwpsychotyczne występowało nieznacznie zwiększone ryzyko zgonu w porównaniu z grupą nieleczoną. Brak wystarczających danych, aby zdecydowanie ustalić skalę tego ryzyka. Przyczyna zwiększonego ryzyka nie jest znana.

Zyprazydon nie jest zarejestrowany do stosowania w leczeniu psychoz rozwijających się na tle demencji.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ang. VTE)

Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowozatorowej (VTE). U pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi często występują nabyte czynniki ryzyka tej choroby. Z tego względu przed rozpoczęciem oraz w czasie leczenia zyprazydonem należy zidentyfikować wszystkie możliwe czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej i zastosować odpowiednie środki zapobiegawcze.

Badania dotyczące toksyczności na reprodukcję wykazały niepożądany wpływ produktu leczniczego na proces rozmnażania przy dawkach wykazujących toksyczność dla matek i (lub) uspokojenie polekowe. Badania nie ujawniły działania teratogennego (patrz punkt 5.3).

Stosowanie w czasie ciąży

Nie przeprowadzono badań u kobiet w ciąży. W związku z tym kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznej metody antykoncepcji podczas leczenia zyprazydonem. Ponieważ badania i doświadczenie są ograniczone, nie zaleca się podawania zyprazydonu podczas ciąży, o ile oczekiwana korzyść dla zdrowia matki nie przewyższa ewentualnego zagrożenia dla płodu.

Noworodki narażone na działanie leków antypsychotycznych (w tym zyprazydonu) w czasie trzeciego trymestru ciąży są w grupie ryzyka, w której mogą wystąpić działania niepożądane, w tym zaburzenia pozapiramidowe i/lub objawy odstawienne, które mogą zmieniać się w zależności od ciężkości przebiegu oraz czasu trwania porodu, który ma nastąpić. Obserwowano pobudzenie, wzmożone napięcie, obniżone napięcie, drżenie, senność, zespół zaburzeń oddechowych lub zaburzenia związane z karmieniem. W związku z powyższym noworodki powinny być uważnie monitorowane.

Stosowanie podczas karmienia piersią

Brak danych dotyczących przenikania zyprazydonu do mleka matki. Pacjentki nie powinny karmić piersią podczas przyjmowania produktu leczniczego Zypsila. Jeżeli zastosowanie zyprazydonu jest konieczne, należy przerwać karmienie piersią.

Nie przeprowadzono farmakokinetycznych i farmakodynamicznych badań interakcji zyprazydonu z innymi produktami leczniczymi wydłużającymi odstęp QT. Nie można wykluczyć działania addycyjnego zyprazydonu w skojarzeniu z tego rodzaju produktami leczniczymi, dlatego też

zyprazydon nie powinien być stosowany z lekami wydłużającymi odstęp QT, takimi jak: leki przeciwarytmiczne z grupy IA i III, trójtlenek arsenu, halofantryna, octan lewometadylu, mesoridazyna, tiorydazyna, pimozyd, sparfloksacyna, gatifloksacyna, moksifloksacyna, metylosulfonian dolasetronu, meflokina, sertindol, cyzapryd (patrz punkt 4.3).

Nie przeprowadzono badań nad możliwymi interakcjami zyprazydonu z innymi produktami leczniczymi u dzieci.

Produkty lecznicze działające na ośrodkowy układ nerwowy / alkohol

Biorąc pod uwagę zasadniczy wpływ zyprazydonu na ośrodkowy układ nerwowy (OUN), należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania zyprazydonu oraz produktów leczniczych działających ośrodkowo i alkoholu.

Wpływ stosowania zyprazydonu na inne produkty lecznicze

Badania in vivo z dekstrometorfanem nie wykazały znaczącego zahamowania enzymu CYP2D6 na stężenie surowicy o 50% mniejszym od osiągane po podaniu zyprazydonu w dawce 40 mg dwa razy na dobę. Dane z badań in vitro wskazywały, że zyprazydon może spowodować niewielkie zahamowanie enzymów CYP2D6 i CYP3A4. Wydaje się jednak mało prawdopodobne, aby zyprazydon mógł w sposób klinicznie istotny wpływać na farmakokinetykę leków metabolizowanych przez izoenzymy cytochromu P450.

Doustne leki antykoncepcyjne - stosowanie zyprazydonu nie wpływa znacząco na farmakokinetykę składnika estrogenowego (etynyloestradiol, substrat CYP3A4) lub progesteronu.

Sole litu - jednoczesne podawanie zyprazydonu nie miało wpływu na farmakokinetykę związków litu.

Ponieważ zarówno zyprazydon, jak i sole litu kojarzone są ze zmianami w układzie przewodzącym serca, ich skojarzenie może stworzyć ryzyko interakcji farmakodynamicznych, w tym arytmii.

Istnieją ograniczone dane na temat stosowania razem z lekami stabilizującymi nastrój, karbamazepiną i walproinianami.

Wpływ stosowania innych produktów leczniczych na zyprazydon

Inhibitor CYP3A4, ketokonazol (400 mg/dobę), zwiększa stężenie zyprazydonu w surowicy o < 40%. Stężenia w surowicy S-metylodihydrozyprazydonu i sulfotlenku zyprazydonu w czasie spodziewanego T_max zyprazydonu zwiększyły się odpowiednio o 55% i 8%. Nie zaobserwowano dodatkowego wydłużenia odstępu QTc. Zmiany w farmakokinetyce zyprazydonu związane z jednoczesnym podawaniem silnych inhibitorów CYP3A4 nie mają prawdopodobnie znaczenia klinicznego, dostosowanie wielkości dawki nie jest konieczne.

Leczenie karbamazepiną, w dawce 200 mg b.i.d. przez okres 21, dni skutkowało zmniejszeniem o około 35% w kontakcie z zyprazydonem.

Brak danych dotyczących leczenia skojarzonego z walproinianami.

Leki zobojętniające kwas żołądkowy - wielokrotne dawki leków zobojętniających kwas żołądkowy zawierających glin i magnez lub cymetydynę podane po posiłku, nie mają istotnego znaczenia klinicznego na właściwości farmakokinetyczne zyprazydonu.

Leki serotonergiczne

Obserwowano pojedyncze przypadki zespołu serotoninowego wiązanego ze stosowaniem zyprazydonu w połączeniu z innymi lekami serotonergicznymi takimi, jak selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (ang. SSRI) (patrz punkt 4.8). Do objawów zespołu serotoninowego mogą należeć: poczucie zagubienia, niepokój, gorączka, nadmierne pocenie się, ataksja, hiperrefleksja, drgawki kloniczne mięśni oraz biegunka.

Wiązanie z białkami osocza

Zyprazydon intensywnie wiąże się z białkami osocza. W badaniach in vitro, nie wykazano wpływuwarfaryny lub propranololu, dwóch substancje bardzo wiążących się z białkami, na wiązanie się zyprazydonu z białkami, nie wykazano również wpływu samego zyprazydonu na wiązanie się tych leków w osoczu człowieka. Tak więc, możliwości interakcji zyprazydonem wywołane wypieraniem jest mało prawdopodobne.

Zyprazydon może wywoływać senność i wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługę maszyn. Pacjenci prowadzący pojazdy lub obsługujący urządzenia mechaniczne w ruchu powinni być odpowiednio ostrzeżeni.

Istnieje niewiele informacji na temat przedawkowania zyprazydonu. Największa potwierdzona jednorazowa dawka zyprazydonu wynosi 12 800 mg. W przypadku tym zaobserwowano wystąpienie objawów zespołu pozapiramidowego i odstęp QT 446 ms (bez następstw sercowych). Najczęstsze obserwowane objawy przedawkowania to zespół pozapiramidowy, senność, drżenie i niepokój. Możliwość wystąpienia zaburzeń świadomości, napadów drgawkowych lub reakcji dystonicznych głowy i szyi po przedawkowaniu produktu leczniczego może stwarzać ryzyko aspiracji ciała obcego z wywołaniem wymiotów. W takiej sytuacji należy natychmiast podjąć monitorowanie układu krążenia i ciągłe monitorowanie EKG, aby wykryć ewentualne arytmie. Nie istnieje swoiste antidotum przeciw zatruciu zyprazydonem.