Stosowanie następujących produktów leczniczych jest ściśle przeciwwskazane ze względu na możliwość ciężkich skutków interakcji lekowych
Cyzapryd, pimozyd, astemizol i terfenadyna
U pacjentów otrzymujących jednocześnie cyzapryd i klarytromycynę notowano zwiększone stężenie cyzaprydu. Może to spowodować wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu serca, włącznie z częstoskurczem komorowym, migotaniem komór i zaburzeniami rytmu typu torsade de pointes. Podobne działania obserwowano u pacjentów przyjmujących jednocześnie klarytromycynę i pimozyd (patrz punkt 4.3).
Istnieją doniesienia, że makrolidy zmieniają metabolizm terfenadyny, prowadząc do zwiększenia jej stężenia i sporadycznie do związanych z tym zaburzeń rytmu serca, takich jak wydłużenie odstępu QT, częstoskurcz komorowy, migotanie komór i zaburzenia rytmu typu torsade de pointes (patrz punkt 4.3). W jednym badaniu z udziałem 14 zdrowych ochotników jednoczesne podawanie klarytromycyny i terfenadyny skutkowało dwu- trzykrotnym zwiększeniem stężenia w osoczu kwasowego metabolitu terfenadyny i wydłużeniem odstępu QT, ale bez żadnych klinicznie widocznych objawów. Podobne działanie obserwowano po jednoczesnym podaniu astemizolu i innych makrolidów.
Ergotamina/dihydroergotamina
Doniesienia z okresu po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu wskazują, że jednoczesne stosowanie klarytromycyny i ergotaminy lub dihydroergotaminy powodowało ostre zatrucie sporyszem, które charakteryzuje się skurczem naczyń krwionośnych i niedokrwieniem kończyn oraz innych tkanek, w tym ośrodkowego układu nerwowego. Skojarzone stosowanie klarytromycyny i tych produktów leczniczych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Inhibitory reduktazy HMG-CoA
Jednoczesne stosowanie klarytromycyny z lowastatyną lub symwastatyną jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4).
Wpływ innych produktów leczniczych na klarytromycynę w tabletkach
Jednoczesne stosowanie klarytromycyny i azolowych leków przeciwgrzybiczych (flukonazolu, itrakonazolu, ketokonazolu) zwiększa ryzyko toksycznego działania na serce (wydłużenie odstępu QT, zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes, zatrzymanie akcji serca).
Produkty lecznicze indukujące enzym CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i ziele dziurawca) mogą pobudzać metabolizm klarytromycyny. Na skutek tego stężenie klarytromycyny może nie osiągnąć poziomu terapeutycznego, co skutkuje zmniejszoną jej skutecznością. Jeśli zastosowanie klarytromycyny jest ściśle wskazane, może być konieczne zwiększenie jej dawki i uważne kontrolowanie skuteczności oraz bezpieczeństwa stosowania. Może być również konieczne kontrolowanie stężenia w osoczu danego induktora CYP3A4, gdyż może się ono zwiększać na skutek hamowania aktywności CYP3A4 przez klarytromycynę (należy również zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego stosowanego induktora CYP3A4). Jednoczesne podawanie ryfabutyny i klarytromycyny powodowało, odpowiednio, zwiększenie i zmniejszenie ich stężenia w surowicy i zwiększało ryzyko zapalenia błony naczyniowej oka.
Następujące produkty lecznicze wpływają lub przypuszczalnie wpływają na stężenie klarytromycyny we krwi; może być konieczne dostosowanie dawki klarytromycyny lub rozważenie zastosowania innego leczenia.
Efawirenz, newirapina, ryfampicyna, ryfabutyna i ryfapentyna
Silne induktory metabolizmu z udziałem enzymów układu cytochromu P450, takie jak efawirenz, newirapina, ryfampicyna, ryfabutyna i ryfapentyna, mogą przyspieszać metabolizm klarytromycyny i zmniejszyć w ten sposób jej stężenie w osoczu, z jednoczesnym zwiększeniem stężenia jej aktywnego mikrobiologicznie metabolitu, 14-OH-klarytromycyny. Ponieważ aktywność mikrobiologiczna klarytromycyny i jej hydroksymetabolitu jest różna wobec różnych bakterii, zamierzony efekt leczniczy może być słabszy podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i induktorów enzymów.
Flukonazol
Jednoczesne podawanie flukonazolu w dawce 200 mg/dobę i klarytromycyny w dawce 500 mg dwa razy na dobę 21 zdrowym ochotnikom powodowało zwiększenie o 33% średniego minimalnego stężenia klarytromycyny w stanie stacjonarnym (Cmin) i o 18% pola powierzchni pod krzywą (AUC). Stężenia w stanie stacjonarnym czynnego metabolitu (14-OH-klarytromycyny) nie zmieniały się znacząco. Modyfikacja dawki klarytromycyny nie jest konieczna.
Rytonawir
Wykazano, że rytonawir (200 mg trzy razy na dobę) hamuje metabolizm klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę), zwiększając podczas jednoczesnego stosowania wartości Cmax, Cmin i AUC odpowiednio o 31%, 182% i 77%. Wytwarzanie czynnego 14-OH metabolitu było niemal całkowicie zahamowane. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek zmniejszenie dawki klarytromycyny nie jest prawdopodobnie konieczne, ale dawka dobowa nie powinna być większa niż 1 g. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy rozważyć zmniejszenie dawki. U pacjentów z klirensem kreatyniny od 30 do 60 ml/min dawkę klarytromycyny należy zmniejszyć o 50%, a u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 30 ml/min dawkę należy zmniejszyć o 75%.
Podobną modyfikację dawki należy rozważyć u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, u których rytonawir stosowany jest jako lek nasilający właściwości farmakokinetyczne innych inhibitorów proteazy HIV, w tym atazanawiru i sakwinawiru (patrz niżej dwukierunkowe interakcje lekowe).
Wpływ klarytromycyny w tabletkach na inne produkty lecznicze
Interakcje związane z enzymem CYP3A
Jednoczesne stosowanie klarytromycyny, która jest inhibitorem CYP3A, z lekiem metabolizowanym głównie przez enzym CYP3A, może powodować zwiększenie jego stężenia i w konsekwencji nasilenie lub wydłużenie zarówno działania leczniczego, jak i działań niepożądanych. Klarytromycynę należy stosować ostrożnie u pacjentów otrzymujących produkty lecznicze, które są substratami enzymu CYP3A, zwłaszcza jeśli mają wąski margines bezpieczeństwa (np. karbamazepina) i (lub) są w znacznym stopniu metabolizowane przez ten enzym.
Można rozważyć dostosowanie dawki i ściśle kontrolować, jeśli to możliwe, stężenie leków metabolizowanych głównie przez CYP3A w surowicy pacjentów otrzymujących jednocześnie klarytromycynę.
Następujące leki lub klasy leków są lub przypuszczalnie są metabolizowane przez ten sam izoenzym CYP3A: alprazolam, astemizol, karbamazepina, cylostazol, cyzapryd, cyklosporyna, dyzopyramid, alkaloidy sporyszu, lowastatyna, metyloprednizolon, midazolam, omeprazol, doustne leki przeciwzakrzepowe (np. warfaryna), pimozyd, chinidyna, ryfabutyna, syldenafil, symwastatyna, syrolimus, takrolimus, terfenadyna, triazolam i winblastyna. Innymi lekami oddziałującymi w podobny sposób przez inne izoenzymy w ramach układu cytochromu P450 są fenytoina, teofilina i walproinian.
Nie ma dostępnych danych z badań in vivo u ludzi, które opisują interakcję klarytromycyny z następującymi lekami: aprepitantem, eletryptanem, halofantryną i zyprazydonem. Ponieważ jednak dane in vitro wskazują, że wymienione leki są substratami dla CYP3A, należy zachować ostrożność podczas ich jednoczesnego stosowania z klarytromycyną.
Leki przeciwarytmiczne
U pacjentów otrzymujących jednocześnie klarytromycynę i chinidynę lub dyzopiramid opisywano zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes. Z tego względu takich połączeń należy unikać lub ściśle kontrolować stężenie w osoczu chinidyny i dyzopiramidu, aby umożliwić dostosowanie ich dawki. Należy monitorować zapis elektrokardiogramu w celu wykrycia wydłużenia odstępu QT podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny z tymi lekami. Należy zachować ostrożność, jeśli klarytromycynę stosuje się u pacjentów przyjmujących inne produkty lecznicze, które mogą wydłużyć odstęp QT (patrz punkt 4.4).
Omeprazol
Zdrowym dorosłym osobom podawano klarytromycynę (500 mg co 8 godzin) w skojarzeniu z omeprazolem (40 mg/dobę). Jednoczesne podawanie klarytromycyny powodowało zwiększenie stężenia omeprazolu w osoczu w stanie stacjonarnym (zwiększenie wartości Cmax, AUC0-24 i ti/2 odpowiednio o 30%, 89% i 34%). Średnia wartość pH w żołądku w ciągu 24 godzin wynosiła 5,2 po podaniu samego omeprazolu i 5,7, gdy omeprazol podawano razem z klarytromycyną.
Syldenafil, tadalafil i wardenafil
Każdy z tych inhibitorów fosfodiesterazy jest metabolizowany, przynajmniej częściowo, przy udziale CYP3A, a aktywność tego enzymu może być hamowana przez jednocześnie stosowaną klarytromycynę. Skojarzone stosowanie klarytromycyny z syldenafilem, tadalafilem i wardenafilem mogłoby spowodować zwiększenie ekspozycji na inhibitor fosfodiesterazy. Zmniejszenie dawek syldenafilu, tadalafilu i wardenafilu należy rozważyć podczas jednoczesnego podawania tych leków z klarytromycyną.
Teofilina, karbamazepina
Wyniki badań klinicznych wskazują na niewielkie, ale znaczące statystycznie (p < =0,05) zwiększenie stężenia krążącej teofiliny lub karbamazepiny, gdy którykolwiek z tych produktów leczniczych był podawany jednocześnie z klarytromycyną. Może być konieczne rozważenie zmniejszenia ich dawki.
Tolterodyna
W głównym szlaku metabolizmu tolterodyny uczestniczy izoenzym 2D6 cytochromu P450 (CYP2D6), jednak w podgrupie populacji pozbawionej aktywności CYP2D6 metabolizm ten katalizuje CYP3A. U tych osób zahamowanie aktywności CYP3A powoduje znacząco większe stężenie tolterodyny w surowicy. U osób słabo metabolizujących z udziałem izoenzymu CYP2D6 może być konieczne zmniejszenie dawki tolterodyny stosowanej razem z inhibitorami CYP3A, takimi jak klarytromycyna.
Benzodiazepiny
Gdy midazolam podawano jednocześnie z tabletkami klarytromycyny (250 mg dwa razy na dobę), wartość AUC midazolamu zwiększała się 2,7-krotne po dożylnym podaniu midazolamu i 7-krotnie po podaniu doustnym. Należy unikać jednoczesnego stosowania klarytromycyny i midazolamu w postaci doustnej. Pacjenta, który otrzymuje jednocześnie klarytromycynę i dożylny midazolam należy uważnie kontrolować i w razie konieczności dostosować dawkę. Te same środki ostrożności należy zachować w przypadku innych benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4, zwłaszcza triazolamu i alprazolamu. Interakcja benzodiazepin, które nie są metabolizowane przy udziale CYP3A4 (temazepam, nitrazepam, lorazepam) z klarytromycyną jest mało prawdopodobna.
Cyklosporyna, takrolimus i syrolimus
Jednoczesne stosowanie doustnej klarytromycyny i cyklosporyny lub takrolimusu powodowało ponaddwukrotne zwiększenie wartości Cmin zarówno cyklosporyny, jak i takrolimusu. Podobnego działania można oczekiwać w przypadku syrolimusu. Jeśli rozpoczyna się stosowanie klarytromycyny u pacjentów otrzymujących już którykolwiek z tych leków immunosupresyjnych, trzeba ściśle kontrolować stężenia w osoczu cyklosporyny, takrolimusu lub syrolimusu, aby w razie konieczności zmniejszyć ich dawkę. Jeśli klarytromycyna jest odstawiana u tych pacjentów, ponownie konieczne jest uważne kontrolowanie stężenia w osoczu cyklosporyny, takrolimusu lub syrolimusu, aby na tej podstawie dostosować ich dawkę.
Leki przeciwzakrzepowe
Stosowanie klarytromycyny u pacjentów otrzymujących warfarynę może spowodować nasilenie działania warfaryny. Zaleca się częste kontrolowanie czasu protrombinowego u tych pacjentów (patrz punkt 4.4).
Leki przeciwcukrzycowe
Po jednoczesnym zastosowaniu klarytromycyny i insuliny oraz innych przeciwcukrzycowych produktów leczniczych obserwowano hipoglikemię (patrz punkt 4.4).
Interakcje z innymi produktami leczniczymi
Kolchicyna
Kolchicyna jest substratem zarówno dla CYP3A, jak i białka transportowego Pgp (P-glikoproteiny). Wiadomo, że klarytromycyna i inne antybiotyki makrolidowe hamują aktywność CYP3A i Pgp. Jeśli klarytromycyna i kolchicyna stosowane są jednocześnie, hamowanie Pgp i (lub) CYP3A przez klarytromycynę może spowodować zwiększenie ekspozycji na kolchicynę. Pacjentów należy obserwować, czy nie występują u nich kliniczne objawy toksycznego działania kolchicyny (patrz punkt 4.4).
Digoksyna
Digoksynę uznaje się za substrat dla białka transportowego Pgp (P-glikoproteiny). Wiadomo również, że klarytromycyna hamuje Pgp. Jeśli klarytromycyna i digoksyna podawane są jednocześnie, zahamowanie Pgp przez klarytromycynę może spowodować zwiększenie ekspozycji na digoksynę. Zwiększenie stężenia w surowicy digoksyny stosowanej jednocześnie z klarytromycyną obserwowano również po wprowadzeniu produktu do obrotu. U niektórych pacjentów występowały objawy kliniczne toksycznego działania digoksyny, w tym zagrażające życiu zaburzenia rytmu serca. U pacjentów otrzymujących skojarzone leczenie digoksyną i klarytromycyną należy uważnie kontrolować stężenie digoksyny w surowicy.
Zydowudyna
Jednoczesne stosowanie doustnej klarytromycyny i zydowudyny u dorosłych pacjentów z zakażeniem wirusem HIV może prowadzić do zmniejszenia stężenia zydowudyny w stanie stacjonarnym. Ponieważ wydaje się, że klarytromycyna zakłóca wchłanianie jednocześnie podawanej doustnie zydowudyny, działania takiego można w znacznym stopniu uniknąć przez zastosowanie 4-godzinnej przerwy między podaniem obu leków. Opisanej interakcji nie notowano u dzieci z zakażeniem wirusem HIV, które otrzymywały klarytromycynę w zawiesinie razem z zydowudyną lub didezoksyinozyną. Wystąpienie tej interakcji jest mało prawdopodobne po podaniu klarytromycyny w infuzji dożylnej.
Fenytoina i walproinian
Istnieją spontaniczne lub opublikowane doniesienia o interakcjach inhibitorów CYP3A, w tym klarytromycyny, z lekami, które nie są metabolizowane przez CYP3A (np. fenytoina i walproinian). Zaleca się oznaczenie stężenia tych leków w surowicy podczas jednoczesnego stosowania z klarytromycyną. Notowano zwiększone stężenia w surowicy.
Dwukierunkowe interakcje lekowe
Atazanawir
Zarówno klarytromycyna, jak i atazanawir są substratami i inhibitorami CYP3A. Dowiedziono ich dwukierunkowej interakcji. Jednoczesne podawanie klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę) z atazanawirem (400 mg raz na dobę) powodowało dwukrotne zwiększenie ekspozycji na klarytromycynę i zmniejszenie o 70% ekspozycji na 14-OH-klarytromycynę oraz zwiększenie o 28% wartości AUC atazanawiru. Ze względu na szerokie okno terapeutyczne klarytromycyny nie jest konieczne zmniejszenie dawki u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny od 30 do 60 ml/min) dawkę klarytromycyny należy zmniejszyć o 50%, a przy wartości klirensu kreatyniny < 30 ml/min dawkę tę należy zmniejszyć o 75%, stosując klarytromycynę w odpowiedniej postaci farmaceutycznej. Nie należy stosować klarytromycyny w dawkach dobowych większych niż 1000 mg razem z inhibitorami proteazy.
Itrakonazol
Zarówno klarytromycyna, jak i itrakonazol są substratami i inhibitorami CYP3A, co prowadzi do ich dwukierunkowej interakcji. Oba leki mogą wzajemnie zwiększać swoje stężenie w osoczu. Pacjentów otrzymujących jednocześnie itrakonazol i klarytromycynę należy uważnie obserwować, czy nie wystąpią u nich objawy przedmiotowe i podmiotowe nasilonego lub przedłużonego działania farmakologicznego.
Sakwinawir
Zarówno klarytromycyna, jak i sakwinawir są substratami i inhibitorami CYP3A. Dowiedziono ich dwukierunkowej interakcji. Jednoczesne podawanie klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę) i sakwinawiru (w postaci miękkich kapsułek żelatynowych w dawce 1200 mg trzy razy na dobę) dwunastu zdrowym ochotnikom spowodowało, że wartości AUC i Cmax sakwinawiru w stanie stacjonarnym były o 177% i 187% większe niż po podaniu samego sakwinawiru. Wartości AUC i Cma: klarytromycyny były o około 40% większe niż po podaniu samej klarytromycyny. Dostosowanie dawki nie jest konieczne, jeśli oba leki stosowane są przez ograniczony czas w badanych dawkach i postaciach. Obserwacje dokonane podczas badań interakcji z zastosowaniem sakwinawiru w miękkich kapsułkach żelatynowych mogą nie być reprezentatywne dla działań sakwinawiru w postaci kapsułek twardych. Podobnie obserwacje z badań interakcji przeprowadzonych z użyciem samego sakwinawiru mogą nie odpowiadać działaniu notowanemu podczas leczenia sakwinawirem z rytonawirem. Jeśli sakwinawir podawany jest razem z rytonawirem należy zwrócić uwagę na możliwy wpływ rytonawiru na klarytromycynę (patrz wyżej ?Wpływ innych produktów leczniczych na klarytromycynę w tabletkach").
Werapamil
U pacjentów otrzymujących jednocześnie klarytromycynę i werapamil obserwowano niedociśnienie tętnicze, bradyarytmię i kwasicę mleczanową.