
Sprawdzamy dostępność
leków w 10 990 aptekach
Sprawdzamy dostępność
leków w 10 990 aptekach
Produkt leczniczy Darunavir Stada stosowany w połączeniu z rytonawirem w małej dawce jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1).
Produkt leczniczy Darunavir Stada, 600 mg, tabletki może być stosowany w celu zapewnienia odpowiednich schematów dawkowania (patrz punkt 4.2):
• W leczeniu zakażenia wirusem HIV-1 u dorosł ych pacjentów, u których stosowano wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe , w tym leczonych wcześniej intensywnie lekami przeciwretrowirusowymi .
• W leczeniu zakażenia wirusem HIV-1 u dzieci i młodzieży w wieku powyżej 3 lat i o masie ciała co najmniej 15 kg.
Decydując się na rozpoczęcie leczenia produktem Darunavir Stada w połączeniu z rytonawirem w małej dawce, należy przede wszystkim uwzględnić leczenie stosowane w przeszłości u danego pacjenta oraz typy mutacji związane ze stosowaniem różnych leków. Wytycznych do stosowania produktu Darunavir Stada powinny dostarczyć wyniki badań genotypowych i fenotypowych (jeśli są dostępne) oraz dotychczasowy przebieg leczenia.
Każda tabletka powlekana zawiera 600 mg darunawiru .
Substancja pomocnicza o znanym działaniu :
Każda tabletka zawiera 2,592 mg żółcieni pomarańczowej (E 110).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha).
Jednoczesne stosowanie ryfampicyny z darunawirem podawanym z małą dawką rytonawiru (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne stosowanie ze złożonym produktem leczniczym zawierającym lopinawir z rytonawirem (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne stosowanie z roślinnymi produktami zawierającymi ziele dziurawca ( Hypericum perforatum ) (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne stosowanie darunawiru z rytonawirem w małej dawce u pacjentów przyjmuj ących substancje czynne, których klirens zależny w dużym stopniu od izoenzymu CYP3A i których zwiększone stężenie w osoczu powoduje ciężkie i (lub) zagrażające życiu zdarzenia. Do tych substancji czynnych należą między innymi: - alfuzosyna (antagonista receptora alfa-1 adrenergicznego)
- amiodaron, beprydyl , dronedaron , chinidyna, ranolazyna , lidokaina podawana ogólnie
(leki przeciwarytmiczne/przeciwdławicowe)
- astemizol, terfenadyna (leki przeciwhistaminowe)
- kolchicyna (lek stosowany w leczeniu dny moczanowej), gdy jest stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkt 4.5)
- pochodne alkaloidów sporyszu (np.: dihydroergotamina , ergometryna, ergotamina, metylergonowina)
- elbaswir /grazoprewir (bezpośrednio działające leki przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C)
- cyzapryd (lek pobudzający motorykę przewodu pokarmowego)
- lurazydon, pimozyd , kwetiapina , sertindol (leki przeciwpsychotyczne/neuroleptyki) (patrz punkt 4.5)
- triazolam , midazolam podawany doustnie (leki uspokajające i nasenne) (środki ostrożności dotyczące podawanego pozajelitowo midazolamu przedstawiono w punkcie
4.5)
- syldenafil - gdy jest stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, awanafil (inhibitory PDE -5)
- symwastatyna i lowastatyna (inhibitory reduktazy HMG -CoA) (patrz punkt 4.5)
- tikagrelor (lek przeciwpłytkowy ) (patrz punkt 4.5)
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
W trakcie programu badań klinicznych obejmuj ących grupę 2613 leczonych wcześniej pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie darunawirem z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę, u 51,3% z nich wystąpiło co najmniej jedno działanie niepożądane.
Całkowity średni czas trwania leczenia u tych pacjentów wyniósł 95,3 tygodnia. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi w badaniach klinicznych i spontanicznie są: biegunka, nudności, wysypka, ból głowy i wymioty.
Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi są: ostra niewydolność nerek, zawał mięśnia sercowego, zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, małopłytkowość, martwica kości, biegunka, zapalenie wątroby i gorączka.
W analizie obejmującej 96 tygodni profil bezpieczeństwa darunawiru z rytonawirem stosowanych w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę u wcześniej nieleczonych pacjentów
był podobny do stwierdzonego u osób stosuj ących darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę, uprzednio leczonych. Wyjątkiem były nudności, które stwierdzano częściej u osób wcześniej nieleczonych i które miały łagodne nasilenie. W analizie obejmującej 192 tygodnie leczenia osób wcześniej nieleczonych, u których średni czas leczenia darunawirem z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę wynosił 162,5 tygodnia, nie stwierdzono nowych zagadnień dotycz ących bezpieczeństwa.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Działania niepożądane zestawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz kategorii częstości. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Kategorie częstości występowania określono następująco: bardzo często (> 1/10), często (> 1/100 do < 1/10), niezbyt często
(> 1/1000 do < 1/100), rzadko (> 1/10 000 do < 1/1000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Działania niepożądane stwierdzone w badaniach klinicznych oraz zebrane po wprowadzeniu produktu do obrotu
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częstość występowania |
Działanie niepożądane |
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze |
|
niezbyt często |
Zakażenie wirusem opryszczki ( Herpes simplex) |
Zaburzenia krwi i układu chłonnego |
|
niezbyt często |
małopłytkowość, neutropenia , niedokrwistość, leukopenia |
rzadko |
zwiększenie liczby granulocytów kwasochłonnych |
Zaburzenia układu immunologicznego |
|
niezbyt często |
zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, nadwrażliwość (na lek) |
Zaburzenia endokrynologiczne |
|
niezbyt często |
niedoczynność tarczycy, zwiększone stężenie tyreotropiny we krwi |
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania |
|
często |
cukrzyca, hipertriglicerydemia , hipercholesterolemia, hiperlipidemia |
niezbyt często |
dna moczanowa, jadłowstręt, zmniejszone łaknienie, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała, hiperglikemia, insulinoopomość, zmniejszone stężenie HDL, zwiększone łaknienie, polidypsja , zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej we krwi |
Zaburzenia psychiczne |
|
często |
bezsenność |
niezbyt często |
depresja, dezorientacja, niepokój, zaburzenia snu, sny patologiczne, koszmary nocne, zmniej szony popęd płciowy |
rzadko |
stan splątania, zmiany nastroju, niepokój ruchowy |
Zaburzenia układu nerwowego |
|
często |
ból głowy, neuropatie obwodowe, zawroty głowy |
niezbyt często |
ospałość, parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku, zaburzenia koncentracji, zaburzenia pamięci, senność |
rzadko |
omdlenia, drgawki, brak odczuwania smaku, zaburzenia rytmu faz snu |
Zaburzenia oka |
|
niezbyt często |
przekrwienie spojówek, suchość oka |
rzadko |
zaburzenia widzenia |
Zaburzenia ucha i błędnika |
|
niezbyt często |
zawroty głowy |
Zaburzenia serca |
|
niezbyt często |
zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG, częstoskurcz |
rzadko |
ostry zawał mięśnia sercowego, bradykardia zatokowa, kołatania serca |
Zaburzenia naczyniowe |
|
niezbyt często |
nadciśnienie tętnicze, uderzenia gorąca |
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia |
|
niezbyt często |
duszność, kaszel, krwawienie z nosa, podrażnienie gardła |
rzadko |
wyciek wodnisty z nosa |
Zaburzenia żołądka i jelit |
|
bardzo często |
biegunka |
często |
wymioty, nudności, ból brzucha, zwiększona aktywność amylazy we krwi, objawy dyspeptyczne , rozdęcie brzucha, wzdęcia z oddawanie gazów |
niezbyt często |
zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej żołądka, refluks żołądkowo-przełykowy, aftowe zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, odruchy wymiotne (bez wymiotów), suchość w jamie ustnej, dyskomfort w jamie brzusznej, zaparcia, zwiększona aktywność lipazy we krwi, odbijanie, zaburzenia czucia w jamie ustnej |
rzadko |
Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, wymioty krwawe, zapalenie czerwieni wargowej, suchość warg, język obłożony |
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych |
|
często |
zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej |
niezbyt często |
zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby, stłuszczenie wątroby, powiększenie wątroby, zwiększenie aktywności transaminaz, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej , zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy |
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej |
|
często |
wysypka (w tym grudkowa, grudkowoplamista , plamista, rumieniowa i świądowa), świąd |
niezbyt często |
obrzęk naczynioruchowy, wysypka uogólniona, alergiczne zapalenie skóry, pokrzywka, wyprysk, rumień, nadmierne pocenie się, nocne poty, łysienie, trądzik, suchość skóry, pigmentacja paznokci |
rzadko |
zespół DRESS , zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, zapalenie skóry, łojotokowe zapalenie skóry, patologiczne zmiany skórne, skóra pergaminowa |
częstość nieznana |
martwica toksyczno-rozpływna naskórka, ostra uogólniona osutka krostkowa |
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej |
|
niezbyt często |
bóle mięśni, martwica kości, skurcze mięśni, osłabienie mięśni, bóle stawów, bóle kończyn, osteoporoza, zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej we krwi |
rzadko |
sztywność mięśniowo-szkieletowa, zapalenie stawów, sztywność stawów |
Zaburzenia nerek i dróg moczowych |
|
niezbyt często |
ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek, kamica nerkowa, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, białkomocz, obecność bilirubiny w moczu, dyzuria , nykturia, częstomocz |
rzadko |
zmniej szony klirens nerkowy kreatyniny |
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi |
|
niezbyt często |
zaburzenia erekcji, ginekomastia |
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania |
|
często |
osłabienie, zmęczenie |
niezbyt często |
gorączka, ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, złe samopoczucie, odczucie gorąca, drażliwość, ból |
rzadko |
dreszcze, zaburzenia czucia, suchość skóry |
Opis wybranych działań niepożądanych
Wysypka
W badaniach klinicznych wysypka miała przeważnie nasilenie łagodne lub umiarkowane; często pojawiała się w trakcie pierwszych czterech tygodni leczenia i ustępowała wraz z podawaniem kolejnych dawek leku. W przypadku ciężkiej reakcji skórnej należy zapoznać się z ostrzeżeniem w punkcie 4.4.
W programie badań klinicznych oceniającym stosowanie raltegrawiru u wcześniej leczonych pacjentów wysypka, bez względu na jej przyczynę, była obserwowana częściej podczas stosowania schematów zawieraj ących darunawir z raltegrawirem w porównaniu ze schematami zawierającymi darunawir bez raltegrawiru czy raltegrawir bez darunawiru .
Wysypka, która w opinii badacza była związana z lekiem, występowała z podobną częstością. Częstość występowania wysypki skorygowana pod względem ekspozycji (wszystkie przyczyny) wynosiła odpowiednio 10,9, 4,2 i 3,8 na 100 pacjento-lat (PYR), a w przypadku wysypki związanej ze stosowaniem leku wynosiła odpowiednio 2,4, 1,1 i 2,3 na 100 pacjentolat . Wysypki stwierdzane podczas badań klinicznych miały nasilenie łagodne lub umiarkowane i nie prowadziły do przerwania leczenia (patrz punkt 4.4).
Parametry metaboliczne
Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe
Podczas stosowania inhibitorów proteazy, zwłaszcza w skojarzeniu z lekami z grupy NRTI , odnotowywano zwiększenie aktywności CPK , mialgię, zapalenie mięśni i rzadko rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych.
Zgłaszano przypadki martwicy kości, szczególnie u pacjentów z innymi powszechnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowanym zakażeniem wirusem HIV lub długotrwałą ekspozycją na leki stosowane w skojarzonym leczeniu przeciwretrowirusowym (CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4).
Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej
U pacjentów zakażonych wirusem HIV, z ciężkim niedoborem odporności w czasie rozpoczynania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART), może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne. Zaobserwowano
także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba GravesaBasedowa ), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).
Krwawienia u pacjentów z hemofilią
Zgłaszano występowanie przypadków nasilonego samoistnego krwawienia u pacjentów z hemofilią otrzymuj ących leki przeciwretrowirusowe z grupy inhibitorów proteazy (patrz punkt 4.4).
Dzieci i młodzież
Ocena profilu bezpieczeństwa stosowania darunawiru u dzieci i młodzieży została wykonana na podstawie analizy danych dotycz ących bezpieczeństwa z trzech badań fazy II, obejmuj ących okres 48 tygodni. Badano następujące populacje pacjentów (patrz punkt 5.1):
• 80 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat, o masie ciała co najmniej 20 kg, zakażonych wirusem HIV-1 i stosuj ących wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe , którym podawano darunawir w postaci tabletek w połączeniu z małą dawką rytonawiru dwa razy na dobę oraz innymi lekami przeciwretrowirusowymi .
• 21 dzieci w wieku od 3 do < 6 lat, o masie ciała od 10 kg do < 20 kg (16 uczestników z masą ciała od 15 do < 20 kg), zakażonych wirusem HIV-1, stosuj ących wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe , które otrzymywały darunawir w postaci zawiesiny doustnej w połączeniu z małą dawką rytonawiru dwa razy na dobę oraz innymi lekami przeciwretrowirusowymi .
• 12 dzieci w wieku od 12 do 17 lat, o masie ciała co najmniej 40 kg, zakażonych wirusem HIV-1, niepoddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu , które otrzymywały darunawir raz na dobę w postaci tabletek w połączeniu z małą dawką rytonawiru oraz innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 5.1).
Ogólnie profil bezpieczeństwa u tych pacjentów był podobny do obserwowanego u pacjentów dorosł ych .
Inne szczególne grupy pacjentów
Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C U 236 spośród wcześniej leczonych 1968 pacjentów otrzymuj ących darunawir w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę stwierdzono współistniejące wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C. Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem częściej mieli zwiększoną aktywność aminotransferaz wątrobowych - zarówno wyjściowo, jak i w trakcie leczenia niż pacjenci bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu
Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
Tel: + 48 22 49 21 301 Fax: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl @urpl.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać ró wnie ż podmiotowi odpowiedzialnemu.
Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń wirusem HIV. Pacjentów należy poinformować, że po rozpoczęciu leczenia produktem Darunavir Stada nie wolno zmieniać dawkowania, sposobu podawania ani przerywać leczenia bez zalecenia lekarza prowadzącego.
Dawkowanie
Produkt Darunavir Stada należy zawsze podawać doustnie w połączeniu z podawanym w małej dawce rytonawirem , który poprawia właściwości farmakokinetyczne leku, oraz jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi.
Z tego względu przed rozpoczęciem leczenia produktem Darunavir Stada należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego zawierającego rytonawir .
Produkt leczniczy Darunavir Stada nie jest odpowiedni do stosowania zgodnie ze wszystkimi opisanymi poniżej schematami dawkowania. W przypadku tych schematów dawkowania należy zastosować inne produkty lecznicze zawierające darunawir .
Dorośli pacjenci, u których stosowano wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe
Zalecana dawka wynosi 600 mg dwa razy na dobę, w połączeniu z rytonawirem w dawce
100 mg dwa razy na dobę podczas posiłku. W celu podania dawki 600 mg dwa razy na dobę, można zastosować produkt Darunavir Stada w tabletkach o mocy 600 mg.
Stosowanie tabletek o mocy 75 mg i 150 mg w celu osiągnięcia zalecanej dawki jest właściwe tylko w przypadku prawdopodobnej nadwrażliwości na określone substancje barwiące lub trudności z połknięciem tabletek o mocy 300 mg lub 600 mg.
Schemat dawkowania 800 mg raz na dobę z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę lub rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę podczas posiłku można zastosować u pacjentów poddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu , lecz bez mutacji (DRV-RAM)* związanych z opornością na darunawir i u których wiremia HIV-1 RNA wynosi < 100 000 kopii/ml a liczba limfocytów CD4+ > 100 komórek x 10 6 /l, (patrz charakterystyka produktu leczniczego dotycząca produktu Darunavir Stada tabletki o mocy 400 mg i 800 mg).
* mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V
Dorośli pacjenci, u których nie stosowano dotychczas leczenia przeciwretrowirusowego Zalecenia dotyczące dawkowania produktu u pacjentów, u których nie stosowano wcześniej leczenia przeciwretrowirusowego , przedstawiono w charakterystyce produktu leczniczego Darunavir Stada tabletki o mocy 400 mg i 800 mg.
Stosowanie u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i o masie ciała co najmniej
15 kilogramów), u których nie stosowano wcześniej leczenia przeciwretrowirusowego W poniższej tabeli podano ustalane w przeliczeniu na masę ciała dawki darunawiru i rytonawiru u dzieci i młodzieży.
Zalecana dawka darunawiru w tabletkach i rytonawiru dla dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat), u których nie stosowano wcześniej leczenia przeciwretrowirusowego 3 |
|
Masa ciała (kg) |
Dawka (raz na dobę podczas posiłku) |
> 15 kg do < 30 kg |
600 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru raz na dobę |
> 30 kg do < 40 kg |
675 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru raz na dobę |
> 40 kg |
800 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru raz na dobę |
a
rytonawir w postaci roztworu doustnego: 80 mg/ml
Stosowanie u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i o masie ciała co najmniej 15 kg), u których stosowano wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe
Zwykle zalecane jest przyjmowanie produktu Darunavir Stada dwa razy na dobę razem z rytonawirem podczas posiłku.
Schemat przyjmowania darunawiru raz na dobę z rytonawirem podczas posiłku można stosować u pacjentów poddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu , lecz bez mutacji (DRV-RAM)* związanych z opornością na darunawir i u których wiremia HIV-1 RNA wynosi < 100 000 kopii/ml a liczba limfocytów CD4+ > 100 komórek x10 6 /l.
* mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V
Zalecana dawka produktu Darunavir Stada z małą dawką rytonawiru dla dzieci i młodzieży jest ustalana w przeliczeniu na masę ciała i nie powinna być większa niż zalecana dawka
dla dorosł ych (600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę lub 800 mg ze 100 mg raz na dobę)
Zalecana dawka darunawiru w tabletkach i rytonawiru dla dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat), u których stosowano wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe a |
||
Masa ciała (kg) |
Dawka (raz na dobę podczas posiłku) |
Dawka (dwa razy na dobę podczas posiłku) |
> 15 kg < 30 kg |
600 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru raz na dobę |
375 mg darunawiru z 50 mg rytonawiru dwa razy na dobę |
> 30 kg < 40 kg |
675 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru raz na dobę |
450 mg darunawiru z 60 mg rytonawiru dwa razy na dobę |
> 40 kg |
800 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru raz na dobę |
600 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę |
a
z rytonawirem w postaci roztworu doustnego: 80 mg/ml
W populacji dzieci i młodzieży poddawanej wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu zaleca się ocenę genotypu wirusa HIV. Jednak gdy niedostępna jest ocena genotypu HIV, u dzieci i młodzieży, u których nie stosowano wcześniej leczenia inhibitorem proteazy wirusa HIV, zaleca się stosowanie schematu darunawir z rytonawirem raz na dobę, a u dzieci i młodzieży, u których stosowano wcześniej leczenie inhibitorem proteazy HIV, zaleca się zastosowanie schematu darunawir z rytonawirem dwa razy na dobę.
Stosowanie tabletek o mocy wyłącznie 75 mg i 150 mg w celu osiągnięcia zalecanej dawki darunawiru jest właściwe tylko w przypadku prawdopodobnej nadwrażliwości na określone substancje barwiące.
Pominięcie dawki
Jeśli od pominięcia dawki darunawiru i (lub) rytonawiru upłynęło nie więcej niż 6 godzin, pacjentów należy poinstruować o konieczności jak najszybszego przyjęcia przepisanej dawki darunawiru z rytonawirem , podczas posiłku. Jeśli upłynęło więcej niż 6 godzin, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki, tylko kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu.
Podstawą powyższych zaleceń jest 15-godzinny okres półtrwania darunawiru w obecności rytonawiru i zalecany odstęp między kolejnymi dawkami wynoszący około 12 godzin.
Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku
Dane dotyczące stosowania produktu w tej populacji pacjentów są ograniczone i dlatego produkt Darunavir Stada należy stosować z ostrożnością u pacjentów w tej grupie wiekowej (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Zaburzenia czynności wątroby
Darunawir jest metabolizowany przez wątrobę. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym (klasa A wg skali Childa-Pugha) czy umiarkowanym (klasa B wg skali Childa-Pugha), jednak należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Darunavir Stada u tych pacjentów.
Nie ma dostępnych danych dotycz ących farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ekspozycję na darunawir oraz pogarszać jego profil bezpieczeństwa. Z tego powodu produktu
Darunavir Stada nie wolno podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).
Zaburzenia czynności nerek
Nie jest konieczna zmiana dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Dzieci i młodzież
Nie należy stosować darunawiru z rytonawirem u dzieci o masie ciała mniejszej niż 15 kg, gdyż nie ustalono dawkowania u wystarczającej liczby pacjentów z tej populacji (patrz punkt 5.1). Nie zaleca się stosowania darunawiru z rytonawirem u dzieci w wieku poniżej 3 lat ze względów bezpieczeństwa (patrz punkty 4.4 oraz 5.3).
Ustalono ekspozycję na darunawir u wcześniej nieleczonej młodzieży w wieku od 12 do 17 lat i o masie ciała co najmniej 40 kg, której podawano darunawir w dawce 800 mg raz na dobę i stwierdzono, że znajduje się ona w takim zakresie terapeutycznym, jak określono u dorosł ych otrzymuj ących ten sam schemat dawkowania. W związku z powyż szym , skoro
schemat podawania darunawiru raz na dobę został zatwierdzony do stosowania u dorosł ych leczonych wcześniej przeciwretrowirusowo , bez mutacji (DRV-RAM) towarzysz ących oporności na darunawir , u których wiremia HIV-1 RNA wynosi < 100 000 kopii/ml a liczba limfocytów CD4+ > 100 komórek x 10 6 /l, więc to samo wskazanie do stosowania darunawiru raz na dobę dotyczy leczonych wcześniej dzieci i młodzieży w wieku od 3 do 17 lat i o masie ciała co najmniej 15 kg.
* mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V
Ciąża i połóg
Nie ma konieczności dostosowywania dawki darunawiru z rytonawirem w czasie ciąży lub połogu. W czasie ciąży produkt Darunavir Stada należy stosować jedynie wtedy, jeśli potencjalne korzyści przeważają nad ryzykiem (patrz punkty 4.4, 4.6 i 5.2).
Sposób podawania
Należy zalecić pacjentom, aby przyjmowali produkt Darunavir Stada z małą dawką rytonawiru w ciągu 30 minut od zakończenia posiłku. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).
Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą leczenia przeciwretrowirusowego znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi.
Zalecana jest regularna ocena odpowiedzi wirologicznej . W przypadku braku lub utraty odpowiedzi wirologicznej należy wykonać badania oporności.
Darunawir należy stosować wyłącznie w skojarzeniu z podawanym w małej dawce rytonawirem , który poprawia właściwości farmakokinetyczne leku (patrz punkt 5.2).
Zwiększenie dawki rytonawiru powyżej dawki wskazanej w punkcie 4.2 nie wpływało istotnie na stężenie darunawiru i nie jest zalecane.
Darunawir wiąże się głó wnie z kwaśną glikoproteiną a,1-. Stopień wiązania z tym białkiem jest zależny od stężenia określanego stopniem wysycenia wiązań. Z tego względu nie można wykluczyć wypierania innych produktów leczniczych silnie związanych z kwaśną glikoproteiną a1- (patrz punkt 4.5).
Dawkowanie raz na dobę u pacjentów, u których stosowano wcześniej leczenieprzeciwretrowirusowe
Nie należy stosować darunawiru w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce raz na dobę u pacjentów, u których stosowano wcześniej leczenie
przeciwretrowirusowe , z obecnością jednej lub więcej mutacji (DRV-RAM) związanych z opornością na darunawir lub u których wiremia HIV-1 RNA wynosi > 100 000 kopii/ml a liczba limfocytów CD4+ < 100 komórek x 10 6 /l (patrz punkt 4.2). Nie badano w tej populacji innych połączeń ze zoptymalizowanym leczeniem podstawowym (ang. Optimised Background Regimen , OBR) niż > 2 NRTI . Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące pacjentów z podtypami HIV-1 innymi niż B (patrz punkt 5.1).
Dzieci i młodzież
Nie zaleca się stosowania darunawiru u dzieci w wieku poniżej 3 lat lub o masie ciała mniejszej niż 15 kg (patrz punkty 4.2 i 5.3).
Ciąża
W czasie ciąży darunawir należy stosować jedynie wtedy, jeśli potencjalne korzyści przeważają nad ryzykiem.
Należy zachować ostrożność u kobiet w ciąży przyjmuj ących jednocześnie inne leki, które mogą zmniejszać ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.5 i 5.2).
Pacjenci w podeszłym wieku
Ponieważ dostępne są jedynie ograniczone informacje dotyczące stosowania darunawiru u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, należy zachować ostrożność podczas leczenia darunawirem pacjentów w podeszłym wieku, co wiąże się ze zwiększoną częstością występowania u nich niewydolności wątroby i chorób współistniej ących lub stosowania innych rodzajów leczenia (patrz punkty 4.2 i 5.2).
Ciężkie reakcje skórne
W trakcie programu badań klinicznych (N=3 063) u 0,4% pacjentów wystąpiły ciężkie reakcje skórne, którym mogły towarzyszyć gorączka i (lub) zwiększona aktywność
transaminaz. Rzadko (< 0,1%) obserwowano wysypkę polekową z eozynofilią
i objawami ogólnoustrojowymi (zespół DRESS , ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms ) i zespół Stevensa-Johnsona a po wprowadzeniu darunawiru do obrotu zgłaszano przypadki martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka oraz ostrej uogólnionej osutki krostkowej. Należy natychmiast przerwać stosowanie darunawiru z rytonawirem w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych ciężkich reakcji skórnych. Mogą one obejmować m.in. ciężką wysypkę lub wysypkę z towarzyszącą gorączką, ogólne złe samopoczucie, zmęczenie, bóle mięśni lub stawów, pęcherze, zmiany patologiczne w jamie
ustnej, zapalenie spojówek, zapalenie wątroby i (lub) eozynofilię.
Wysypka występowała częściej u pacjentów, którzy byli wcześniej leczeni, otrzymuj ących schematy zawierające darunawir + raltegrawir , w porównaniu z pacjentami otrzymującymi darunawir bez raltegrawiru lub raltegrawir bez darunawiru (patrz punkt 4.8).
Darunawir zawiera grupę sulfonamidową. Należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u pacjentów ze stwierdzoną alergią na sulfonamidy.
Hepatotoksyczność
Opisywano przypadki polekowego zapalenia wątroby (np. ostrego zapalenia wątroby, cytolitycznego zapalenia wątroby) podczas stosowania darunawiru . W trakcie programu badań klinicznych (N=3 063) zapalenie wątroby wystąpiło u 0,5% pacjentów stosuj ących
skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe darunawirem z rytonawirem . U pacjentów
z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby typu B lub C, występuje zwiększone ryzyko zaburzeń czynności wątroby, w tym ciężkich i potencjalnie zagrażaj ących życiu działań niepożądanych ze strony tego narządu. W przypadku jednoczesnego stosowania leczenia przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B lub C należy zapoznać się z odpowiednią informacją na temat stosowanych produktów leczniczych.
Przed rozpoczęciem leczenia darunawirem z rytonawirem należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne. Należy ró wnie ż monitorować pacjentów w trakcie tego leczenia. Należy rozważyć zwiększenie częstości monitorowania AspAT/AlAT, szczególnie w ciągu kilku pierwszych miesięcy leczenia darunawirem z rytonawirem , u pacjentów ze współistniejącym przewlekłym zapaleniem lub marskością wątroby bądź też u pacjentów z zwiększeniem aktywności aminotransferaz przed leczeniem.
W przypadku wystąpienia nowych objawów lub pogorszenia się istniej ących zaburzeń czynności wątroby (w tym istotnego klinicznie zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i (lub) objawów takich jak: zmęczenie, jadłowstręt, nudności, żółtaczka, ciemne zabarwienia moczu, tkliwość wątroby, powiększenie wątroby) u pacjentów stosuj ących darunawir z rytonawirem należy niezwłocznie rozważyć wstrzymanie lub zakończenie leczenia.
Pacjenci z chorobami współistniejącymi
Zaburzenia czynności wątroby
Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania darunawiru u pacjentów z istniejącymi wcześniej ciężkimi chorobami wątroby, w związku z czym podawanie darunawiru pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest przeciwwskazane. Z powodu zwiększenia stężenia wolnej frakcji darunawiru w osoczu należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).
Zaburzenia czynności nerek
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie są wymagane szczególne środki ostrożności ani zmiana dawkowania. Ponieważ darunawir i rytonawir są w znacznym stopniu związane z białkami osocza, mało prawdopodobne jest ich usunięcie z organizmu w istotnej ilości w wyniku hemodializy lub dializy otrzewnowej. Z tego względu u tych pacjentów nie wymaga się zachowania szczególnych środków ostrożności czy zmiany dawkowania (patrz punkty 4.2 i 5.2).
Pacjenci z hemofilią
Istnieją doniesienia o występowaniu zwiększonej częstości krwawień, w tym samoistnych wylewów śródskórnych i do jam stawowych, u pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych lekami z grupy inhibitorów proteazy (PI). Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie zgłoszonych przypadków leczenie lekami z grupy PI
kontynuowano lub wznowiono, jeśli uprzednio zostało przerwane. Postulowano istnienie związku przyczynowego, ale nie wyjaśniono mechanizmu działania. Pacjentów z hemofilią należy zatem poinformować o możliwości nasilenia krwawień.
Masa ciała i parametry metaboliczne
Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może dojść do zwiększenia masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo powiązane z opanowaniem choroby oraz stylem życia. W odniesieniu do lipidów w niektórych przypadkach wykazano, że zmiany były spowodowane przez leczenie, natomiast w przypadku
zwiększenia masy ciała nie istnieją istotne dowody potwierdzające jego związek z jakimkolwiek szczególnym leczeniem. Monitorowanie stężenia lipidów i glukozy we krwi opiera się na powszechnie obowiązuj ących wytycznych dotycz ących leczenia zakażeń wirusem HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.
Martwica kości
Chociaż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (m.in. związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, zwiększonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez wirusa HIV i (lub) długotrwale narażonych na działanie leków stosowanych w złożonej terapii przeciwretrowirusowej
(ang. combination antiretroviral therapy , CART). Należy poradzić pacjentom, żeby zwrócili
się do lekarza, jeśli odczuwają bóle stawów, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.
Zespół zapalny reaktywacji immunologicznej
U pacjentów zakażonych wirusem HIV, z ciężkim niedoborem odporności w momencie wdrożenia złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART), może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne, która spowoduje ciężkie objawy kliniczne lub nasilenie objawów. Reakcje tego typu są zazwyczaj obserwowane w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Przykłady takiej reakcji to cytomegalowirusowe zapalenie siatkówki, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia wywołane prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (poprzednia nazwa: Pneumocystis carinii ). Wszelkie objawy stanu zapalnego powinny zostać poddane ocenie i w razie potrzeby należy wdrożyć odpowiednie leczenie. Dodatkowo w badaniach klinicznych oceniaj ących darunawir w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce obserwowano reaktywację wirusa opryszczki i półpaśca.
W reaktywacji immunologicznej obserwowano ró wnie ż przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.8).
Interakcje z produktami leczniczymi
Przeprowadzono szereg badań nad interakcjami darunawiru w dawkach mniejszych niż zalecane. Z tego powodu wpływ na podawane jednocześnie produkty lecznicze może być niedoszacowany i może być wskazane kliniczne monitorowanie bezpieczeństwa. Pełne informacje na temat interakcji z innymi lekami podano w punkcie 4.5.
Skojarzenie efawirenzu ze schematem darunawir z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę może skutkować suboptymalnym Cmm darunawiru . Jeśli zaistnieje potrzeba zastosowania efawirenzu w połączeniu z darunawirem i rytonawirem , należy zastosować
schemat darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę.
Produkt leczniczy Darunavir Stada, 600 mg, tabletki zawiera żółcień pomarańczową (E110), która może powodować reakcje alergiczne.
Zgłaszano przypadki zagrażaj ących życiu i prowadz ących do zgonu interakcji lekowych u pacjentów leczonych kolchicyną i silnymi inhibitorami CYP3A oraz glikoproteiną P (P-gp; patrz punkty 4.3 i 4.5).
Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą leczenia przeciwretrowirusowego znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi.
Zalecana jest regularna ocena odpowiedzi wirologicznej . W przypadku braku lub utraty odpowiedzi wirologicznej należy wykonać badania oporności.
Darunawir należy stosować wyłącznie w skojarzeniu z podawanym w małej dawce rytonawirem , który poprawia właściwości farmakokinetyczne leku (patrz punkt 5.2).
Zwiększenie dawki rytonawiru powyżej dawki wskazanej w punkcie 4.2 nie wpływało istotnie na stężenie darunawiru i nie jest zalecane.
Darunawir wiąże się głó wnie z kwaśną glikoproteiną a,1-. Stopień wiązania z tym białkiem jest zależny od stężenia określanego stopniem wysycenia wiązań. Z tego względu nie można wykluczyć wypierania innych produktów leczniczych silnie związanych z kwaśną glikoproteiną a1- (patrz punkt 4.5).
Dawkowanie raz na dobę u pacjentów, u których stosowano wcześniej leczenieprzeciwretrowirusowe
Nie należy stosować darunawiru w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce raz na dobę u pacjentów, u których stosowano wcześniej leczenie
przeciwretrowirusowe , z obecnością jednej lub więcej mutacji (DRV-RAM) związanych z opornością na darunawir lub u których wiremia HIV-1 RNA wynosi > 100 000 kopii/ml a liczba limfocytów CD4+ < 100 komórek x 10 6 /l (patrz punkt 4.2). Nie badano w tej populacji innych połączeń ze zoptymalizowanym leczeniem podstawowym (ang. Optimised Background Regimen , OBR) niż > 2 NRTI . Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące pacjentów z podtypami HIV-1 innymi niż B (patrz punkt 5.1).
Dzieci i młodzież
Nie zaleca się stosowania darunawiru u dzieci w wieku poniżej 3 lat lub o masie ciała mniejszej niż 15 kg (patrz punkty 4.2 i 5.3).
Ciąża
W czasie ciąży darunawir należy stosować jedynie wtedy, jeśli potencjalne korzyści przeważają nad ryzykiem.
Należy zachować ostrożność u kobiet w ciąży przyjmuj ących jednocześnie inne leki, które mogą zmniejszać ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.5 i 5.2).
Pacjenci w podeszłym wieku
Ponieważ dostępne są jedynie ograniczone informacje dotyczące stosowania darunawiru u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, należy zachować ostrożność podczas leczenia darunawirem pacjentów w podeszłym wieku, co wiąże się ze zwiększoną częstością występowania u nich niewydolności wątroby i chorób współistniej ących lub stosowania innych rodzajów leczenia (patrz punkty 4.2 i 5.2).
Ciężkie reakcje skórne
W trakcie programu badań klinicznych (N=3 063) u 0,4% pacjentów wystąpiły ciężkie reakcje skórne, którym mogły towarzyszyć gorączka i (lub) zwiększona aktywność
transaminaz. Rzadko (< 0,1%) obserwowano wysypkę polekową z eozynofilią
i objawami ogólnoustrojowymi (zespół DRESS , ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms ) i zespół Stevensa-Johnsona a po wprowadzeniu darunawiru do obrotu zgłaszano przypadki martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka oraz ostrej uogólnionej osutki krostkowej. Należy natychmiast przerwać stosowanie darunawiru z rytonawirem w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych ciężkich reakcji skórnych. Mogą one obejmować m.in. ciężką wysypkę lub wysypkę z towarzyszącą gorączką, ogólne złe samopoczucie, zmęczenie, bóle mięśni lub stawów, pęcherze, zmiany patologiczne w jamie
ustnej, zapalenie spojówek, zapalenie wątroby i (lub) eozynofilię.
Wysypka występowała częściej u pacjentów, którzy byli wcześniej leczeni, otrzymuj ących schematy zawierające darunawir + raltegrawir , w porównaniu z pacjentami otrzymującymi darunawir bez raltegrawiru lub raltegrawir bez darunawiru (patrz punkt 4.8).
Darunawir zawiera grupę sulfonamidową. Należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u pacjentów ze stwierdzoną alergią na sulfonamidy.
Hepatotoksyczność
Opisywano przypadki polekowego zapalenia wątroby (np. ostrego zapalenia wątroby, cytolitycznego zapalenia wątroby) podczas stosowania darunawiru . W trakcie programu badań klinicznych (N=3 063) zapalenie wątroby wystąpiło u 0,5% pacjentów stosuj ących
skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe darunawirem z rytonawirem . U pacjentów
z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby typu B lub C, występuje zwiększone ryzyko zaburzeń czynności wątroby, w tym ciężkich i potencjalnie zagrażaj ących życiu działań niepożądanych ze strony tego narządu. W przypadku jednoczesnego stosowania leczenia przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B lub C należy zapoznać się z odpowiednią informacją na temat stosowanych produktów leczniczych.
Przed rozpoczęciem leczenia darunawirem z rytonawirem należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne. Należy ró wnie ż monitorować pacjentów w trakcie tego leczenia. Należy rozważyć zwiększenie częstości monitorowania AspAT/AlAT, szczególnie w ciągu kilku pierwszych miesięcy leczenia darunawirem z rytonawirem , u pacjentów ze współistniejącym przewlekłym zapaleniem lub marskością wątroby bądź też u pacjentów z zwiększeniem aktywności aminotransferaz przed leczeniem.
W przypadku wystąpienia nowych objawów lub pogorszenia się istniej ących zaburzeń czynności wątroby (w tym istotnego klinicznie zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i (lub) objawów takich jak: zmęczenie, jadłowstręt, nudności, żółtaczka, ciemne zabarwienia moczu, tkliwość wątroby, powiększenie wątroby) u pacjentów stosuj ących darunawir z rytonawirem należy niezwłocznie rozważyć wstrzymanie lub zakończenie leczenia.
Pacjenci z chorobami współistniejącymi
Zaburzenia czynności wątroby
Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania darunawiru u pacjentów z istniejącymi wcześniej ciężkimi chorobami wątroby, w związku z czym podawanie darunawiru pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest przeciwwskazane. Z powodu zwiększenia stężenia wolnej frakcji darunawiru w osoczu należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).
Zaburzenia czynności nerek
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie są wymagane szczególne środki ostrożności ani zmiana dawkowania. Ponieważ darunawir i rytonawir są w znacznym stopniu związane z białkami osocza, mało prawdopodobne jest ich usunięcie z organizmu w istotnej ilości w wyniku hemodializy lub dializy otrzewnowej. Z tego względu u tych pacjentów nie wymaga się zachowania szczególnych środków ostrożności czy zmiany dawkowania (patrz punkty 4.2 i 5.2).
Pacjenci z hemofilią
Istnieją doniesienia o występowaniu zwiększonej częstości krwawień, w tym samoistnych wylewów śródskórnych i do jam stawowych, u pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych lekami z grupy inhibitorów proteazy (PI). Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie zgłoszonych przypadków leczenie lekami z grupy PI
kontynuowano lub wznowiono, jeśli uprzednio zostało przerwane. Postulowano istnienie związku przyczynowego, ale nie wyjaśniono mechanizmu działania. Pacjentów z hemofilią należy zatem poinformować o możliwości nasilenia krwawień.
Masa ciała i parametry metaboliczne
Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może dojść do zwiększenia masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo powiązane z opanowaniem choroby oraz stylem życia. W odniesieniu do lipidów w niektórych przypadkach wykazano, że zmiany były spowodowane przez leczenie, natomiast w przypadku
zwiększenia masy ciała nie istnieją istotne dowody potwierdzające jego związek z jakimkolwiek szczególnym leczeniem. Monitorowanie stężenia lipidów i glukozy we krwi opiera się na powszechnie obowiązuj ących wytycznych dotycz ących leczenia zakażeń wirusem HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.
Martwica kości
Chociaż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (m.in. związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, zwiększonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez wirusa HIV i (lub) długotrwale narażonych na działanie leków stosowanych w złożonej terapii przeciwretrowirusowej
(ang. combination antiretroviral therapy , CART). Należy poradzić pacjentom, żeby zwrócili
się do lekarza, jeśli odczuwają bóle stawów, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.
Zespół zapalny reaktywacji immunologicznej
U pacjentów zakażonych wirusem HIV, z ciężkim niedoborem odporności w momencie wdrożenia złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART), może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne, która spowoduje ciężkie objawy kliniczne lub nasilenie objawów. Reakcje tego typu są zazwyczaj obserwowane w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Przykłady takiej reakcji to cytomegalowirusowe zapalenie siatkówki, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia wywołane prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (poprzednia nazwa: Pneumocystis carinii ). Wszelkie objawy stanu zapalnego powinny zostać poddane ocenie i w razie potrzeby należy wdrożyć odpowiednie leczenie. Dodatkowo w badaniach klinicznych oceniaj ących darunawir w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce obserwowano reaktywację wirusa opryszczki i półpaśca.
W reaktywacji immunologicznej obserwowano ró wnie ż przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.8).
Interakcje z produktami leczniczymi
Przeprowadzono szereg badań nad interakcjami darunawiru w dawkach mniejszych niż zalecane. Z tego powodu wpływ na podawane jednocześnie produkty lecznicze może być niedoszacowany i może być wskazane kliniczne monitorowanie bezpieczeństwa. Pełne informacje na temat interakcji z innymi lekami podano w punkcie 4.5.
Skojarzenie efawirenzu ze schematem darunawir z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę może skutkować suboptymalnym Cmm darunawiru . Jeśli zaistnieje potrzeba zastosowania efawirenzu w połączeniu z darunawirem i rytonawirem , należy zastosować
schemat darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę.
Produkt leczniczy Darunavir Stada, 600 mg, tabletki zawiera żółcień pomarańczową (E110), która może powodować reakcje alergiczne.
Zgłaszano przypadki zagrażaj ących życiu i prowadz ących do zgonu interakcji lekowych u pacjentów leczonych kolchicyną i silnymi inhibitorami CYP3A oraz glikoproteiną P (P-gp; patrz punkty 4.3 i 4.5).
Darunawir i rytonawir są inhibitorami izoenzymu CYP3A, izoenzymu CYP2D6 i P-gp. Podawanie darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem jednocześnie z produktami leczniczymi metabolizowanymi głó wnie przez izoenzym CYP3A i (lub) CYP2D6 lub transportowanymi przez P-gp może spowodować zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na te produkty lecznicze, co może nasilić lub przedłużyć ich działanie lecznicze lub działania niepożądane.
Darunawiru z rytonawirem w małej dawce nie wolno łączyć z produktami leczniczymi, których klirens jest w dużym stopniu zależny od izoenzymu CYP3A i w przypadku których zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej wiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażaj ących życiu zdarzeń niepożądanych (wąski wskaźnik terapeutyczny) (patrz punkt
4.3).
Po podaniu doustnym darunawiru w pojedynczej dawce 600 mg razem z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę rytonawir wzmocnił ogólne działanie farmakokinetyczne polegające na około 14-krotnym zwiększeniu ekspozycji ogólnoustrojowej na darunawir . Z tego względu darunawir należy stosować wyłącznie w skojarzeniu z podawanym w małej dawce rytonawirem , który poprawia właściwości farmakokinetyczne leku (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Badanie kliniczne z zastosowaniem mieszaniny produktów leczniczych, które są metabolizowane przez cytochromy CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6, wykazało zwiększenie aktywności izoenzymów CYP2C9 i CYP2C19 i zahamowanie aktywności izoenzymu CYP2D6 w obecności darunawiru z rytonawirem , co można przypisać obecności małej dawki rytonawiru . Skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru oraz produktów leczniczych metabolizowanych głó wnie przez izoenzym CYP2D6 (takich jak: flekainid , propafenon , metoprolol ) może powodować zwiększenie stężenia tych produktów leczniczych w osoczu, co może z kolei powodować nasilenie i przedłużenie ich działania terapeutycznego i działań niepożądanych. Skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru oraz produktów leczniczych, które są głó wnie metabolizowane przez izoenzym CYP2C9 (takich jak: warfaryna ) i izoenzym CYP2C19 (takich jak metadon) może powodować zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej na te produkty lecznicze, co może osłabić lub skrócić ich działanie
terapeutyczne.
Chociaż wpływ na izoenzym CYP2C8 badano jedynie in vitro, skojarzone podawanie darunawiru i rytonawiru oraz produktów leczniczych metabolizowanych głó wnie przez CYP2C8 (takich jak: paklitaksel , rozyglitazon , repaglinid ) może powodować zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej na te produkty lecznicze, co może osłabić lub skrócić ich działanie terapeutyczne.
Rytonawir hamuje białka transportowe glikoproteinę-P, OATP1B1 oraz OATP1B3, i jednoczesne podawanie z substratami tych transporterów może skutkować zwiększeniem stężeń tych substancji w osoczu (np. eteksylat dabigatranu , digoksyna, statyny i bozentan ;
patrz tabela interakcji poniżej).
Produkty lecznicze wpływające na ekspozycję na darunawir z rytonawirem
Darunawir i rytonawir są metabolizowane przez izoenzym CYP3A. Stosowanie produktów leczniczych indukuj ących izoenzym CYP3A może spowodować zwiększenie klirensu darunawiru i rytonawiru , co prowadzi do zmniej szenia stężenia darunawiru i rytonawiru w osoczu (np.: ryfampicyna , dziurawiec zwyczajny, lopinawir ). Jednoczesne podawanie darunawiru i rytonawiru z produktami leczniczymi, które hamują izoenzym CYP3A, może spowodować zmniejszenie klirensu darunawiru i rytonawiru , co prowadzi do zwiększenia stężenia darunawiru i rytonawiru w osoczu (np.: indynawir , stosowane ogólnie leki przeciwgrzybicze, jak ketokonazol i klotrymazol ). Interakcje z tymi lekami są opisane w poniższej tabeli.
Tabela interakcji
Interakcje między darunawirem z rytonawirem i lekami przeciwretrowirusowymi oraz innymi niż przeciwretrowirusowe wymienione w tabeli poniżej (NU - nie ustalono). Kierunek strzałki w odniesieniu do każdego parametru farmakokinetycznego opiera się na 90% przedziale ufności stosunku średnich geometrycznych, mieszczącego się w zakresie poniżej (() lub powyżej (t) zakresu 80-125%.
Kilka badań interakcji (oznaczonych w poniższej tabeli symbolem # ) przeprowadzono w odniesieniu do dawek darunawiru mniejszych niż zalecane lub podawanych według innego schematu dawkowania (patrz punkt 4.2). Z tego powodu wpływ na podawane jednocześnie
produkty lecznicze może być niedoszacowany i może być wskazane kliniczne monitorowanie bezpieczeństwa.
INTERAKCJE Z INNYM |
PRODUKTAMI LECZNICZYMI I ZALECANE DAWKI |
|
Produkty lecznicze według grup terapeutycznych |
Interakcja Średnia geometryczna zmiany (%) |
Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania |
LEKI PRZECIWRETROWIRUSOWE PRZECIWKO WIR |
USOWI HIV |
|
Inhibitory transferu łańcucha integrazy |
||
Dolutegrawir |
AUC dolutegrawiru j 32% C 2 4 h dolutegrawiru 38% C m a x dolutegrawiru j 11% parametry darunawiru * Z zastosowaniem porównań z wcześniejszymi danymi farmakokinetycznymi z innych badań klinicznych |
Skojarzone podawanie darunawiru z małymi dawkami rytonawiru i z dolutegrawirem nie wymaga dostosowania dawki. |
Elwitegrawir |
AUC elwitegrawiru ^ C m i n elwitegrawiru ^ C m a x elwitegrawiru ^ AUC darunawiru ^ C m i n darunawiru 17% C m a x darunawiru ^ |
Jeśli darunawir jest stosowany z małą dawką rytonawiru (600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę) w połączeniu z elwitegrawirem , dawka elwitegrawiru powinna wynosić 150 mg raz na dobę. Nie ustalono farmakokinetyki ani zaleceń dotycz ących dawkowania darunawiru w odniesieniu do innych dawek lub elwitegrawiru z kobicystatem . Z tego względu nie zaleca się podawania połączenia darunawiru z małą dawką rytonawiru w innych dawkach niż 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę, jeśli jest stosowane jednocześnie z elwitegrawirem . Nie zaleca się jednoczesnego podawania darunawiru z małą dawką rytonawiru i elwitegrawirem w obecności kobicystatu. |
Raltegrawir |
Wyniki niektórych badań wskazują na to, że raltegrawir może w umiarkowanym stopniu zmniejszać stężenie darunawiru w osoczu. |
Obecnie wpływ raltegrawiru na stężenie darunawiru w osoczu nie wydaje się być klinicznie istotny. Skojarzone podawanie darunawiru z małymi dawkami rytonawiru i z raltegrawirem nie wymaga |
dostosowania dawki. |
||
NRTI (nukleoz(t)ydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy) |
||
Dydanozyna 400 mg raz na dobę |
AUC dydanozyny j 9% C m i n dydanozyny NU C m a x dydanozyny j 16% AUC darunawiru ^ C m i n darunawiru ^ C m a x darunawiru ^ |
Skojarzone podawanie darunawiru z małymi dawkami rytonawiru i z dydanozyną nie wymaga dostosowania dawki. Dydanozynę podaje się na czczo, dlatego powinna być przyjmowana 1 godzinę przed przyjęciem lub 2 godziny po przyjęciu, podczas posiłku, darunawiru z rytonawirem . |
Fumaran tenofowiru dyzoproksylu 300 mg raz na dobę |
AUC tenofowiru t 22% C m i n tenofowiru t 37% C m a x tenofowiru t 24% # AUC darunawiru t 21% # C m i n darunawiru t 24% # C m a x darunawiru t 16% (t tenofowiru na skutek transportu przez MDR-1 w kanalikach nerkowych) |
Jeśli darunawir stosowany w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce podaje się łącznie z tenofowirem, może być wskazane monitorowanie czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów ze współistniejącą chorobą ogólnoustrojową lub chorobą nerek, czy też jeśli pacjenci przyjmują leki o działaniu nefrotoksycznym. |
Abakawir Emtrycytabina Lamiwudyna Stawudyna Zydowudyna |
Nie badano. Biorąc pod uwagę różne drogi eliminacji innych leków z grupy NRTI zydowudyny , emtrycytabiny , stawudyny , lamiwudyny - które są przede wszystkim wydalane przez nerki, oraz abakawiru , w którego metabolizmie nie bierze udział izoenzym CYP450, nie powinny występować interakcje pomiędzy darunawirem podawanym w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru a innymi lekami z grupy NRTI . |
Darunawir podawany w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru można przyjmować z lekami z grupy NRTI bez zmiany dawki. |
NNRTI (nienukleoz(t)ydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy) |
||
Efawirenz 600 mg raz na dobę |
AUC efawirenzu t 21% C m i n efawirenzu t 17% C m a x efawirenzu t 15% # AUC darunawiru j 13% # C m i n darunawiru j 31% # C m a x darunawiru j 15% (t efawirenzu na skutek hamowania izoenzymu CYP3A) (j darunawiru na skutek indukowania izoenzymu CYP3A) |
Może być wskazane monitorowanie kliniczne pacjentów ze względu na toksyczny wpływ efawirenzu na ośrodkowy układ nerwowy, związany ze zwiększoną ekspozycją na efawirenz w trakcie skojarzonego podawania z tym lekiem darunawiru z małymi dawkami rytonawiru . |
Połączenie efawirenzu ze schematem darunawir z rytonawirem 800 mg ze 100 mg raz na dobę może skutkować suboptymalnym C m i n darunawiru . Jeśli zaistnieje potrzeba zastosowania efawirenzu z połączeniem darunawir z rytonawirem , należy zastosować schemat darunawir z rytonawirem 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4). |
||
Etrawiryna 100 mg dwa razy na dobę |
AUC etrawiryny j 37% C m i n etrawiryny j 49% C m a x etrawiryny j 32% AUC darunawiru t 15% C m i n darunawiru ^ C m a x darunawiru ^ |
Skojarzone podawanie darunawiru z małymi dawkami rytonawiru i etrawiryną w dawce 200 mg dwa razy na dobe nie wymaga dostosowania dawki. |
Newirapina 200 mg dwa razy na dobę |
AUC newirapiny t 27% C m i n newirapiny t 47% C m a x newirapiny t 18% #wartości stężenia darunawiru były zgodne z danymi historycznymi (t newirapiny na skutek hamowania izoenzymu CYP3A) |
Skojarzone podawanie darunawiru z małymi dawkami rytonawiru i z newirapiną nie wymaga dostosowania dawki. |
Rylpiwiryna 150 mg raz na dobę |
AUC rylpiwiryny t 130% C m i n rylpiwiryny t 178% C m a x rylpiwiryny t 79% AUC darunawiru ^ C m i n darunawiru j 11% C m a x darunawiru ^ |
Skojarzone podawanie darunawiru z małymi dawkami rytonawiru i z rylpiwiryną nie wymaga dostosowania dawki. |
Inhibitory proteazy wirusa HIV (PI) bez skojarzonego podawania mał ych dawek rytonawiru ^ |
||
Atazanawir 300 mg raz na dobę |
AUC atazanawiru ^ C m i n atazanawiru t 52% C m a x atazanawiru j 11% # AUC darunawiru ^ # Cmin darunawiru ^ # Cmax darunawiru ^ Atazanawir : porównanie schematu atazanawir z rytonawirem w dawce 300 mg ze 100 mg raz na dobę ze schematem atazanawir w dawce 300 mg raz na dobę w połączeniu z darunawirem z rytonawirem w dawce 400 mg ze 100 mg dwa |
Skojarzone podawanie darunawiru z małymi dawkami rytonawiru i z atazanawirem nie wymaga dostosowania dawki. |
razy na dobę. Darunawir : porównanie schematu darunawiru z rytonawirem w dawce 400 mg ze 100 mg dwa razy na dobę ze schematem darunawir z rytonawirem w dawce 400 mg ze 100 mg dwa razy na dobę w połączeniu z atazanawirem w dawce 300 mg raz na dobę. |
||
Indynawir 800 mg dwa razy na dobę |
AUC indynawiru t 23% C m i n indynawiru t 125% C m a x indynawiru ^ # AUC darunawiru t 24% # Cmin darunawiru t 44% # Cmax darunawiru t 11% Indynawir : porównanie schematu indynawiru z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg dwa razy na dobę ze schematem 800 mg indynawiru z 400 mg darunawiru i ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę. Darunawir : porównanie schematu darunawiru z rytonawirem w dawce 400 mg ze 100 mg dwa razy na dobę ze schematem darunawir z rytonawirem w dawce 400 mg ze 100 mg w połączeniu z indynawirem w dawce 800 mg dwa razy na dobę. |
Jeśli darunawir w połączeniu z małymi dawkami rytonawiru podaje się jednocześnie z indynawirem , w przypadku pojawienia się objawów nietolerancji może być konieczna zmiana dawki indynawiru z 800 mg dwa razy na dobę na 600 mg dwa razy na dobę. |
Sakwinawir 1 000 mg dwa razy na dobę |
# AUC darunawiru j 26% # Cmin darunawiru j 42% # Cmax darunawiru j 17% AUC sakwinawiru j 6% C m i n sakwinawiru j 18% C m a x sakwinawiru j 6% Sakwinawir : porównanie schematu sakwinawiru z rytonawirem w dawce 1000 mg ze 100 mg dwa razy na dobę ze schematem 1000 mg sakwinawiru z 400 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę. Darunawir : porównanie schematu darunawiru z rytonawirem w dawce 400 mg ze 100 mg dwa razy na dobę ze schematem darunawiru z rytonawirem w dawce 400 mg ze 100 mg w połączeniu z sakwinawirem w |
Nie zaleca się skojarzonego podawania darunawiru z małymi dawkami rytonawiru i z sakwinawirem . |
dawce 1000 mg dwa razy na dobę. |
||
Inhibitory proteazy (PI) wirusa HIV w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru ^ |
||
Lopinawir + rytonawir 400 mg + 100 mg dwa razy na dobę Lopinawir + rytonawir 533 mg + 133,3 mg dwa razy na dobę |
AUC lopinawiru t 9% C m i n lopinawiru t 23% C m a x lopinawiru j 2% AUC darunawiru j 38%* C m i n darunawiru j 51%* C m a x darunawiru j 21%* AUC lopinawiru ^ C m i n lopinawiru t 13% C m a x lopinawiru t 11% AUC darunawiru j 41% C m i n darunawiru j 55% C m a x darunawiru j 21% * na podstawie wartości nieujednoliconych względem dawek |
Ze względu na zmniejszenie ekspozycji ( AUC ) na darunawir o 40% ustalenie odpowiednich dawek tego skojarzenia było niemożliwe. W związku z tym jednoczesne stosowanie darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce z produktem złożonym zawierającym lopinawir + rytonawir jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). |
ANTAGONIŚCI CCR5 |
||
Marawirok 150 mg dwa razy na dobę |
AUC marawiroku t 305% C m i n marawiroku NU C m a x marawiroku t 129% stężenia darunawiru , rytonawiru były zgodne z historycznymi wynikami. |
Dawka marawiroku powinna wynosić 150 mg dwa razy na dobę podczas podawania z darunawirem w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru . |
ANTAGONIŚCI RECEPTORA al -ADRENERGICZNEGO |
||
Alfuzosyna |
Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że darunawir będzie zwiększał stężenie alfuzosyny w osoczu. (hamowanie CYP3A) |
Jednoczesne stosowanie darunawiru z rytonawirem w małej dawce i alfuzosyny jest przeciwwskazane. (patrz punkt 4.3). |
LEKI ZNIECZULAJĄCE |
||
Alfentanyl |
Nie badano. Alfentanyl jest metabolizowany przy udziale izoenzymu CYP3A i dlatego może być hamowany przez darunawir podawany w połączeniu z rytonawirem w małej dawce. |
Jednoczesne stosowanie z darunawirem w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce może wymagać zmniejszenia dawki alfentanylu oraz obserwacji pod kątem ryzyka wystąpienia przedłużającej się lub opóźnionej depresji oddechowej. |
LEKI PRZECIWDŁAWICOWE/PRZECIWARYTMICZNE |
||
Dyzopiramid Flekainid Meksyletyna Propafenon |
Nie badano. Darunawir powinien powodować zwiększenie stężenia tych leków przeciwarytmicznych w osoczu. (hamowanie izoenzymu CYP3A i (lub) CYP2D6) |
Należy zachować ostrożność i w razie możliwości monitorować stężenie terapeutyczne tych leków przeciwarytmicznych , gdy są podawane w skojarzeniu z darunawirem i rytonawirem w małej dawce. |
Amiodaron Beprydyl Dronedaron Lidokaina (podawana ogólnie) Chinidyna Ranolazyna |
Jednoczesne podawanie amiodaronu , beprydylu , dronedaronu , lidokainy (podawanej ogólnie), chinidyny lub ranolazyny z darunawirem w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). |
|
Digoksyna 0,4 mg w pojedynczej dawce |
AUC digoksyny t 61% C m i n digoksyny NU C m a x digoksyny t 29% (t digoksyny prawdopodobnie na skutek hamowania aktywności glikoproteiny P) |
Digoksyna ma wąski indeks terapeutyczny i dlatego zaleca się, aby w początkowym okresie przepisywać ją w jak najmniejszej dawce pacjentom stosującym leczenie z zastosowaniem darunawiru z rytonawirem . Dawkowanie digoksyny należy ostrożnie zwiększać w celu osiągnięcia pożądanego efektu klinicznego, przy jednoczesnej ocenie ogólnego stanu klinicznego pacjenta. |
ANTYBIOTYKI |
||
Klarytromycyna 500 mg dwa razy na dobę |
AUC klarytromycyny t 57% C m i n klarytromycyny t 174% C m a x klarytromycyny t 26% # AUC darunawiru j 13% # C m i n darunawiru t 1% # C m a x darunawiru j 17% Stężenia 14-OH- klarytromycyny były niewykrywalne, gdy była stosowana w skojarzeniu z darunawirem i rytonawirem . (t klarytromycyny na skutek hamowania CYP3A i prawdopodobnie glikoproteiny P) |
Należy zachować ostrożność, gdy podaje się klarytromycynę z darunawirem w połączeniu z rytonawirem w małej dawce. |
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE |
||
Apiksaban Eteksylat dabigatranu Rywaroksaban |
Nie badano.Jednoczesne podawanie darunawiru z tymi lekami przeciwzakrzepowymi może powodować zwiększenie stężenia leków przeciwzakrzepowych. (hamowanie izoenzymu CYP3A i (lub) glikoproteiny P). |
Nie zaleca się stosowania darunawiru w połączeniu z rytonawirem w małej dawce i tymi lekami przeciwzakrzepowymi. |
Warfaryna |
Nie badano. Skojarzone podawanie darunawiru z rytonawirem w małej dawce może wpływać na stężenie |
Zaleca się monitorowanie międzynarodowego znormalizowanego współczynnika (INR) |
warfaryny . |
podczas stosowania warfaryny z darunawirem podawanym w połączeniu z rytonawirem w małej dawce. |
|
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE |
||
Fenobarbital Fenytoina |
Nie badano. Fenobarbital i fenytoina mogą zmniejszać stężenie darunawiru w osoczu. (indukcja enzymów CYP450) |
Darunawiru z małymi dawkami rytonawiru nie należy stosować jednocześnie z tymi lekami. |
Karbamazepina 200 mg dwa razy na dobę |
AUC karbamazepiny t 45% C m i n karbamazepiny t 54% C m a x karbamazepiny t 43% AUC darunawiru ^ C m i n darunawiru j 15% C m a x darunawiru ^ |
Nie zaleca się zmiany dawki darunawiru i rytonawiru . Jeśli istnieje konieczność skojarzonego przyjmowania darunawiru i rytonawiru z karbamazepiną, pacjentów należy monitorować celem wykrycia możliwych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem karbamazepiny . Należy monitorować stężenie karbamazepiny i dostosować jej dawki do uzyskania zamierzonego efektu. Na podstawie badań ustalono, że może być konieczne zmniejszenie dawki karbamazepiny o 25% - 50% w przypadku jej skojarzonego stosowania z darunawirem i rytonawirem . |
LEKI PRZECIWDEPRESYJNE |
||
Paroksetyna 20 mg raz na dobę Sertralina 50 mg raz na dobę Amitryptylina Dezypramina Imipramina |
AUC paroksetyny j 39% C m i n paroksetyny j 37% C m a x paroksetyny j 36% # AUC darunawiru ^ # C m i n darunawiru ^ # C m a x darunawiru ^ AUC sertraliny j 49% C m i n sertraliny j 49% C m a x sertraliny j 44% # AUC darunawiru ^ # C m i n darunawiru t 6% # C m a x darunawiru ^ Jednoczesne podawanie darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce i tych leków przeciwdepresyjnych |
Jeśli leki przeciwdepresyjne podaje się w połączeniu z darunawirem i rytonawirem w małej dawce, zaleca się dobierane dawki leku przeciwdepresyjnego w oparciu o kliniczną ocenę działania przeciwdepresyjnego. Ponadto u pacjentów przyjmuj ących stałą dawkę tych leków przeciwdepresyjnych, którzy rozpoczynają leczenie darunawirem w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru , należy obserwować reakcję na |
Nortryptylina Trazodon |
może powodować zwiększenie stężenia tych leków przeciwdepresyjnych. [hamowanie izoenzymów CYP2D6 i (lub) CYP3A] |
leczenie przeciwdepresyjne. W razie stosowania tych leków przeciwdepresyjnych w skojarzeniu z darunawirem podawanym z małą dawką rytonawiru zaleca się obserwację kliniczną i może być konieczna zmiana dawkowania leku przeciwdepresyjnego. |
LEKI PRZECIWGRZYBICZE |
||
Worykonazol |
Nie badano. Rytonawir może powodować zmniejszenie stężenia worykonazolu w osoczu. (indukcja enzymów CYP450 przez rytonawir ) |
Worykonazolu nie należy stosować w połączeniu z darunawirem podawanym z rytonawirem w małej dawce, chyba że zastosowanie worykonazolu jest uzasadnione na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka. |
Ketokonazol 200 mg dwa razy na dobę |
AUC ketokonazolu t 212% C m i n ketokonazolu t 868% C m a x ketokonazolu t 111% # AUC darunawiru t 42% # Cmin darunawiru t 73% # Cmax darunawiru t 21% (hamowanie izoenzymu CYP3A) |
Zaleca się zachowanie ostrożności i monitorowanie kliniczne. Jeśli wymagane jest stosowanie skojarzone, dobowa dawka ketokonazolu nie powinna być większa niż 200 mg. |
Posakonazol |
Nie badano. Darunawir może powodować zwiększenie stężenia tych leków przeciwgrzybiczych w osoczu (hamowanie P-gp), a posakonazol może zwiększać stężenie darunawiru . (hamowanie izoenzymu CYP3A) |
Zaleca się zachowanie ostrożności i monitorowanie kliniczne. |
Itrakonazol |
Nie badano. Skojarzone stosowanie itrakonazolu podawanego ogólnie z darunawirem i małą dawką rytonawiru może spowodować zwiększenie stężenia darunawiru w osoczu. Darunawir przyjmowany w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce może powodować zwiększenie stężenia w osoczu jednocześnie podawanego itrakonazolu . (hamowanie izoenzymu CYP3A) |
Zaleca się zachowanie ostrożności i monitorowanie kliniczne. Jeśli wymagane jest jednoczesne stosowanie, dobowa dawka itrakonazolu nie powinna być większa niż 200 mg. |
Klotrymazol |
Nie badano. Skojarzone stosowanie klotrymazolu podawanego ogólnie z darunawirem i małą dawką rytonawiru może spowodować zwiększenie stężenia darunawiru w osoczu. AUC24h darunawiru t 33% (na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej) |
Zaleca się zachowanie ostrożności i monitorowanie kliniczne, jeśli konieczne jest skojarzone stosowanie klotrymazolu. |
LEKI STOSOWANE W LECZENIU DNY MOCZANOWEJ |
||
Kolchicyna |
Nie badano. Skojarzone podawanie kolchicyny i darunawiru z małą dawką rytonawiru może zwiększyć ekspozycję na kolchicynę. |
Zaleca się zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania kolchicyny u pacjentów z prawidł ow ą czynnością nerek lub wątroby, jeśli konieczne jest zastosowanie darunawiru skojarzonego z małą dawką rytonawiru . Pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek nie należy podawać kolchicyny w połączeniu z darunawirem z małymi dawkami rytonawiru (patrz punkt 4.4). |
LEKI PRZECIWMALARYCZNE |
||
Artemeter z lumefantryną 80 mg z 480 mg, 6 dawek w godzinie: 0, 8, 24, 36, 48 i 60 |
AUC artemeteru j 16% C m i n artemeteru ^ C m a x artemeteru j 18% AUC dihydroartemizyniny j 18% C m i n dihydroartemizyniny ^ C m a x dihydroartemizyniny j 18% AUC lumefantryny t 175% C m i n lumefantryny t 126% C m a x lumefantryny t 65% AUC darunawiru ^ C m i n darunawiru j 13% C m a x darunawiru ^ |
Skojarzone podawanie darunawiru i artemeteru z lumefantryną nie wymaga dostosowania dawki; jednakże z powodu zwiększenia narażenia na lumefantrynę należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych produktów. |
LEKI STOSOWANE W LECZENIU ZAKAZENIA PRĄTKAMI |
||
Ryfampicyna Ryfapentyna |
Nie badano. Ryfapentyna i ryfampicyna są silnymi induktorami CYP3A i wykazano, że powodują znaczny spadek stężenia inhibitorów proteazy, co może skutkować powstaniem oporności oraz brakiem skuteczności prowadzonego leczenia przeciwwirusowego (indukcja enzymów CYP450). W czasie prób zniwelowania obniżonej ekspozycji poprzez |
Nie zaleca się skojarzonego stosowania ryfapentyny i darunawiru z małymi dawkami rytonawiru . Stosowanie ryfampicyny w połączeniu z darunawirem z jednoczesną małą dawką rytonawiru jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). |
zwiększenie dawki inhibitorów proteazy stosowanych w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru obserwowano wysoką częstość występowania reakcji ze strony wątroby podczas stosowania ryfampicyny .
Ryfabutyna AUC ** ryfabutyny | 55%
150 mg co drugą dobę C m i n ryfabutyny t NU
Cmax ** ryfabutyny ^ AUC darunawiru t 53%
C m i n darunawiru t 68%
Cmax darunawiru t 39%
**
suma aktywnych cząsteczek
ryfabutyny (lek macierzysty + metabolit 25-O-deacetylowy)
W badaniu dotyczącym interakcji wykazano porównywalną dobową ekspozycję ogólną na ryfabutynę w przypadku leczenia samą ryfabutyną w dawce 300 mg raz na dobę oraz w przypadku stosowania jej w dawce 150 mg co drugą dobę w skojarzeniu z darunawirem i rytonawirem (w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę), z około 10-krotnym zwiększeniem ekspozycji dobowej na aktywny metabolit 25
-O-deacetyloryfabutynę. Co więcej, AUC sumy aktywnych cząsteczek ryfabutyny (lek macierzysty + metabolit 25-O-deacetylowy) wzrosło 1,6-krotnie, podczas gdy C max było porównywalne. Brakuje danych z porównania z dawką referencyjną 150 mg raz na dobę.
(Ryfabutyna jest induktorem oraz substratem izoenzymu CYP3A.) Zaobserwowano zwiększenie ekspozycji ogólnej na darunawir podczas skojarzonego stosowania darunawiru z rytonawirem w dawce 100 mg i z ryfabutyną (w dawce 150 mg co drugą dobę).
U pacjentów przyjmuj ących skojarzone leczenie uzasadnione jest zmniejszenie dawkowania jednocześnie stosowanej ryfabutyny o 75% w stosunku do zwykle stosowanej dawki 300 mg na dobę (tj. podawanie jej w dawce 150 mg co drugą dobę) i zintensyfikowanie monitorowania działań niepożądanych ryfabutyny . W przypadkach potencjalnego zagrożenia bezpieczeństwa należy rozważyć dalsze wydłużenie odstępów pomiędzy kolejnymi dawkami ryfabutyny i (lub) monitorowanie stężenia ryfabutyny . Należy przestrzegać obowiązuj ących oficjalnych zaleceń dotycz ących leczenia gruźlicy u nosicieli wirusa HIV. Na podstawie profilu bezpieczeństwa darunawiru i rytonawiru stwierdzono, że zwiększenie ekspozycji na darunawir w obecności ryfabutyny nie uzasadnia dostosowania dawkowania skojarzenia darunawir i rytonawir .
Dane pochodzące z modeli farmakokinetycznych wskazują na to, że zmniejszenie dawki o 75% powinno ró wnie ż obowiązywać u pacjentów otrzymuj ących ryfabutynę w dawkach innych niż 300
mg na dobę.
LEKI PRZECIWNOWOTWOROWE |
|
Dasatynib Nie badano. Darunawir powinien |
Może dojść do zwiększenia |
Nilotynib Winblastyna Winkrystyna |
powodować zwiększenie stężenia leków przeciwnowotworowych w osoczu. (hamowanie izoenzymu CYP3A) |
stężenia tych produktów leczniczych podczas ich jednoczesnego podawania z darunawirem w połączeniu z małą dawką rytonawiru , co może prowadzić do nasilenia zdarzeń niepożądanych towarzysz ących zazwyczaj ich stosowaniu. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania jednego z tych leków przeciwnowotworowych z darunawirem podawanym z małymi dawkami rytonawiru . |
Ewerolimus |
Nie zaleca się skojarzonego stosowania ewerolimusu i darunawiru z małymi dawkami rytonawiru . |
|
LEKI PRZECIWPŁYTKOWE |
||
Tikagrelor |
Nie badano.Jednoczesne podawanie darunawiru wzmocnionego rytonawirem w małej dawce i tikagreloru może prowadzić do znacznego zwiększenia ekspozycji na tikagrelor . |
Jednoczesne stosowanie darunawiru z małą dawką rytonawiru i tikagreloru jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Zaleca się stosowanie innych leków przeciwpłytkowych , na które nie wpływa hamowanie lub indukcja izoenzymu CYP (np. prasugrelu). |
LEKI PRZECIWPSYCHOTYCZNE/NEUROLEPTYKI |
||
Kwetiapina |
Może dochodzić do zwiększenia stężeń leków przeciwpsychotycznych /neuroleptyków z powodu hamowania izoenzymu CYP3A przez darunawir . |
Jednoczesne podawanie darunawiru z małą dawką rytonawiru i kwetiapiny jest przeciwwskazane, gdyż może to spowodować nasilenie działań toksycznych kwetiapiny . Zwiększenie stężeń kwetiapiny może prowadzić do śpiączki. |
Rysperydon Tiorydazyna |
Nie badano. Darunawir powinien powodować zwiększenie stężenia tych leków przeciwpsychotycznych w osoczu. (hamowanie izoenzymu CYP3A, CYP2D6 i (lub) P-gp) |
Może być konieczne zmniejszenie dawek tych leków przeciwpsychotycznych podczas ich jednoczesnego stosowania z darunawirem podawanym z małą dawką rytonawiru . |
Lurazydon Pimozyd Sertindol |
Jednoczesne stosowanie darunawiru z małą dawką rytonawiru i z lurazydonem , pimozydem lub sertindolem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). |
|
ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW BETA-ADRENERGICZN |
1 YCH |
|
Karwedilol Metoprolol Tymolol |
Nie badano. Darunawir powinien powodować zwiększenie stężenia tych antagonistów receptorów beta-adrenergicznych w osoczu. (hamowanie izoenzymu CYP2D6) |
W razie stosowania tych antagonistów receptorów beta-adrenergicznych w skojarzeniu z darunawirem zaleca się obserwację kliniczną. Należy rozważyć zastosowanie zmniejszonej dawki antagonisty receptorów beta-adrenergicznych. |
ANTAGONIŚCI WAPNIA |
||
Amlodypina Diltiazem Felodypina Nikardypina Nifedypina Werapamil |
Nie badano. Darunawir podawany z małą dawką rytonawiru powinien powodować zwiększenie stężenia antagonistów wapnia w osoczu. (hamowanie izoenzymu CYP3A i (lub) CYP2D6) |
Zaleca się monitorowanie kliniczne działań terapeutycznych i działań niepożądanych, jeśli te leki są przyjmowane jednocześnie z darunawirem podawanym z małą dawką rytonawiru . |
KORTYKOSTEROIDY |
||
Kortykosteroidy metabolizowane głó wnie przy udziale CYP3A (w tym betametazon , budezonid , flutykazon , mometazon , prednizon , triamcynolon) |
Flutykazon : w badaniu klinicznym, w którym podawano kapsułki rytonawiru w dawce 100 mg dwa razy na dobę z donosowym propionianem flutykazonu w dawce 50 ^g (4 razy na dobę) przez 7 dni zdrowym osobom, stężenie propionianu flutykazonu w osoczu uległo istotnemu zwiększeniu, podczas gdy stężenie naturalnego kortyzolu uległo zmniejszeniu o około 86% (90% CI 82-89%). Flutykazon podany wziewnie powinien zadziałać jeszcze silniej. Zaobserwowano, że |
Jednoczesne stosowanie darunawiru z rytonawirem w mał ych dawkach i kortykosteroidów metabolizowanych przy udziale CYP3A (np. propionianu flutykazonu lub innych kortykosteroidów wziewnych lub donosowych ) może zwiększać ryzyko układowych działań kortykosteroidów, w tym zespołu Cushing"a i zahamowania czynności nadnerczy. |
kortykosteroidy stosowane ogólnie u pacjentów przyj muj ących j ednocześnie rytonawir oraz flutykazon donosowo lub wziewnie wywołują zespół Cushinga i działają hamująco na nadnercza. Nieznany jest wpływ wysokiej ekspozycji ogólnej flutykazonu na stężenie rytonawiru w osoczu. Inne kortykosteroidy: nie badano interakcji. Stężenie tych produktów leczniczych w osoczu może się zwiększyć przy jednoczesnym podawaniu z darunawirem i małymi dawkami rytonawiru , co może zmniejszyć stężenie kortyzolu w surowicy. |
Jednoczesne podawanie z kortykosteroidami metabolizowanymi przy udziale CYP3A jest niezalecane chyba, że możliwe korzyści przewyższają ryzyko, a pacjent będzie obserwowany pod względem ogólnoustroj owego działania kortykosteroidów. Należy rozważyć zastosowanie kortykosteroidów mniej zależnych od metabolizmu CYP3A np. beklometazonu podawanego wziewnie lub donosowo , szczególnie przy długotrwałej terapii. |
|
Deksametazon (ogólnie) |
Nie badano. Deksametazon może powodować zmniejszenie stężenia darunawiru w osoczu. (indukcja CYP3A) |
Podczas skojarzonego stosowania deksametazonu podawanego ogólnie z darunawirem w połączeniu z rytonawirem w małej dawce zaleca się zachowanie ostrożności. |
ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW ENDOTELINY |
||
Bozentan |
Nie badano. Skojarzone stosowanie bozentanu z darunawirem podawanym z rytonawirem w małej dawce może spowodować zwiększenie stężenia bozentanu w osoczu. |
Należy monitorować tolerancję pacjenta na bozentan podawany w połączeniu z darunawirem stosowanym z rytonawirem w mał ych dawkach. |
LEKI PRZECIW WIRUSOWI ZAPALENIA WĄTROBY TYPU C O BEZPOŚREDNIM DZIAŁANIU |
||
inhibitory proteazy NS3-4A |
||
Elbaswir z grazoprewirem |
Darunawir z rytonawirem w mał ych dawkach może zwiększać ekspozycję na grazoprewir. (hamowanie CYP3A i OATP1B) |
Stosowanie darunawiru z rytonawirem w mał ych dawkach i elbaswiru z grazoprewirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). |
Telaprewir 750 mg co 8 godzin |
AUC telaprewiru i 35% C m i n telaprewiru i 32% C m a x telaprewiru i 36% AUC12 darunawiru i 40% C m i n darunawiru i 42% C m a x darunawiru i 40% |
Nie zaleca się skojarzonego podawania darunawiru z małymi dawkami rytonawiru i z telaprewirem. |
Boceprewir 800 mg trzy razy na dobę |
AUC boceprewiru i 32% C m i n boceprewiru i 35% C m a x boceprewiru i 25% AUC darunawiru i 44% C m i n darunawiru i 59% C m a x darunawiru i 36% |
Nie zaleca się skojarzonego podawania darunawiru z małymi dawkami rytonawiru i z boceprewirem. |
Symeprewir |
AUC symeprewiru t 159% C m i n symeprewiru t 358% C m a x symeprewiru t 79% AUC darunawiru t 18% C m i n darunawiru t 31% C m a x darunawiru o W tym badaniu interakcji dawka symeprewiru stosowanego jednocześnie z darunawirem i rytonawirem wynosiła 50 mg, wobec 150 mg w grupie stosującej monoterapię symeprewirem. |
Nie zaleca się skojarzonego podawania darunawiru z małymi dawkami rytonawiru i z symeprewirem. |
ROŚLINNE PRODUKTY LECZNICZE |
||
Ziele dziurawca ( Hypericum perforatum ) |
Nie badano. Ziele dziurawca może zmniejszać stężenie darunawiru lub rytonawiru w osoczu. (indukcja CYP450) |
Nie wolno przyjmować darunawiru podawanego z rytonawirem w małej dawce jednocześnie z produktami zawierającymi ziele dziurawca ( Hypericum perforatum ) (patrz punkt 4.3). Jeśli pacjent przyjmuje już ziele dziurawca, należy przerwać jego stosowanie i w razie możliwości sprawdzić poziom wiremii. Podczas odstawiania dziurawca może dojść do zwiększenia ekspozycji na darunawir (jak ró wnie ż na rytonawir ). Indukujący wpływ dziurawca może utrzymywać się przez okres co najmniej 2 tygodni od jego odstawienia. |
INHIBITORY REDUKTAZY HMG CO-A |
||
Lowastatyna Symwastatyna |
Nie badano. Powinno dojść do znacznego zwiększenia stężenia lowastatyny i symwastatyny w osoczu w przypadku ich podawania jednocześnie z darunawirem i rytonawirem w małej dawce. (hamowanie izoenzymu CYP3A) |
Zwiększone stężenie lowastatyny i symwastatyny w osoczu może powodować miopatię, w tym rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych. W związku z tym jednoczesne stosowanie darunawiru w połączeniu z rytonawirem w małej |
dawce z lowastatyną i symwastatyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). |
||
Atorwastatyna 10 mg raz na dobę |
AUC atorwastatyny | 3-4 krotnie C m i n atorwastatyny | -5,5-10 krotnie C m a x atorwastatyny | ^dwukrotnie # darunawir |
Gdy wymagane jest skojarzone podawanie atorwastatyny z darunawirem i rytonawirem w małej dawce, zaleca się rozpoczęcie leczenia od dawki atorwastatyny 10 mg raz na dobę. Stopniowe zwiększanie dawki może być dostosowane do odpowiedzi klinicznej. |
Prawastatyna 40 mg w pojedynczej dawce |
AUC prawastatyny | 81% 11 C m i n prawastatyny NU C m a x prawastatyny | 63% ^ w ograniczonej podgrupie uczestników badania obserwowano nawet 5-krotne zwiększenie |
Gdy wymagane jest skojarzone podawanie prawastatyny z darunawirem i rytonawirem w małej dawce, zaleca się rozpoczęcie leczenia od możliwie najmniejszej dawki prawastatyny i stopniowe dostosowywanie dawki, aż do osiągnięcia pożądanego skutku klinicznego, z jednoczesnym monitorowaniem bezpieczeństwa. |
Rozuwastatyna 10 mg raz na dobę |
AUC rozuwastyny | 48% H C m a x rozuwastyny | 144% H II na podstawie opublikowanych danych |
Gdy wymagane jest skojarzone podawanie rozuwastatyny z darunawirem i rytonawirem w małej dawce, zaleca się rozpoczęcie leczenia od możliwie najmniejszej dawki rozuwastatyny i stopniowe dostosowywanie dawki, aż do osiągnięcia pożądanego skutku klinicznego, z jednoczesnym monitorowaniem bezpieczeństwa. |
ANTAGONIŚCI RECEPTORA H2 |
||
Ranitydyna 150 mg dwa razy na dobę |
# AUC darunawiru ^ # C m i n darunawiru ^ # C m a x darunawiru ^ |
Skojarzone podawanie darunawiru z małymi dawkami rytonawiru i z antagonistami receptora H2 nie wymaga dostosowania dawki. |
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE |
||
Cyklosporyna Syrolimus Takrolimus Ewerolimus |
Nie badano. Podczas jednoczesnego podawania darunawiru z małymi dawkami rytonawiru dojdzie do zwiększenia ekspozycji na te leki immunosupresyjne. (hamowanie izoenzymu CYP3A) |
Należy koniecznie prowadzić terapeutyczne monitorowanie jednocześnie stosowanego leku immunosupresyjnego. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ewerolimusu i darunawiru z małymi dawkami rytonawiru . |
WZIEWNE LEKI BETA-AGONISTYCZNE |
||
Salmeterol |
Nie badano. Skojarzone stosowanie salmeterolu z darunawirem podawanym z rytonawirem w małej dawce może spowodować zwiększenie stężenia salmeterolu w osoczu. |
Nie zaleca się skojarzonego stosowania salmeterolu i darunawiru z małymi dawkami rytonawiru . To połączenie może skutkować zwiększonym ryzykiem wystąpienia sercowonaczyniowych zdarzeń niepożądanych powodowanych przez salmeterol, w tym wydłużenia odstępu QT , kołatania serca i tachykardii zatokowej. |
NARKOTYCZNE LEKI PRZECIWBÓLOWE/LECZENIE UZALEŻNIENIA OD OPIOIDÓW |
||
Metadon dawkowanie indywidualne, w zakresie od 55 mg do 150 mg raz na dobę |
AUC R(-) metadonu i 16% Cmin R(-) metadonu i 15% Cmax R(-) metadonu i 24% |
W przypadku jednoczesnego stosowania darunawiru i rytonawiru z metadonem nie jest konieczne dostosowanie dawki metadonu. W przypadku długotrwałego podawania może być jednak konieczne zwiększenie dawki metadonu z powodu indukcji metabolizmu przez rytonawir . W związku z tym zaleca się obserwację kliniczną, aby w razie konieczności dostosować leczenie podtrzymujące do stanu zdrowia pacjenta. |
Buprenorfina z naloksonem 8 mg z 2 mg-16 mg z 4 mg raz na dobę |
AUC buprenorfiny i 11% Cmin buprenorfiny ^ Cmax buprenorfiny i 8% AUC norbuprenorfiny t 46% Cmin norbuprenorfiny t 71% |
Nie określono znaczenia klinicznego zwiększenia parametrów farmakokinetycznych norbuprenorfiny . Może nie |
Cmax norbuprenorfiny | 36% AUC naloksonu ^ Cmin naloksonu NU Cmax naloksonu ^ |
być konieczne dostosowanie dawki buprenorfiny podczas jej jednoczesnego stosowania z darunawirem i rytonawirem , zaleca się jednak staranne monitorowanie pod kątem objawów zatrucia opioidami. |
|
ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE ZAWIERAJĄCE ESTROGENY |
||
Etynyloestradiol Noretyndron 35 ^g/l mg raz na dobę |
AUC etynyloestradiolu j 44% Cmin etynyloestradiolu j 62% Cmax etynyloestradiolu j 32% AUC noretyndronu j 14% Cmin noretyndronu j 30% Cmax noretyndronu ^ |
W przypadku stosowania środków antykoncepcyjnych zawieraj ących estrogen jednocześnie z darunawirem i rytonawirem w małej dawce zaleca się stosowanie alternatywnych lub dodatkowych środków antykoncepcyjnych. Pacjentki stosujące hormonalną terapię zastępczą należy kontrolować czy nie występują objawy niedoboru estrogenów. |
INHIBITORY FOSFODIESTERAZY TYPU 5 ( PDE -5) |
||
W leczeniu zaburzeń erekcji Awanafil Syldenafil Tadalafil Wardenafil |
W badaniu dotyczącym interakcji# zaobserwowano, że ekspozycja ogólnoustrojowa na syldenafil była porównywalna w przypadku przyjmowania pojedynczej dawki 100 mg samego syldenafilu i 25 mg syldenafilu podawanego jednocześnie z darunawirem i małymi dawkami rytonawiru . |
Skojarzone leczenie awanafilem i darunawirem z małą dawką rytonawiru jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Konieczne jest zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego podawania innych inhibitorów PDE -5, stosowanych w leczeniu zaburzeń erekcji, z darunawirem skojarzonym z rytonawirem w małej dawce. W przypadku istnienia wskazań do stosowania darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce jednocześnie z syldenafilem , wardenafilem lub tadalafilem zalecane jest, aby jednorazowa dawka syldenafilu nie przekraczała 25 mg na 48 godzin, wardenafilu 2,5 mg na 72 godziny lub tadalafilu |
10 mg na 72 godziny. |
||
W leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego Syldenafil Tadalafil |
Nie badano.Jednoczesne podawanie syldenafilu lub tadalafilu , stosowanego w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, z darunawirem w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce może spowodować zwiększenie stężenia syldenafilu lub tadalafilu . |
Nie ustalono bezpiecznej i skutecznej dawki syldenafilu stosowanego w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, podawanego jednocześnie z darunawirem w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce. Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z syldenafilem (m in. zaburzeń widzenia, niedociśnienia, przedłużonej erekcji i omdlenia). Z tego względu jednoczesne podawanie syldenafilu , stosowanego w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, z darunawirem i rytonawirem w małej dawce jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się jednoczesnego podawania tadalafilu , stosowanego w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, z darunawirem i rytonawirem w małej dawce. |
INHIBITORY POMPY PF |
FOTONOWEJ |
|
Omeprazol 20 mg raz na dobę |
# AUC darunawiru ^ # Cmin darunawiru ^ # Cmax darunawiru ^ |
Jednoczesne podawanie darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce z inhibitorami pompy protonowej nie wymaga dostosowania dawki. |
LEKI USPOKAJAJĄCE/NASENNE |
||
Buspiron Klorazepat Diazepam Estazolam Flurazepam Triazolam Zolpidem Midazolam |
Nie badano. Leki uspokajające/nasenne są intensywnie metabolizowane przez izoenzym CYP3A. Ich jednoczesne podawanie z darunawirem i rytonawirem może powodować znaczne zwiększenie stężenia tych leków. Jak wynika z badań dotycz ących |
W razie stosowania tych leków uspokajaj ących lub nasennych jednocześnie z darunawirem zaleca się obserwację kliniczną i należy rozważyć zmniejszenie ich dawek. Stosowanie darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce jednocześnie z triazolamem jest przeciwwskazane. |
innych inhibitorów izoenzymu CYP3A, stężenie midazolamu w osoczu może być znacznie większe, jeśli lek ten w postaci doustnej zostanie podany
jednocześnie z darunawirem w połączeniu z rytonawirem w małej dawce.
Podawanie pozajelitowej postaci midazolamu jednocześnie z darunawirem w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce może prowadzić do znacznego zwiększenia stężenia tej benzodiazepiny. Dane dotyczące jednoczesnego stosowania pozajelitowej postaci midazolamu z innymi inhibitorami proteazy wskazują na możliwość 3-4 krotnego zwiększenia stężenia midazolamu w osoczu.
Stosowanie darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce jednocześnie z midazolamem podawanym doustnie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3); dodatkowo należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego podawania darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce i midazolamu w postaci pozajelitowej.
Jeśli darunawir z rytonawirem w małej dawce jest przyjmowany z midazolamem podawanym pozajelitowo, powinno to odbywać się tylko na oddziałach intensywnej terapii bądź w podobnych miejscach, które zapewniają monitorowanie kliniczne i odpowiednią opiekę medyczną w przypadku zatrzymania oddychania i (lub) przedłużonej sedacji . Należy rozważyć dostosowanie dawki midazolamu , szczególnie w przypadku, gdy podaje się więcej niż jedną dawkę midazolamu .
* Nie oceniono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania darunawiru z rytonawirem w dawce 100 mg i z pozostałymi lekami z grupy PI HIV (np.: (fos)amprenawirem, nelfinawirem i typranawirem ) u pacjentów zakażonych wirusem HIV. Zgodnie z obecnie obowiązującymi wytycznymi terapia podwójna z zastosowaniem inhibitorów proteazy zasadniczo nie jest zalecana.
Darunawir w połączeniu z rytonawirem nie ma wpływu lub wywiera nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak podczas leczenia darunawirem w połączeniu z małymi dawkami rytonawiru zgłaszano występowanie zawrotów głowy u niektórych pacjentów. Należy o tym pamiętać, oceniając zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).
Doświadczenia dotyczące ostrego przedawkowania darunawiru podawanego w połączeniu z małą dawką rytonawiru u ludzi są ograniczone. Pojedyncze dawki do 3200 mg samego darunawiru w postaci roztworu doustnego i darunawiru w tabletkach do 1600 mg w połączeniu z rytonawirem podawano zdrowym ochotnikom i nie obserwowano występowania objawów niepożądanych.
Nie istnieje swoista odtrutka zalecana do stosowania w przypadku przedawkowania produktu Darunavir Stada. Postępowanie w przypadku przedawkowania darunawiru polega na zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego, w tym monitorowania podstawowych parametrów życiowych oraz obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Jeśli jest to wskazane, należy usunąć niewchłoniętą substancję czynną poprzez wywołanie wymiotów. Podanie węgla aktywnego ró wnie ż może pomóc w eliminacji niewchłoniętej substancji czynnej. Ponieważ darunawir w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, nie jest prawdopodobne, aby dializa mogła istotnie wpłynąć na usunięcie substancji czynnej.
Ten lek zażywany jednocześnie z innymi lekami może mieć negatywny wpływ na twoje zdrowie.
Nie posiadamy informacji wskazujących, aby podczas zażywania tego leku należało unikać jakichkolwiek produktów żywnościowych.
Cena Darunavir Stada może się różnić w zależności od apteki, regionu, co wynika z indywidualnej polityki cenowej poszczególnych aptek.
Darunavir Stada nie jest refundowany. Jest to preparat, którego koszt pacjent pokrywa w całości, niezależnie od wskazań medycznych czy uprawnień.
Darunavir Stada jest na receptę. Preparat może być wydany wyłącznie z przepisu lekarza ze względu na swoje działanie, możliwe skutki uboczne. Stosowanie takich preparatów wymaga nadzoru lekarskiego.
Dla Darunavir Stada nie ma zamienników bez recepty. Warto skonsultować się z farmaceutą, by dobrać odpowiedni preparat.
Dla Darunavir Stada nie ma odpowiedników bez recepty. Warto skonsultować się z farmaceutą, by dobrać odpowiedni preparat.
Leki zawierające Darunavirum nie są dostępne bez recepty. Przed wyborem warto skonsultować się z farmaceutą.
Wybierz interesujące Cię informacje: