MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ

Każda tabletka powlekana zawiera 500 mg mykofenolanu mofetylu (Mycophenolas mofetil).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Obserwowano reakcje nadwrażliwości na mykofenolan mofetylu (patrz punkt 4.8), dlatego stosowanie produktu Mycophenolate mofetil Sandoz 500 mg tabletki powlekane jest przeciwwskazane u pacjentów z nadwrażliwością na mykofenolan mofetylu,kwas mykofenolowy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą (wymienioną w punkcie 6.1).

Stosowanie produktu Mycophenolate mofetil Sandoz 500 mg tabletki powlekane jest przeciwwskazane u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.6).

Informacje dotyczące stosowania w okresie ciąży i zaleceń dotyczących antykoncepcji – patrz punkt 4.6.

Następujące działania niepożądane odpowiadają niepożądanym reakcjom opisywanym w badaniach klinicznych

Do najważniejszych reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu w skojarzeniu z cyklosporyną i kortykosteroidami należą biegunka, leukopenia, posocznica i wymioty. Stwierdzono również większą częstość niektórych rodzajów zakażeń (patrz punkt 4.4).

Nowotwory złośliwe

U pacjentów, u których stosuje się leczenie immunosupresyjne w postaci terapii skojarzonej, w tym mykofenolanem mofetylu, występuje zwiększone ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów

złośliwych, zwłaszcza skóry (patrz punkt 4.4). Choroba limfoproliferacyjna lub chłoniaki występowały u 0,6% pacjentów otrzymujących mykofenolan mofetylu (2 g lub 3 g na dobę) w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, w kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów po przeszczepieniu nerki (dane dla dawki 2 g), serca lub wątroby, prowadzonych przez okres przynajmniej 1 roku. Raki skóry (z wyłączeniem czerniaka) występowały u 3,6% pacjentów, a inne rodzaje nowotworów złośliwych u 1,1% pacjentów. Dane dotyczące bezpieczeństwa, uzyskane podczas 3-letniego okresu obserwacji u pacjentów po przeszczepieniu nerki lub serca, nie wykazały nieoczekiwanych zmian częstości nowotworów złośliwych w porównaniu z danymi z obserwacji jednorocznej. Okres obserwacji pacjentów po przeszczepieniu wątroby wynosił co najmniej 1 rok, ale mniej niż 3 lata.

Zakażenia oportunistyczne

U wszystkich pacjentów po zabiegach przeszczepienia występuje zwiększone ryzyko zakażeń oportunistycznych, które zwiększa się wraz ze zwiększeniem całkowitego działania immunosupresyjnego (patrz punkt 4.4). Do najczęstszych zakażeń oportunistycznych u pacjentów otrzymujących mykofenolan mofetylu (2 g lub 3 g na dobę) z innymi lekami immunosupresyjnymi w kontrolowanych, trwających co najmniej 1 rok badaniach klinicznych z udziałem pacjentów po przeszczepieniu nerki (dane dla dawki 2 g), serca lub wątroby, należały zakażenia drożdżakowe błon śluzowych i skóry, objawowe zakażenie i (lub) wiremia CMV i zakażenie wirusem Herpes simplex. Objawowe zakażenie i (lub) wiremia CMV wystąpiły u 13,5% pacjentów.

Dzieci i młodzież (w wieku od 2 do 18 lat)

W badaniu klinicznym z udziałem 92 pacjentów w wieku od 2 do 18 lat, którzy otrzymywali doustnie mykofenolan mofetylu w dawce 600 mg/m² pc. dwa razy na dobę, rodzaj i częstość działań niepożądanych w zasadzie były podobne do obserwowanych u dorosłych pacjentów, otrzymujących 1 g mykofenolanu mofetylu dwa razy na dobę. Jednak następujące działania niepożądane związane z leczeniem występowały częściej u dzieci i młodzieży (zwłaszcza u dzieci w wieku poniżej 6 lat) niż u dorosłych: biegunka, posocznica, leukopenia, niedokrwistość i zakażenie.

reakcji niepożądanych z powodu immunosupresji

jest zazwyczaj większe. Pacjenci w podeszłym wieku otrzymujący mykofenolan mofetylu, który stanowi składową złożonego schematu immunosupresyjnego, mogą być narażeni na większe niż osoby młodsze ryzyko niektórych zakażeń (w tym inwazyjnej, narządowej postaci zakażenia wirusem cytomegalii), krwawienia z przewodu pokarmowego i obrzęku płuc.

Inne działania niepożądane

W poniższej tabeli wymieniono działania niepożądane o prawdopodobnym lub możliwym związku przyczynowym z zastosowaniem mykofenolanu mofetylu, notowane u ≥1/10 i u ≥1/100 do < 1/10 pacjentów otrzymujących ten lek po przeszczepieniu nerki (dane dla dawki 2 g), serca lub wątroby w kontrolowanych badaniach klinicznych.

Działania niepożądane prawdopodobnie lub możliwie związane z zastosowaniem mykofenolanu mofetylu, opisywane u pacjentów po przeszczepieniu nerki, serca lub wątroby, otrzymujących mykofenolan mofetylu w skojarzeniu z cyklosporyną i kortykosteroidami, w badaniach klinicznych.

W obrębie każdej klasy układów i narządów działania niepożądane wymieniono zgodnie z częstością, stosując następujące definicje: bardzo często (≥1/10) często (≥1/100 do < 1/10) niezbyt często (≥1/1 000 do < 1/100) rzadko (≥1/10 000 do < 1/1 000)

bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Uwaga: W badaniach III fazy liczba pacjentów leczonych w celu zapobiegania odrzuceniu przeszczepu nerki, serca lub wątroby wynosiła odpowiednio 501 (2 g mykofenolanu mofetylu na dobę), 289 (3 g mykofenolanu mofetylu na dobę) i 277 (2 g iv./3 g doustnie mykofenolanu mofetylu na dobę).

Następujące działania niepożądane zostały odnotowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu:

Rodzaj działań niepożądanych zgłaszanych po wprowadzeniu mykofenolanu mofetylu do obrotu był zbliżony do obserwowanego w kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących przeszczepienia nerki, serca i wątroby. Dodatkowe działania niepożądane opisane po wprowadzeniu produktu do obrotu zostały przedstawione niżej (znaną częstość podano w nawiasach).

Zaburzenia żołądka i jelit: przerost dziąseł (≥1/100 do < 1/10), zapalenie okrężnicy, w tym wywołane przez CMV (≥1/100 do < 1/10), zapalenie trzustki (≥1/100 do < 1/10) i zanik kosmków jelitowych.

Zaburzenia związane z immunosupresją: ciężkie, zagrażające życiu zakażenia, w tym zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie wsierdzia, gruźlica i zakażenia prątkami atypowymi. U pacjentów leczonych immunosupresyjnie, w tym mykofenolanem mofetylu, notowano przypadki nefropatii związanej z wirusem BK oraz przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML), związanej z wirusem JC.

Opisywano przypadki agranulocytozy (≥1/1000 do < 1/100) i neutropenii, dlatego zalecane jest regularne kontrolowanie pacjentów otrzymujących mykofenolan mofetylu (patrz punkt 4.4). Istnieją doniesienia o przypadkach niedokrwistości aplastycznej i zahamowania czynności szpiku kostnego u pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu, niektórych zakończonych zgonem.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego: zgłaszano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA) u pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu (patrz punkt 4.4).

U pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu obserwowano pojedyncze przypadki nieprawidłowej morfologii neutrofilów, w tym nabytą anomalię Pelgera-Hueta. Te zmiany nie są związane z zaburzeniem czynności neutrofilów, ale mogą sugerować „przesunięcie w lewo” dojrzewania w szeregu rozwojowym neutrofilów, co może być błędnie interpretowane jako objaw zakażenia u pacjentów z obniżoną odpornością, takich jak pacjenci, którzy otrzymują mykofenolan mofetylu.

Nadwrażliwość: opisywano reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy i reakcje anafilaktyczne.

Zaburzenia rozwojowe: szczegółowe informacje, patrz punkt 4.6.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: zgłaszano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc i włóknienia płuc u pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi; niektóre zakończone zgonem.

Leczenie produktem Mycophenolate mofetil Sandoz 500 mg tabletki powlekane powinno być rozpoczynane i kontynuowane przez lekarzy transplantologów z odpowiednim doświadczeniem klinicznym.

Stosowanie u pacjentów po przeszczepieniu nerki

Dorośli: doustne podawanie produktu Mycophenolate mofetil Sandoz 500 mg tabletki powlekane należy rozpocząć w ciągu 72 godzin po transplantacji. Dawka zalecana u pacjentów po przeszczepieniu nerki wynosi 1 g podawany dwa razy na dobę (dawka dobowa 2 g).

Dzieci i młodzież (w wieku od 2 do 18 lat): zalecana dawka mykofenolanu mofetylu wynosi

600 mg/m² pc. podawana doustnie dwa razy na dobę (maksymalnie do 2 g na dobę). Produkt Mycophenolate mofetil Sandoz 500 mg tabletki powlekane należy przepisywać wyłącznie pacjentom o powierzchni ciała większej niż 1,5 m², w dawce 1 g dwa razy na dobę (dawka dobowa 2 g). Ponieważ niektóre reakcje niepożądane występują częściej w tej grupie wiekowej niż u dorosłych (patrz punkt 4.8), może być konieczne czasowe zmniejszenie dawki lub przerwanie podawania produktu. W takich sytuacjach należy brać pod uwagę istotne czynniki kliniczne, w tym nasilenie reakcji.

Dzieci (< 2 lat): dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności leczenia u dzieci w wieku poniżej 2 lat są ograniczone. Dane te są niewystarczające do określenia zalecanego dawkowania i dlatego stosowanie leku w tej grupie wiekowej nie jest zalecane.

Stosowanie u pacjentów po przeszczepieniu serca

Dorośli: doustne podawanie produktu Mycophenolate mofetil Sandoz 500 mg tabletki powlekane należy rozpocząć w ciągu 5 dni po transplantacji. Dawka zalecana u pacjentów po przeszczepieniu serca wynosi 1,5 g dwa razy na dobę (dawka dobowa 3 g).

Dzieci: brak dostępnych danych dotyczących dzieci po przeszczepieniu serca.

Stosowanie u pacjentów po przeszczepieniu wątroby

Dorośli: dożylne podawanie mykofenolanu mofetylu należy rozpocząć w ciągu pierwszych 4 dni po przeszczepieniu wątroby, a podawanie doustne należy rozpocząć tak szybko, jak tylko to może być tolerowane. Zalecana dawka doustna u pacjentów po przeszczepieniu wątroby wynosi 1,5 g dwa razy na dobę (dawka dobowa 3 g).

Dzieci: brak dostępnych danych dotyczących dzieci po przeszczepieniu wątroby.

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat): zalecana dawka 1 g podawana dwa razy na dobę pacjentom po przeszczepieniu nerki i 1,5 g dwa razy na dobę pacjentom po przeszczepieniu serca lub wątroby jest odpowiednia dla pacjentów w podeszłym wieku.

Stosowanie w zaburzeniach czynności nerek: u pacjentów po przeszczepieniu nerki, z ciężką przewlekłą niewydolnością nerek (przesączanie kłębuszkowe < 25 ml/min/1,73 m²), należy unikać dawek większych niż 1 g dwa razy na dobę (z wyjątkiem okresu bezpośrednio po transplantacji). Pacjentów tych należy także uważnie obserwować.

Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów, u których występuje opóźnienie podjęcia czynności przez przeszczepioną nerkę w okresie pooperacyjnym (patrz punkt 5.2).

Brak danych dotyczących pacjentów po przeszczepieniu serca lub wątroby z ciężką przewlekłą niewydolnością nerek.

Stosowanie w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby: nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów po przeszczepieniu nerki z ciężkim śródmiąższowym uszkodzeniem wątroby. Brak dostępnych danych dotyczących pacjentów po przeszczepieniu serca z ciężkim uszkodzeniem wątroby.

Leczenie podczas epizodów odrzucania przeszczepu: MPA (kwas mykofenolowy) jest czynnym metabolitem mykofenolanu mofetylu. Odrzucanie przeszczepionej nerki nie prowadzi do zmian farmakokinetyki MPA; nie jest wymagane zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania produktu Mycophenolate mofetil Sandoz 500 mg tabletki powlekane. Nie ma także podstaw do zmiany jego dawkowania po wystąpieniu odrzucania przeszczepionego serca. Brak dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki podczas odrzucania przeszczepionej wątroby.

U pacjentów, u których stosuje się leczenie immunosupresyjne w postaci terapii skojarzonej, w tym mykofenolanem mofetylu, istnieje zwiększone ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza skóry (patrz punkt 4.8). Ryzyko to wydaje się być związane raczej z intensywnością i czasem trwania immunosupresji niż ze stosowaniem określonego leku. Ogólną zasadą w celu zminimalizowania ryzyka rozwoju raka skóry jest ograniczenie ekspozycji na światło słoneczne i promieniowanie UV przez używanie odzieży ochronnej i stosowanie kremu z filtrem przeciwsłonecznym o dużym współczynniku ochrony.

Pacjentów otrzymujących mykofenolan mofetylu należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłaszania jakichkolwiek objawów zakażenia, krwiaków podskórnych bez widocznej przyczyny, krwawienia lub innych objawów zahamowania czynności szpiku kostnego.

U pacjentów leczonych immunosupresyjnie, także mykofenolanem mofetylu, istnieje zwiększone ryzyko zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych i pasożytniczych), zakażeń zakończonych zgonem oraz posocznicy (patrz punkt 4.8). Wśród zakażeń oportunistycznych znajduje się związana z zakażeniem wirusem BK nefropatia oraz związana z wirusem JC postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML). Wymienione zakażenia są często związane z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do ciężkich lub zakończonych zgonem stanów, które lekarz powinien uwzględnić w diagnostyce różnicowej u pacjentów leczonych immunosupresyjnie, u których stwierdzono pogarszającą się czynność nerek lub objawy neurologiczne.

Pacjentów otrzymujących mykofenolan mofetylu należy monitorować, czy nie występuje u nich neutropenia, która może być związana z działaniem samego mykofenolanu, z leczeniem skojarzonym, z zakażeniami wirusowymi lub współistnieniem tych czynników. U pacjentów otrzymujących mykofenolan mofetylu pełne badanie morfologiczne krwi należy wykonywać w pierwszym miesiącu leczenia raz w tygodniu, dwa razy w miesiącu w drugim i trzecim miesiącu leczenia, a następnie raz w miesiącu aż do końca pierwszego roku leczenia. Jeśli wystąpi neutropenia (bezwzględna liczba neutrofilów < 1,3 x 10³/μl), właściwe może być przerwanie lub zakończenie leczenia mykofenolanem mofetylu.

Stwierdzano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA) u pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Nie jest znany mechanizm, w którym mykofenolan mofetylu wywołuje PRCA. Zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia mykofenolanem mofetylu mofetylu może spowodować ustąpienie PRCA. Zmiany w leczeniu mykofenolanem mofetylu można wprowadzać tylko dokładnie obserwując biorców przeszczepu, aby zminimalizować ryzyko odrzucenia przeszczepu (patrz punkt 4.8).

Pacjentów należy poinformować, że podczas leczenia mykofenolanem mofetylu szczepienia mogą być mniej skuteczne i należy unikać stosowania szczepionek żywych atenuowanych (patrz punkt 4.5). Szczepienia przeciw grypie mogą być korzystne. Lekarz powinien zapoznać się z krajowymi wytycznymi dotyczącymi szczepień przeciw grypie.

Ponieważ stosowanie mykofenolanu mofetylu wiązało się ze zwiększoną częstością działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, w tym rzadkich przypadków owrzodzenia, krwawienia i perforacji, lek należy stosować ostrożnie u pacjentów z czynną, nasiloną chorobą przewodu pokarmowego.

Mykofenolan mofetylu jest inhibitorem dehydrogenazy inozynomonofosforanu (IMPDH). Na podstawie teoretycznych przesłanek należy więc unikać jego stosowania u pacjentów z rzadkim, wrodzonym niedoborem fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej (HGPRT), takim jak w zespole Lescha-Nyhana i Kelleya-Seegmillera.

Zaleca się, aby nie podawać mykofenolanu mofetylu jednocześnie z azatiopryną, gdyż takie skojarzone podawanie nie było badane.

Wobec istotnego zmniejszenia wartości AUC dla MPA pod wpływem kolestyraminy, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania mykofenolanu mofetylu i produktów leczniczych, które mają wpływ na krążenie jelitowo-wątrobowe z powodu możliwości zmniejszenia skuteczności mykofenolanu mofetylu.

Nie ustalono stosunku ryzyka do korzyści z leczenia skojarzonego mykofenolanem mofetylu i z takrolimusem lub syrolimusem (patrz także punkt 4.5).

U pacjentów, u których stosuje się leczenie immunosupresyjne w postaci terapii skojarzonej, w tym mykofenolanem mofetylu, istnieje zwiększone ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza skóry (patrz punkt 4.8). Ryzyko to wydaje się być związane raczej z intensywnością i czasem trwania immunosupresji niż ze stosowaniem określonego leku. Ogólną zasadą w celu zminimalizowania ryzyka rozwoju raka skóry jest ograniczenie ekspozycji na światło słoneczne i promieniowanie UV przez używanie odzieży ochronnej i stosowanie kremu z filtrem przeciwsłonecznym o dużym współczynniku ochrony.

Pacjentów otrzymujących mykofenolan mofetylu należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłaszania jakichkolwiek objawów zakażenia, krwiaków podskórnych bez widocznej przyczyny, krwawienia lub innych objawów zahamowania czynności szpiku kostnego.

U pacjentów leczonych immunosupresyjnie, także mykofenolanem mofetylu, istnieje zwiększone ryzyko zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych i pasożytniczych), zakażeń zakończonych zgonem oraz posocznicy (patrz punkt 4.8). Wśród zakażeń oportunistycznych znajduje się związana z zakażeniem wirusem BK nefropatia oraz związana z wirusem JC postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML). Wymienione zakażenia są często związane z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do ciężkich lub zakończonych zgonem stanów, które lekarz powinien uwzględnić w diagnostyce różnicowej u pacjentów leczonych immunosupresyjnie, u których stwierdzono pogarszającą się czynność nerek lub objawy neurologiczne.

Pacjentów otrzymujących mykofenolan mofetylu należy monitorować, czy nie występuje u nich neutropenia, która może być związana z działaniem samego mykofenolanu, z leczeniem skojarzonym, z zakażeniami wirusowymi lub współistnieniem tych czynników. U pacjentów otrzymujących mykofenolan mofetylu pełne badanie morfologiczne krwi należy wykonywać w pierwszym miesiącu leczenia raz w tygodniu, dwa razy w miesiącu w drugim i trzecim miesiącu leczenia, a następnie raz w miesiącu aż do końca pierwszego roku leczenia. Jeśli wystąpi neutropenia (bezwzględna liczba neutrofilów < 1,3 x 10³/μl), właściwe może być przerwanie lub zakończenie leczenia mykofenolanem mofetylu.

Stwierdzano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA) u pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Nie jest znany mechanizm, w którym mykofenolan mofetylu wywołuje PRCA. Zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia mykofenolanem mofetylu mofetylu może spowodować ustąpienie PRCA. Zmiany w leczeniu mykofenolanem mofetylu można wprowadzać tylko dokładnie obserwując biorców przeszczepu, aby zminimalizować ryzyko odrzucenia przeszczepu (patrz punkt 4.8).

Pacjentów należy poinformować, że podczas leczenia mykofenolanem mofetylu szczepienia mogą być mniej skuteczne i należy unikać stosowania szczepionek żywych atenuowanych (patrz punkt 4.5). Szczepienia przeciw grypie mogą być korzystne. Lekarz powinien zapoznać się z krajowymi wytycznymi dotyczącymi szczepień przeciw grypie.

Ponieważ stosowanie mykofenolanu mofetylu wiązało się ze zwiększoną częstością działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, w tym rzadkich przypadków owrzodzenia, krwawienia i perforacji, lek należy stosować ostrożnie u pacjentów z czynną, nasiloną chorobą przewodu pokarmowego.

Mykofenolan mofetylu jest inhibitorem dehydrogenazy inozynomonofosforanu (IMPDH). Na podstawie teoretycznych przesłanek należy więc unikać jego stosowania u pacjentów z rzadkim, wrodzonym niedoborem fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej (HGPRT), takim jak w zespole Lescha-Nyhana i Kelleya-Seegmillera.

Zaleca się, aby nie podawać mykofenolanu mofetylu jednocześnie z azatiopryną, gdyż takie skojarzone podawanie nie było badane.

Wobec istotnego zmniejszenia wartości AUC dla MPA pod wpływem kolestyraminy, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania mykofenolanu mofetylu i produktów leczniczych, które mają wpływ na krążenie jelitowo-wątrobowe z powodu możliwości zmniejszenia skuteczności mykofenolanu mofetylu.

Nie ustalono stosunku ryzyka do korzyści z leczenia skojarzonego mykofenolanem mofetylu i z takrolimusem lub syrolimusem (patrz także punkt 4.5).