MYCOPHENOLATE ARROW

Każda kapsułka twarda zawiera 250 mg mykofenolanu mofetylu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Zaobserwowano reakcje nadwrażliwości na produkt Mycophenolate Arrow (patrz punkt 4.8). Dlatego produkt Mycophenolate Arrow jest przeciwwskazany u pacjentów z nadwrażliwością na mykofenolan mofetylu lub kwas mykofenolowy.

Produkt Mycophenolate Arrow jest przeciwwskazany u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.6).

Informacje dotyczące stosowania produktu w ciąży oraz zaleceń dotyczących antykoncepcji patrz punkt 4.6.

Następujące działania niepożądane odpowiadają niepożądanym reakcjom, opisywanym w badaniach klinicznych:

Do głównych objawów niepożądanych występujących w czasie leczenia mykofenolanem mofetylu w skojarzeniu z cyklosporyną i kortykosteroidami należą biegunka, leukopenia, posocznica i wymioty, stwierdzono także częstsze występowanie pewnych zakażeń (patrz punkt 4.4).

Nowotwory złośliwe:

U chorych, u których stosuje się leczenie immunosupresyjne w postaci terapii skojarzonej, w tym mykofenolan mofetylu, zwiększa się ryzyko chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, szczególnie skóry (patrz punkt 4.4). Choroba limfoproliferacyjna lub chłoniak rozwinęły się u 0,6 % chorych otrzymujących mykofenolan mofetylu (2 g lub 3 g na dobę) w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, w kontrolowanych badaniach klinicznych po przeszczepieniu nerki (dane dotyczące 2 g), po przeszczepieniu serca lub wątroby, prowadzonych co najmniej 1 rok. Raka skóry innego niż czerniak rozpoznano u 3,6 % chorych, inne nowotwory u 1,1 % chorych. Dane 3- letnie n temat bezpieczeństwa stosowania leku u chorych po przeszczepieniu nerki lub serca nie wykazują nieoczekiwanych zmian w częstości występowania nowotworów w stosunku do wyników jednorocznych. Pacjenci po przeszczepieniu wątroby obserwowani byli co najmniej 1 rok, lecz krócej niż 3 lata.

Zakażenia oportunistyczne: U wszystkich pacjentów po transplantacji jest zwiększone ryzyko wystąpienia zakażeń oportunistycznych, które zwiększa się w miarę zwiększania całkowitego działania immunosupresyjnego (patrz punkt 4.4). W kontrolowanych badaniach klinicznych u chorych po przeszczepieniu nerki (dane dotyczące 2 g), serca i wątroby, otrzymujących mykofenolan mofetylu (2 g lub 3 g na dobę) w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, w czasie co najmniej jednorocznej obserwacji, najczęstszymi zakażeniami oportunistycznymi były: drożdżakowe zakażenia skóry i śluzówek, wiremia i objawowe zakażenie wirusem CMV, zakażenie wirusem Herpes simplex. Wiremia i objawowe zakażenie wirusem CMV wystąpiły u 13,5 % chorych.

Dzieci i młodzież (w wieku od 2 do 18 lat): W badaniu klinicznym, do którego włączono 92 pacjentów w wieku od 2 do 18 lat, którym podawano mykofenolan mofetylu doustnie w dawce 600 mg/m2 powierzchni ciała, dwa razy na dobę, rodzaj i częstość działań niepożądanych były zazwyczaj podobne do obserwowanych u dorosłych przyjmujących 1 g mykofenolan mofetylu dwa razy na dobę. Następujące działania niepożądane związane z leczeniem były jednak częstsze w populacji pediatrycznej, szczególnie u dzieci poniżej 6 lat, w porównaniu z dorosłymi: biegunka, posocznica, leukopenia, niedokrwistość, zakażenia.

Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat): Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) zazwyczaj są narażeni na zwiększone ryzyko działań niepożądanych z powodu immunosupresji. U pacjentów w podeszłym wieku, u których Mycophenolate Arrow stanowi składową skojarzonego leczenia immunosupresyjnego, znacznie zwiększone, w porównaniu z młodszymi chorymi, może być ryzyko wystąpienia pewnych zakażeń (w tym narządowej postaci zakażenia wirusem CMV), krwawienia z przewodu pokarmowego oraz obrzęku płuc.

Inne działania niepożądane leku: W tabeli poniżej zebrane są działania niepożądane, prawdopodobnie lub

(dane dotyczące 2 g), serca lub wątroby.

Działania niepożądane, prawdopodobnie lub możliwie związane z podaniem mykofenolanu mofetylu, opisywane u chorych leczonych mykofenolanem mofetylu w skojarzeniu z cyklosporyną oraz kortykosteroidami, po przeszczepieniu nerki, serca lub wątroby.

W poszczególnych układach narządów działania niepożądane zostały uporządkowane w następujących kategoriach: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥1/1000 do ≤1/100); rzadko (≥1/10 000 do ≤1/1000); bardzo rzadko (≤1/10 000); nieznane (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Uwaga: w badaniach III fazy oceniających profilaktykę odrzucania przeszczepu nerki, serca lub wątroby leczonych było (odpowiednio) 501 chorych (2 g mykofenolanu mofetylu na dobę), 289 (3 g mykofenolanu mofetylu na dobę) oraz 277 chorych (2 g dożylnie lub 3 g doustnie na dobę mykofenolanu mofetylu).

Następujące działania niepożądane opisywano po wprowadzeniu produktu do obrotu: Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych produktem Mycophenolate Arrow po wprowadzeniu produktu do obrotu zbliżone są do objawów stwierdzanych w kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących chorych po przeszczepieniu nerki, serca lub wątroby. Dodatkowe działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu opisano poniżej z uwzględnieniem częstości podanej w nawiasach, jeśli była znana.

jelitowych.

Zaburzenia związane z immunosupresją: ciężkie, zagrażające życiu zakażenia, w tym zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, infekcyjne zapalenie wsierdzia, gruźlica i zakażenie wywołane przez atypowe Mycobacterium. U pacjentów leczonych immunosupresyjnie, również mykofenolanem mofetylu, stwierdzano przypadki nefropatii związanej z wirusem BK i postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii związanej z wirusem JC. Z powodu zgłaszania agranulocytozy (≥1/1000 do < 1/100), i neutropenii zaleca się regularne monitorowanie chorych leczonych produktem Mycophenolate Arrow (patrz punkt 4.4). Zgłaszano również przypadki niedokrwistości aplastycznej i hamowania czynności szpiku kostnego podczas leczenia mykofenolanem mofetylu niektóre zakończone zgonem.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Zgłaszano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA) u pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu (patrz punkt 4.4).

U pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu, obserwowano pojedyncze przypadki nieprawidłowej morfologii neutrofilów, w tym nabytą anomalię Pelgera-Hueta. Te zmiany nie są związane z zaburzeniem czynności neutrofilów. Zmiany te mogą sugerować „przesunięcie w lewo” linii dojrzewania neutrofilów w badaniach hematologicznych, co może być błędnie interpretowane jako objaw zakażenia u pacjentów leczonych immunosupresyjnie, takich jak pacjenci, którzy przyjmują mykofenolanem mofetylu.

Nadwrażliwość: zgłaszano reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy i reakcje anafilaktyczne.

Zaburzenia rozwojowe: szczegółowe informacje, patrz punkt 4.6.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia:

Zgłaszano pojedyncze przypadki choroby śródmiąższowej płuc i włóknienia płuc u pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, niektóre zakończone zgonem.

Leczenie produktem Mycophenolate Arrow powinno być rozpoczynane i kontynuowane przez lekarzy transplantologów z odpowiednim doświadczeniem klinicznym.

Stosowanie po przeszczepieniu nerki:

Dorośli: doustne podawanie produktu Mycophenolate Arrow należy rozpocząć w ciągu 72 godzin po transplantacji. Dawka zalecana u pacjentów po przeszczepieniu nerki wynosi 1 g, dwa razy na dobę (dawka dobowa 2 g).

Dzieci i młodzież (w wieku od 2 do 18 lat): zalecana dawka mykofenolanu mofetylu wynosi 600 mg/m² pc. doustnie dwa razy na dobę (maksymalnie do 2 g na dobę). Mycophenolate Arrow w kapsułkach należy przepisywać wyłącznie pacjentom, których powierzchnia ciała wynosi co najmniej 1,25 m². Pacjenci, których powierzchnia ciała wynosi od 1,25 do 1,5 m² mogą mieć przepisywany Mycophenolate Arrow w dawce 750 mg dwa razy na dobę (dawka dobowa 1,5 g). Pacjentom, którzy mają powierzchnię ciała powyżej 1,5 m² może być przepisywany Mycophenolate Arrow w kapsułkach w dawce 1 g dwa razy na dobę (dawka dobowa 2 g). W tej grupie wiekowej w porównaniu z dorosłymi niektóre działania niepożądane występują z większą częstością (patrz punkt 4.8), dlatego może być konieczne czasowe zmniejszenie dawki lub przerwanie podawania produktu; należy wziąć pod uwagę istotne czynniki kliniczne, w tym nasilenie reakcji. Dzieci (< 2 lata): dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego u dzieci poniżej 2 lat. Dane są niewystarczające do określenia zalecanego dawkowania, dlatego stosowanie produktu w tej grupie wiekowej nie jest zalecane.

Stosowanie po przeszczepieniu serca:

Dorośli: doustne podawanie produktu Mycophenolate Arrow należy rozpocząć w ciągu pierwszych 5 dni po transplantacji. Dawka zalecana u pacjentów po przeszczepieniu serca wynosi 1,5 g dwa razy na dobę (dawka dobowa 3 g).

Dzieci: brak danych dotyczących dzieci po przeszczepieniu serca.

Stosowanie po przeszczepieniu wątroby:

Dorośli: Dożylne podawanie mycofenolanu mofetylu należy rozpocząć w ciągu pierwszych 4 dni po transplantacji wątroby, doustne podawanie produktu Mycophenolate Arrow należy rozpocząć, gdy tylko może być tolerowane. Zalecana doustna dawka u pacjentów po przeszczepieniu wątroby wynosi 1,5 g dwa razy na dobę (dawka dobowa 3 g).

Dzieci: brak danych dotyczących dzieci po przeszczepieniu wątroby.

Stosowanie u osób w podeszłym wieku ( ≥ 65 lat): zalecana dawka wynosząca 1 g dwa razy na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki i 1,5 g dwa razy na dobę u pacjentów po przeszczepieniu serca lub wątroby odpowiednia jest również dla pacjentów w podeszłym wieku.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek: u pacjentów po przeszczepieniu nerki z ciężką przewlekłą niewydolnością nerek (przesączanie kłębuszkowe < 25 ml/min^-1 /1,73 m^-2), poza okresem bezpośrednio po przeszczepieniu nerki, należy unikać podawania dawki większej niż 1 g dwa razy na dobę. Chorych tych należy także uważnie obserwować. U pacjentów, u których podjęcie czynności przez przeszczepioną nerkę opóźnia się, nie jest konieczna zmiana dawkowania (patrz punkt 5.2). Brak danych dotyczących pacjentów po przeszczepieniu serca lub wątroby z ciężką przewlekłą niewydolnością nerek.

Stosowanie w ciężkiej niewydolności wątroby: nie ma konieczności zmiany dawkowania produktu u pacjentów po przeszczepieniu nerki z ciężkim śródmiąższowym uszkodzeniem wątroby. Brak danych dotyczących pacjentów po przeszczepieniu serca z ciężkim śródmiąższowym uszkodzeniem wątroby.

Stosowanie podczas epizodu ostrego odrzucania przeszczepu: MPA (kwas mykofenolowy) jest czynnym metabolitem mykofenolanu mofetylu. Odrzucanie przeszczepionej nerki nie prowadzi do zmian farmakokinetyki MPA; nie jest wymagane zmniejszenie dawki lub przerwanie podawania produktu Mycophenolate Arrow. Nie ma podstaw do modyfikacji dawki produktu Mycophenolate Arrow po wystąpieniu odrzucenia przeszczepionego serca. Brak danych dotyczących farmakokinetyki podczas odrzucania przeszczepionej wątroby.

U pacjentów, u których stosuje się leczenie immunosupresyjne w postaci terapii skojarzonej, w tym produktem Mycophenolate Arrow, zwiększone jest ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, szczególnie skóry (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia choroby nowotworowej wydaje się być bardziej związane z intensywnością i czasem trwania immunosupresji niż z podawaniem określonego leku. Głównym zaleceniem służącym zmniejszeniu ryzyka wystąpienia raka skóry jest ograniczenie narażenia skóry na działanie promieni słonecznych i ultrafioletowych (UV) przez stosowanie odzieży ochronnej oraz filtrów przeciwsłonecznych o wysokim wskaźniku ochrony.

Pacjenci otrzymujący produkt Mycophenolate Arrow powinni zostać poinformowani o konieczności natychmiastowego zgłoszenia jakichkolwiek objawów zakażenia, niespodziewanego wystąpienia siniaków, krwawienia lub innych objawów zaburzenia czynności szpiku.

U pacjentów leczonych immunosupresyjnie, także produktem Mycophenolate Arrow, stwierdzono występowanie zwiększonego ryzyka zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych oraz pierwotniakowych), zakażeń zakończonych zgonem oraz posocznicy (patrz punkt 4.8). Wśród zakażeń oportunistycznych należy wymienić związaną z wirusem BK nefropatię oraz związaną z wirusem JC postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię (PML). Wymienione powyżej zakażenia są często związane z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do ciężkich lub zagrażających życiu stanów, które lekarz powinien uwzględnić w diagnostyce różnicowej u pacjentów leczonych immunosupresyjnie, u których stwierdzono pogarszającą się czynność nerek lub objawy neurologiczne.

Pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Mycophenolate Arrow należy monitorować w kierunku neutropenii, która może być związana z samym podawaniem produktu Mycophenolate Arrow, innych leków, zakażeniami wirusowymi lub wynikać ze współistnienia tych czynników. Pacjenci leczeni produktem Mycophenolate Arrow w pierwszym miesiącu powinni mieć wykonywane pełne badanie morfologiczne krwi raz w tygodniu, dwa razy w miesiącu w drugim i trzecim miesiącu leczenia, a następnie raz w miesiącu, aż do końca pierwszego roku terapii. W razie wystąpienia neutropenii (bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych < 1,3 x 10³/μl), może być właściwe przerwanie bądź całkowite zaprzestanie podawania produktu Mycophenolate Arrow.

Stwierdzono przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA) u pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Nie wiadomo w jaki sposób mykofenolan mofetylu wywołuje PRCA. Zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia produktem Mycophenolate Arrow może prowadzić do ustąpienia PRCA. Decyzję o zmianach w leczeniu produktem Mycophenolate Arrow należy podejmować dokładnie obserwując biorców przeszczepu w celu zminimalizowania ryzyka odrzucenia narządu (patrz punkt 4.8).

Pacjentów należy poinformować o możliwości zmniejszonej skuteczności szczepień w trakcie leczenia produktem Mycophenolate Arrow. Należy unikać stosowania żywych atenuowanych szczepionek (patrz punkt 4.5). Szczepienie przeciwko wirusowi grypy może być korzystne. Należy wziąć pod uwagę krajowe zalecenia dotyczące szczepień przeciwko wirusowi grypy.

Stosowanie produktu Mycophenolate Arrow było związane ze zwiększoną częstością zdarzeń niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, w tym niezbyt częstych przypadków owrzodzeń, krwawień i perforacji, dlatego u chorych z czynnym, nasilonym procesem chorobowym dotyczącym przewodu pokarmowego, Mycophenolate Arrow powinien być stosowany ze szczególną ostrożnością.

Mycophenolate Arrow jest inhibitorem IMPDH (dehydrogenazy inozynomonofosforanu). Na podstawie teoretycznych przesłanek należy unikać stosowania produktu u chorych z rzadkim, wrodzonym niedoborem fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej (HPRT) czyli w zespole Lesch-Nyhana lub KelleySeegmillera.

Zaleca się, aby nie podawać jednocześnie produktu Mycophenolate Arrow i azatiopryny, gdyż nie prowadzono badań dotyczących wpływu takiego leczenia skojarzonego.

W związku z istotnym zmniejszeniem wartości AUC dla MPA po podaniu cholestyraminy, należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania produktu Mycophenolate Arrow i leków, które mają wpływ na krążenie jelitowo-wątrobowe, gdyż istnieje wtedy ryzyko zmniejszenia skuteczności produktu Mycophenolate Arrow.

Nie określono stosunku ryzyka do korzyści dla jednoczesnego stosowania mykofenolanu mofetylu i takrolimusu (patrz także punkt 4.5).

U pacjentów, u których stosuje się leczenie immunosupresyjne w postaci terapii skojarzonej, w tym produktem Mycophenolate Arrow, zwiększone jest ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, szczególnie skóry (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia choroby nowotworowej wydaje się być bardziej związane z intensywnością i czasem trwania immunosupresji niż z podawaniem określonego leku. Głównym zaleceniem służącym zmniejszeniu ryzyka wystąpienia raka skóry jest ograniczenie narażenia skóry na działanie promieni słonecznych i ultrafioletowych (UV) przez stosowanie odzieży ochronnej oraz filtrów przeciwsłonecznych o wysokim wskaźniku ochrony.

Pacjenci otrzymujący produkt Mycophenolate Arrow powinni zostać poinformowani o konieczności natychmiastowego zgłoszenia jakichkolwiek objawów zakażenia, niespodziewanego wystąpienia siniaków, krwawienia lub innych objawów zaburzenia czynności szpiku.

U pacjentów leczonych immunosupresyjnie, także produktem Mycophenolate Arrow, stwierdzono występowanie zwiększonego ryzyka zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych oraz pierwotniakowych), zakażeń zakończonych zgonem oraz posocznicy (patrz punkt 4.8). Wśród zakażeń oportunistycznych należy wymienić związaną z wirusem BK nefropatię oraz związaną z wirusem JC postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię (PML). Wymienione powyżej zakażenia są często związane z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do ciężkich lub zagrażających życiu stanów, które lekarz powinien uwzględnić w diagnostyce różnicowej u pacjentów leczonych immunosupresyjnie, u których stwierdzono pogarszającą się czynność nerek lub objawy neurologiczne.

Pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Mycophenolate Arrow należy monitorować w kierunku neutropenii, która może być związana z samym podawaniem produktu Mycophenolate Arrow, innych leków, zakażeniami wirusowymi lub wynikać ze współistnienia tych czynników. Pacjenci leczeni produktem Mycophenolate Arrow w pierwszym miesiącu powinni mieć wykonywane pełne badanie morfologiczne krwi raz w tygodniu, dwa razy w miesiącu w drugim i trzecim miesiącu leczenia, a następnie raz w miesiącu, aż do końca pierwszego roku terapii. W razie wystąpienia neutropenii (bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych < 1,3 x 10³/μl), może być właściwe przerwanie bądź całkowite zaprzestanie podawania produktu Mycophenolate Arrow.

Stwierdzono przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA) u pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Nie wiadomo w jaki sposób mykofenolan mofetylu wywołuje PRCA. Zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia produktem Mycophenolate Arrow może prowadzić do ustąpienia PRCA. Decyzję o zmianach w leczeniu produktem Mycophenolate Arrow należy podejmować dokładnie obserwując biorców przeszczepu w celu zminimalizowania ryzyka odrzucenia narządu (patrz punkt 4.8).

Pacjentów należy poinformować o możliwości zmniejszonej skuteczności szczepień w trakcie leczenia produktem Mycophenolate Arrow. Należy unikać stosowania żywych atenuowanych szczepionek (patrz punkt 4.5). Szczepienie przeciwko wirusowi grypy może być korzystne. Należy wziąć pod uwagę krajowe zalecenia dotyczące szczepień przeciwko wirusowi grypy.

Stosowanie produktu Mycophenolate Arrow było związane ze zwiększoną częstością zdarzeń niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, w tym niezbyt częstych przypadków owrzodzeń, krwawień i perforacji, dlatego u chorych z czynnym, nasilonym procesem chorobowym dotyczącym przewodu pokarmowego, Mycophenolate Arrow powinien być stosowany ze szczególną ostrożnością.

Mycophenolate Arrow jest inhibitorem IMPDH (dehydrogenazy inozynomonofosforanu). Na podstawie teoretycznych przesłanek należy unikać stosowania produktu u chorych z rzadkim, wrodzonym niedoborem fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej (HPRT) czyli w zespole Lesch-Nyhana lub KelleySeegmillera.

Zaleca się, aby nie podawać jednocześnie produktu Mycophenolate Arrow i azatiopryny, gdyż nie prowadzono badań dotyczących wpływu takiego leczenia skojarzonego.

W związku z istotnym zmniejszeniem wartości AUC dla MPA po podaniu cholestyraminy, należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania produktu Mycophenolate Arrow i leków, które mają wpływ na krążenie jelitowo-wątrobowe, gdyż istnieje wtedy ryzyko zmniejszenia skuteczności produktu Mycophenolate Arrow.

Nie określono stosunku ryzyka do korzyści dla jednoczesnego stosowania mykofenolanu mofetylu i takrolimusu (patrz także punkt 4.5).