Mitoxantron-Ebewe koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji | 2 mg/ml | 5 fiol. po 10 ml

1 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 2 mg mitoksantronu (Mitoxantronum) w postaci chlorowodorku mitoksantronu.

1 fiolka z 5 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 10 mg mitoksantronu (w postaci chlorowodorku mitoksantronu).

1 fiolka z 10 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 20 mg mitoksantronu (w postaci chlorowodorku mitoksantronu).

Zawartość sodu:

10 mg/5 ml: 0,739 mmol

20 mg/10 ml: 1,478 mmol

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

s Nadwrażliwość na mitoksantron, na inne antracykliny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. s Zahamowanie czynności szpiku kostnego. s Ciąża.

Bardzo często (≥1/10)

Często (≥1/100 do < 1/10)

Niezbyt często (≥1/1000 do < 1/100) Rzadko (≥1/10 000 do < 1/1000) Bardzo rzadko (< 1/10 000)

Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia serca

Bardzo często: zaburzenia rytmu serca, zmiany w EKG

Często: zastoinowa niewydolność serca, bradykardia zatokowa

Częstość nieznana: bezobjawowe zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory, kardiomiopatia, zawał mięśnia sercowego

U pacjentów otrzymujących dawki skumulowane > 160 mg mitoksantronu/m² pc. należy monitorować czynność serca.

U pacjentów leczonych wcześniej antracykliną lub innymi kardiotoksycznymi onkolitykami i (lub) poddanych radioterapii śródpiersia oraz u pacjentów z chorobą układu krążenia istnieje większe ryzyko działań niepożądanych na serce. Donoszono o kardiomiopatii oraz reakcjach anafilaktycznych lub rzekomoanafilaktycznych (w tym wstrząsie).

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Bardzo często: mielosupresja, hipoplazja szpiku, trombocytopenia, leukopenia, granulocytopenia, neurtropenia, niedokrwistość, nieprawidłowości dotyczące leukocytów

Przemijająca leukopenia z najmniejszymi wartościami 10 do 13 dni po leczeniu (u 6% pacjentów ciężka leukopenia), trombocytopenia (u 1% pacjentów ciężka trombocytopenia). Mielosupresja jest niepożądanym działaniem mitoksantronu ograniczającym dawkę.

Cięższe lub przedłużające się zahamowanie czynności szpiku może występować u pacjentów, którzy zostali wcześniej poddani intensywnej chemioterapii lub radioterapii.

Zaburzenia układu nerwowego

Często: niespecyficzne neurologiczne działania niepożądane, tj. senność, zapalenie nerwów, dezorientacja, drgawki, niepokój i parestezje Niezbyt często: ból głowy

Zaburzenia oka

Niezbyt często: odwracalne niebieskie zabarwienie twardówki, zapalenie spojówek

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Często: zapalenie błony śluzowej nosa

Niezbyt często: duszność

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często: nudności, wymioty, biegunka, zaparcie, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie błon śluzowych, bóle brzucha, zmiana smaku Często: krwawienie z przewodu pokarmowego

Częstość nieznana: zapalenie trzustki

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Bardzo często: zwiększone stężenie mocznika we krwi

Często: nefrotoksyczność, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy

Częstość nieznana: niebiesko-zielone zabarwienie moczu

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Bardzo często: łysienie Często: wysypka, rumień

Niezbyt często: niebieskawe zabarwienie skóry

Częstość nieznana: oddzielanie się paznokcia od łożyska, martwica po podaniu pozanaczyniowym*

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Często: jadłowstręt

Częstość nieznana: hiperurykemia

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Bardzo często: zakażenia, zakażenia górnych dróg oddechowych, zakażenia dróg moczowych

Często: zapalenie płuc, posocznica

Częstość nieznana: zakażenia oportunistyczne

Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach

Częstość nieznana: krwiaki

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)

Częstość nieznana: ostra białaczka szpikowa, zespół mielodysplastyczny, ostra białaczka

Podawanie inhibitorów topoizomerazy II, w tym mitoksantronu, w skojarzeniu z innymi przeciwnowotworowymi produktami leczniczymi i (lub) radioterapią wiązało się z rozwojem ostrej białaczki szpikowej lub zespołu mielodysplastycznego (MDS) (patrz także punkt 4.5).

Rzadko podczas chemioterapii z zastosowaniem mitoksantronu w monoterapii, jak również podczas chemioterapii złożonej, obserwowano zespół rozpadu guza (charakteryzujący się hiperurykemią, hiperkaliemią, hiperfosfatemią i hipokalcemią).

Zaburzenia naczyniowe

Bardzo często: krwotok

Często: niedociśnienie tętnicze

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często: gorączka Często: zmęczenie, obrzęk

Bardzo rzadko: zmiany masy ciała

Częstość nieznana: zapalenie żyły w miejscu wstrzyknięcia, osłabienie

Zaburzenia układu immunologicznego

Częstość nieznana: reakcje anafilaktyczne (w tym wstrząs)

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Często: hepatotoksyczność, zwiększona aktywność AspAT

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Bardzo często: brak miesiączki (może być długotrwały i może odpowiadać przedwczesnej menopauzie)

Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: lęk, splątanie

* Istnieją doniesienia o przypadkach wynaczynienia w miejscu podania, co może spowodować zaczerwienienie skóry, obrzęk, ból, pieczenie i (lub) niebieskawe zabarwienie skóry.

Wynaczynienie może spowodować martwicę tkanek, również z koniecznością interwencji chirurgicznej i przeszczepienia skóry.

Opisano dwa przypadki nagłego zgonu pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych mitoksantronem. Nie wiadomo, czy istniał związek przyczynowy ze stosowaniem mitoksantronu.

Dorośli i pacjenci w podeszłym wieku

Leczenie raka piersi z przerzutami, chłoniaka nieziarniczego

Dawkowanie w monoterapii

Zalecana początkowa dawka mitoksantronu stosowanego w monoterapii wynosi 14 mg/m² pc., podawana w pojedynczej dawce dożylnej. Tę pełną dawkę można powtórzyć 21 dni po pierwszym podaniu, jeśli liczba leukocytów i płytek krwi osiągnie wystarczający poziom. Mniejszą dawkę początkową (12 mg/m² pc. lub mniejszą) zaleca się u pacjentów z niewystarczającą rezerwą szpikową, np. na skutek wcześniejszej chemioterapii lub u pacjentów w złym stanie ogólnym.

Modyfikację dawkowania oraz czas podawania kolejnych dawek należy uzależnić od klinicznej oceny stopnia i czasu trwania mielosupresji. Mitoksantronu nie wolno podawać pacjentom z liczbą neutrofilów < 1500/mm³ i (lub) liczbą płytek krwi < 25 000/mm³. Poniższa tabela zawiera proponowane wskazówki dotyczące modyfikacji dawkowania w leczeniu zaawansowanego raka piersi i chłoniaka nieziarniczego, w zależności od nadiru hematologicznego (który zazwyczaj występuje po około 10 dni od podania leku).

Leczenie skojarzone

W leczeniu raka piersi z przerzutami skuteczne okazało się połączenie mitoksantronu z innymi środkami cytotoksycznymi, w tym z cyklofosfamidem i 5-fluorouracylem lub metotreksatem i mitomycyną C. Należy zapoznać się z informacjami na temat modyfikacji dawkowania i podawania leku w fachowej literaturze.

Jeśli mitoksantron jest stosowany z innym środkiem mielosupresyjnym jako część chemioterapii skojarzonej, zaleca się, by początkową dawkę mitoksantronu zmniejszyć o 2 do 4 mg/m² pc. w stosunku do dawek zalecanych w monoterapii. Kolejne dawki, jak wskazuje powyższa tabela, zależą od stopnia i czasu trwania mielosupresji.

Leczenie ostrej białaczki nielimfocytowej

Dawkowanie w monoterapii w okresie nawrotu choroby

Dawka zalecana dla wywołania remisji wynosi 12 mg/m² pc., podawana dożylnie codziennie przez pięć kolejnych dni (dawka całkowita wynosi w sumie 60 mg/m² pc.). W badaniach klinicznych z zastosowaniem tej dawki pełna remisja nastąpiła w wyniku pierwszej kuracji indukcyjnej.

Leczenie skojarzone

Mitoksantron był stosowany w schematach wielolekowych w leczeniu ostrej białaczki nielimfocytowej. Większość doświadczeń klinicznych dotyczy stosowania mitoksantronu z cytarabiną. Skojarzenie to stosowano z powodzeniem w podstawowym leczeniu ostrej białaczki nielimfocytowej oraz w okresie nawrotu.

Skutecznym schematem dawkowania w celu indukcji remisji u pacjentów wcześniej nieleczonych jest podawanie mitoksantronu w dawce 10 do 12 mg/m² pc. dożylnie przez 3 dni w skojarzeniu z cytarabiną w dawce 100 mg/m² pc. dożylnie przez 7 dni (w infuzji ciągłej). Po tym następuje druga kuracja indukcyjna i konsolidacyjna, jeśli lekarz prowadzący uzna to za właściwe. W badaniach klinicznych czas trwania leczenia w kuracjach indukcyjnych i konsolidacyjnych skrócono do 2 dni w przypadku mitoksantronu oraz do 5 dni w przypadku cytarabiny. Jednak o modyfikacji takiego schematu dawkowania powinien decydować lekarz prowadzący, w zależności od stanu pacjenta.

Jeśli po zastosowaniu pierwszej kuracji indukcyjnej wystąpi ciężka lub zagrażająca życiu toksyczność hematologiczna, następne podanie produktu leczniczego należy wstrzymać do czasu ustąpienia objawów toksyczności (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Leczenie konsolidacyjne zastosowane w dwóch dużych randomizowanych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych potwierdziło zasadność stosowania mitoksantronu w dawce 12 mg/m² pc. podawanego w infuzji dożylnej dobę w dniach 1. i 2. oraz cytarabiny w dawce 100 mg/m² pc. przez 5 dni w ciągłej 24-godzinnej infuzji. Pierwszy zabieg miał miejsce po upływie około 6 tygodni po ostatniej kuracji indukcyjnej, a drugi zwykle w 4 tygodnie po pierwszym. Nie obserwowano ciężkich zaburzeń czynności szpiku. Patrz punkty 4.4 i 4.8.

Wykazano również skuteczność mitoksantronu w skojarzeniu z etopozydem u pacjentów ze wznową lub u pacjentów opornych na podstawową tradycyjną chemioterapię. Zastosowanie mitoksantronu w skojarzeniu z etopozydem, jak również z innymi środkami cytotoksycznymi, może spowodować większą mielosupresję niż w przypadku podawania samego mitoksantronu.

Decyzję o dostosowaniu dawkowania podejmuje lekarz prowadzący w zależności od toksyczności, odpowiedzi na leczenie i indywidualnej charakterystyki pacjenta.

Leczenie stwardnienia rozsianego

Zalecana dawka mitoksantronu wynosi 12 mg/m² pc. podawana co 3 miesiące w infuzji dożylnej trwającej od 5 do 15 minut. W razie działań niepożądanych planowaną dawkę należy dostosować zgodnie z poniższą tabelą:

Zalecany czas leczenia pacjentów otrzymujących maksymalną zalecaną dawkę wynosi 24 miesiące.

W indywidualnych przypadkach czas ten można skrócić, np. w razie toksycznych działań leczenia. Powodzenie terapii zależy nie tylko od zastosowania maksymalnego czasu trwania leczenia. Niektórzy pacjenci byli również leczeni dłużej skumulowaną dawką większą niż 100 mg/m² pc.

Na ogół nie należy przekraczać skumulowanej dawki 140 mg/m² pc. Decyzję o leczeniu dłuższym niż 2 lata podejmuje w każdym przypadku lekarz prowadzący.

Dzieci

Doświadczenie z zastosowaniem mitoksantronu u dzieci jest ograniczone, dlatego obecnie nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania w tej populacji pacjentów.

Pacjenci z niewydolnością nerek i (lub) wątroby

U pacjentów z niewydolnością nerek należy zachować szczególną ostrożność.

U pacjentów z nieprawidłowymi wynikami prób czynności wątroby może być konieczne dostosowanie dawkowania. U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stężenie bilirubiny > 3,4 mg/dl) wartość AUC jest trzykrotnie większa niż u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby otrzymujących taką samą dawkę mitoksantronu.

Mitoksantronu nie należy stosować u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4), a u innych chorych konieczne jest zachowanie szczególnej ostrożności i ewentualna modyfikacja dawkowania.

Należy zapoznać się z literaturą fachową w celu uzyskania informacji dotyczących szczegółowych schematów dawkowania.

Sposób podawania

Produkt leczniczy przeznaczony jest wyłącznie do podawania dożylnego.

Przed zastosowaniem produkt należy rozcieńczyć (patrz punkt 6.6). Należy uważać, by nie doszło do kontaktu mitoksantronu ze skórą, błonami śluzowymi oraz aby produkt leczniczy nie dostał się do oczu. W razie wynaczynienia podawanie leku należy natychmiast przerwać, a następnie wznowić podawanie do innej żyły. Brak podrażniających właściwości mitoksantronu minimalizuje ryzyko ciężkiej miejscowej reakcji po wynaczynieniu.

Mitoksantron może być podawany wyłącznie przez wykwalifikowany personel medyczny, pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.

Podobnie jak w przypadku innych środków cytotoksycznych, podczas stosowania mitoksantronu należy zachować ostrożność.

Mitoksantron należy podawać w powolnej infuzji dożylnej. Nigdy nie należy podawać go podskórnie, domięśniowo lub dotętniczo. Opisywano przypadki ciężkiego miejscowego uszkodzenia tkanek w przypadku wynaczynienia. Mitoksantronu nie należy podawać dooponowo ze względu na ryzyko ciężkich powikłań z trwałymi następstwami.

Z wyjątkiem leczenia ostrej białaczki limfatycznej mitoksantronu zasadniczo nie należy podawać pacjentom, u których wyjściowa bezwzględna liczba neutrofilów (ang. ANC) jest mniejsza niż 1500 komórek/mm³. W celu monitorowania zaburzeń czynności szpiku, głównie neutropenii (która może być ciężka i prowadzić do zakażeń), podczas leczenia wskazane jest częste kontrolowanie obrazu krwi obwodowej.

Podczas leczenia konieczne jest regularne monitorowanie parametrów hematologicznych (włącznie z oznaczeniem liczby płytek), klinicznych i biochemicznych. W zależności od wyników tych badań może być konieczne dostosowanie dawkowania (patrz punkt 4.2).

Mitoksantron należy stosować ostrożnie u pacjentów z istniejącą mielosupresją lub w złym stanie ogólnym. Zaleca się częstsze badanie morfologii (ze szczególnym uwzględnieniem liczby neutrofilów). Cięższe lub przedłużające się zahamowanie czynności szpiku może występować u pacjentów, których wcześniej poddawano intensywnej chemioterapii bądź radioterapii lub u pacjentów w złym stanie ogólnym.

Notowano przypadki zaburzeń czynności serca, w tym zastoinową niewydolność serca i zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory. Ryzyko kardiotoksyczności jest większe u pacjentów wcześniej leczonych pochodnymi antracykliny, wcześniej lub jednocześnie poddanych radioterapii w obrębie klatki piersiowej lub śródpiersia, chorych z istniejącą czynną lub utajoną chorobą serca lub pacjentów leczonych jednocześnie produktami leczniczymi o działaniu kardiotoksycznym. Ryzyko kardiotoksyczności mitoksantronu zwiększa się znacząco po przekroczeniu dawki kumulacyjnej 160 mg/m² pc.

Kardiotoksyczność mitoksantronu może wystąpić po zastosowaniu mniejszej dawki skumulowanej, niezależnie od obecności wymienionych czynników ryzyka.

Kardiotoksyczność i jej najcięższa postać, nieodwracalna i zagrażająca życiu zastoinowa niewydolność serca, może wystąpić zarówno podczas leczenia mitoksantronem, jak i po upływie miesięcy lub lat po zakończeniu leczenia.

Zaleca się, by pacjenci z grup ryzyka byli leczeni mitoksantronem w pełnych dawkach. Zaleca się jednak zachowanie szczególnej ostrożności oraz prowadzenie dokładnych regularnych badań serca od początku leczenia. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów wcześniej leczonych maksymalnymi dawkami skumulowanymi antracyklin (np. doksorubicyny i daunorubicyny).

Czynność serca należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia i dokładnie monitorować przez cały okres leczenia mitoksantronem. Ryzyko zastoinowej niewydolności serca można zmniejszyć regularnie kontrolując w trakcie leczenia frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF). Zmniejszenie wartości

LVEF o 25% w trakcie leczenia mitoksantronem jest wskazaniem do zakończenia leczenia. Najbardziej specyficzną metodą oceny czynności serca (ocena frakcji wyrzutowej) jest scyntygrafia bramkowana serca (MUGA) lub echokardiografia. Po wystąpieniu pierwszych objawów zaburzeń czynności serca leczenie należy natychmiast przerwać.

Ryzyko klinicznych objawów zastoinowej niewydoln_ości serca u chorych na raka jest szacowane na 2,6% po zastosowaniu skumulowanej dawki 140 mg/m² pc. w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami.

Doświadczenie z długotrwałym stosowaniem mitoksantronu jest obecnie ograniczone i dlatego jest zalecane, by badania serca wykonywać również u pacjentów bez określonych czynników ryzyka podczas leczenia dawką skumulowaną większą niż 160 mg/m² pc.

Zaleca się uważny nadzór medyczny nad pacjentami z ciężką niewydolnością wątroby, obrzękiem, wodobrzuszem lub wysiękiem opłucnowym.

W leczeniu białaczki może wystąpić hiperurykemia, jako wynik szybkiego rozpadu komórek nowotworowych pod wpływem mitoksantronu. Przed rozpoczęciem leczenia przeciwbiałaczkowego należy monitorować stężenie kwasu moczowego w surowicy oraz profilaktycznie podać leki zmniejszające stężenie tego kwasu. Zakażenia układowe należy leczyć jednocześnie lub tuż przed rozpoczęciem leczenia mitoksantronem.

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania mitoksantronu w leczeniu pacjentów ze stwardnieniem rozsianym

Mitoksantron powinien podawać wyłącznie lekarz z odpowiednimi kwalifikacjami w leczeniu pacjentów ze stwardnieniem rozsianym.

Podczas leczenia mitoksantronem mogą wystąpić zaburzenia czynności serca. Należy zachować następujące środki ostrożności:

Przed leczeniem należy ocenić frakcję wyrzutową lewej komory serca (echokardiografia lub badanie izotopowe). Pomiar ten należy również wykonać u pacjentów z przedmiotowymi lub podmiotowymi objawami niewydolności serca podczas leczenia. Pacjenci ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory (< 50% normy) zazwyczaj powinni być wykluczeni z leczenia mitoksantronem.

Pacjenci, którzy otrzymali dawkę skumulowaną 100 mg/m² pc. mitoksantronu powinni przejść pełne kontrolne badanie serca (w tym pomiar frakcji wyrzutowej lewej komory) przed podjęciem dalszego leczenia. Pacjenci, którzy otrzymali dawkę skumulowaną 140 mg/m² pc. mitoksantronu nie powinni już być leczeni mitoksantronem.

Przed leczeniem oraz po wystąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia podczas leczenia należy wykonać pełne badanie morfologii krwi (z oznaczeniem płytek krwi). Przed leczeniem konieczna jest również ocena aktywności enzymów wątrobowych w surowicy.

Nie zaleca się podawania mitoksantronu w ramach leczenia stwardnienia rozsianego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, gdyż klirens mitoksantronu jest u nich zmniejszony. Brak jednak zaleceń dotyczących modyfikacji dawkowania.

Wtórne białaczki

U chorych na raka leczonych antracyklinami notowano występowanie wtórnej, ostrej białaczki szpikowej (AML). Występowanie opornej na leczenie wtórnej białaczki jest bardziej prawdopodobne, gdy antracykliny stosowane są w skojarzeniu z innymi lekami o szkodliwym wpływie na DNA lub radioterapią u pacjentów otrzymujących wcześniej duże dawki leków cytotoksycznych albo podczas zwiększania dawki antracyklin.

U 1774 chorych z rakiem piersi leczonych mitoksantronem w skojarzeniu z innymi lekami cytotoksycznymi i radioterapią skumulowane ryzyko ostrej białaczki szpikowej związanej z leczeniem oszacowano na 1,1% i 1,6% po 5 i 10 latach.

Istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu mitoksantronu do obrotu o przypadkach zgonu pacjentów ze stwardnieniem rozsianym z powodu ostrej białaczki.

Stosowanie inhibitorów topoizomerazy II (w tym mitoksantronu) w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi i (lub) radioterapią wiązało się z rozwojem ostrej białaczki szpikowej lub zespołu mielodysplastycznego.

Mielosupresja

Mitoksantron podaje się w dawce, która może spowodować zahamowanie czynności szpiku kostnego. Ciężkie zaburzenia czynności szpiku występują, gdy mitoksantron jest podawany w dużych dawkach (> 14 mg/m² pc. przez 3 dni).

Podczas i po zakończeniu leczeniu należy zapewnić dostępność odpowiednich urządzeń do kontroli klinicznej i laboratoryjnej, dodatkowego leczenia, w tym antybiotyków, krwi i produktów krwiopochodnych itd.

Należy zachować szczególną ostrożność w celu zapewnienia całkowitej remisji hematologicznej przed rozpoczęciem leczenia konsolidacyjnego (jeśli jest stosowane), a stan pacjentów należy ściśle monitorować w tej fazie.

Stosowanie mitoksnatronu może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia białaczki i zespołu mielodysplastycznego.

Niewydolność wątroby

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania mitoksantronu u pacjentów z niewydolnością wątroby.

Badania czynności wątroby należy wykonywać przed każdym zabiegiem. Leczenie mitoksantronem nie jest zalecane u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami badań czynności wątroby ze względu na możliwość zmniejszonej wartości klirensu mitoksantronu. Może być konieczne dostosowanie dawki.

Inne

Mitoksantron może powodować niebiesko-zielone zabarwienie moczu do 24 godzin po podaniu, o czym należy poinformować pacjentów.

Sporadycznie donoszono o niebieskim zabarwieniu skóry i paznokci. Bardzo rzadko może wystąpić niebieskie zabarwienie twardówki.

Leki immunosupresyjne mogą zaburzać odpowiedź odpornościową na zakażenia. Zakażenia układowe należy leczyć jednocześnie lub tuż przed rozpoczęciem leczenia mitoksantronem.

Podczas stosowania mitoksantronu istnieje ryzyko wystąpienia reakcji alergicznych, w tym wstrząsu anafilaktycznego i skurczu oskrzeli u pacjentów z astmą oskrzelową lub alergią w wywiadzie.

Istnieje możliwość, że leczenie mitoksantronem powoduje zmniejszenie ilości i jakości plemników.

Kobietom w wieku rozrodczym i ich partnerom odradza się poczęcie dziecka oraz zaleca stosowanie skutecznych metod zapobiegania ciąży w czasie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy od jego zakończenia (patrz punkt 4.6).

Szczepienie w czasie leczenia mitoksantronem może być nieskuteczne. Należy unikać immunizacji z zastosowaniem żywych szczepionek wirusowych (np. szczepionki przeciw żółtej febrze) ze względu na ryzyko ciężkiego zakażenia.

W leczeniu białaczki może wystąpić hiperurykemia, jako wynik szybkiego rozpadu komórek nowotworowych pod wpływem mitoksantronu. Przed rozpoczęciem leczenia przeciwbiałaczkowego należy monitorować stężenie kwasu moczowego w surowicy oraz profilaktycznie podać leki zmniejszające stężenie tego kwasu.

Koncentrat Mitoxantron-Ebewe zawiera sód (10 mg/5 ml: 0,739 mmol sodu oraz 20 mg/10 ml:

1,478 mmol). Należy to wziąć pod uwagę podczas leczenia pacjentów stosujących dietę z kontrolowaną ilością sodu.

Mitoksantron może być podawany wyłącznie przez wykwalifikowany personel medyczny, pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.

Podobnie jak w przypadku innych środków cytotoksycznych, podczas stosowania mitoksantronu należy zachować ostrożność.

Mitoksantron należy podawać w powolnej infuzji dożylnej. Nigdy nie należy podawać go podskórnie, domięśniowo lub dotętniczo. Opisywano przypadki ciężkiego miejscowego uszkodzenia tkanek w przypadku wynaczynienia. Mitoksantronu nie należy podawać dooponowo ze względu na ryzyko ciężkich powikłań z trwałymi następstwami.

Z wyjątkiem leczenia ostrej białaczki limfatycznej mitoksantronu zasadniczo nie należy podawać pacjentom, u których wyjściowa bezwzględna liczba neutrofilów (ang. ANC) jest mniejsza niż 1500 komórek/mm³. W celu monitorowania zaburzeń czynności szpiku, głównie neutropenii (która może być ciężka i prowadzić do zakażeń), podczas leczenia wskazane jest częste kontrolowanie obrazu krwi obwodowej.

Podczas leczenia konieczne jest regularne monitorowanie parametrów hematologicznych (włącznie z oznaczeniem liczby płytek), klinicznych i biochemicznych. W zależności od wyników tych badań może być konieczne dostosowanie dawkowania (patrz punkt 4.2).

Mitoksantron należy stosować ostrożnie u pacjentów z istniejącą mielosupresją lub w złym stanie ogólnym. Zaleca się częstsze badanie morfologii (ze szczególnym uwzględnieniem liczby neutrofilów). Cięższe lub przedłużające się zahamowanie czynności szpiku może występować u pacjentów, których wcześniej poddawano intensywnej chemioterapii bądź radioterapii lub u pacjentów w złym stanie ogólnym.

Notowano przypadki zaburzeń czynności serca, w tym zastoinową niewydolność serca i zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory. Ryzyko kardiotoksyczności jest większe u pacjentów wcześniej leczonych pochodnymi antracykliny, wcześniej lub jednocześnie poddanych radioterapii w obrębie klatki piersiowej lub śródpiersia, chorych z istniejącą czynną lub utajoną chorobą serca lub pacjentów leczonych jednocześnie produktami leczniczymi o działaniu kardiotoksycznym. Ryzyko kardiotoksyczności mitoksantronu zwiększa się znacząco po przekroczeniu dawki kumulacyjnej 160 mg/m² pc.

Kardiotoksyczność mitoksantronu może wystąpić po zastosowaniu mniejszej dawki skumulowanej, niezależnie od obecności wymienionych czynników ryzyka.

Kardiotoksyczność i jej najcięższa postać, nieodwracalna i zagrażająca życiu zastoinowa niewydolność serca, może wystąpić zarówno podczas leczenia mitoksantronem, jak i po upływie miesięcy lub lat po zakończeniu leczenia.

Zaleca się, by pacjenci z grup ryzyka byli leczeni mitoksantronem w pełnych dawkach. Zaleca się jednak zachowanie szczególnej ostrożności oraz prowadzenie dokładnych regularnych badań serca od początku leczenia. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów wcześniej leczonych maksymalnymi dawkami skumulowanymi antracyklin (np. doksorubicyny i daunorubicyny).

Czynność serca należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia i dokładnie monitorować przez cały okres leczenia mitoksantronem. Ryzyko zastoinowej niewydolności serca można zmniejszyć regularnie kontrolując w trakcie leczenia frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF). Zmniejszenie wartości

LVEF o 25% w trakcie leczenia mitoksantronem jest wskazaniem do zakończenia leczenia. Najbardziej specyficzną metodą oceny czynności serca (ocena frakcji wyrzutowej) jest scyntygrafia bramkowana serca (MUGA) lub echokardiografia. Po wystąpieniu pierwszych objawów zaburzeń czynności serca leczenie należy natychmiast przerwać.

Ryzyko klinicznych objawów zastoinowej niewydoln_ości serca u chorych na raka jest szacowane na 2,6% po zastosowaniu skumulowanej dawki 140 mg/m² pc. w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami.

Doświadczenie z długotrwałym stosowaniem mitoksantronu jest obecnie ograniczone i dlatego jest zalecane, by badania serca wykonywać również u pacjentów bez określonych czynników ryzyka podczas leczenia dawką skumulowaną większą niż 160 mg/m² pc.

Zaleca się uważny nadzór medyczny nad pacjentami z ciężką niewydolnością wątroby, obrzękiem, wodobrzuszem lub wysiękiem opłucnowym.

W leczeniu białaczki może wystąpić hiperurykemia, jako wynik szybkiego rozpadu komórek nowotworowych pod wpływem mitoksantronu. Przed rozpoczęciem leczenia przeciwbiałaczkowego należy monitorować stężenie kwasu moczowego w surowicy oraz profilaktycznie podać leki zmniejszające stężenie tego kwasu. Zakażenia układowe należy leczyć jednocześnie lub tuż przed rozpoczęciem leczenia mitoksantronem.

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania mitoksantronu w leczeniu pacjentów ze stwardnieniem rozsianym

Mitoksantron powinien podawać wyłącznie lekarz z odpowiednimi kwalifikacjami w leczeniu pacjentów ze stwardnieniem rozsianym.

Podczas leczenia mitoksantronem mogą wystąpić zaburzenia czynności serca. Należy zachować następujące środki ostrożności:

Przed leczeniem należy ocenić frakcję wyrzutową lewej komory serca (echokardiografia lub badanie izotopowe). Pomiar ten należy również wykonać u pacjentów z przedmiotowymi lub podmiotowymi objawami niewydolności serca podczas leczenia. Pacjenci ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory (< 50% normy) zazwyczaj powinni być wykluczeni z leczenia mitoksantronem.

Pacjenci, którzy otrzymali dawkę skumulowaną 100 mg/m² pc. mitoksantronu powinni przejść pełne kontrolne badanie serca (w tym pomiar frakcji wyrzutowej lewej komory) przed podjęciem dalszego leczenia. Pacjenci, którzy otrzymali dawkę skumulowaną 140 mg/m² pc. mitoksantronu nie powinni już być leczeni mitoksantronem.

Przed leczeniem oraz po wystąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia podczas leczenia należy wykonać pełne badanie morfologii krwi (z oznaczeniem płytek krwi). Przed leczeniem konieczna jest również ocena aktywności enzymów wątrobowych w surowicy.

Nie zaleca się podawania mitoksantronu w ramach leczenia stwardnienia rozsianego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, gdyż klirens mitoksantronu jest u nich zmniejszony. Brak jednak zaleceń dotyczących modyfikacji dawkowania.

Wtórne białaczki

U chorych na raka leczonych antracyklinami notowano występowanie wtórnej, ostrej białaczki szpikowej (AML). Występowanie opornej na leczenie wtórnej białaczki jest bardziej prawdopodobne, gdy antracykliny stosowane są w skojarzeniu z innymi lekami o szkodliwym wpływie na DNA lub radioterapią u pacjentów otrzymujących wcześniej duże dawki leków cytotoksycznych albo podczas zwiększania dawki antracyklin.

U 1774 chorych z rakiem piersi leczonych mitoksantronem w skojarzeniu z innymi lekami cytotoksycznymi i radioterapią skumulowane ryzyko ostrej białaczki szpikowej związanej z leczeniem oszacowano na 1,1% i 1,6% po 5 i 10 latach.

Istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu mitoksantronu do obrotu o przypadkach zgonu pacjentów ze stwardnieniem rozsianym z powodu ostrej białaczki.

Stosowanie inhibitorów topoizomerazy II (w tym mitoksantronu) w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi i (lub) radioterapią wiązało się z rozwojem ostrej białaczki szpikowej lub zespołu mielodysplastycznego.

Mielosupresja

Mitoksantron podaje się w dawce, która może spowodować zahamowanie czynności szpiku kostnego. Ciężkie zaburzenia czynności szpiku występują, gdy mitoksantron jest podawany w dużych dawkach (> 14 mg/m² pc. przez 3 dni).

Podczas i po zakończeniu leczeniu należy zapewnić dostępność odpowiednich urządzeń do kontroli klinicznej i laboratoryjnej, dodatkowego leczenia, w tym antybiotyków, krwi i produktów krwiopochodnych itd.

Należy zachować szczególną ostrożność w celu zapewnienia całkowitej remisji hematologicznej przed rozpoczęciem leczenia konsolidacyjnego (jeśli jest stosowane), a stan pacjentów należy ściśle monitorować w tej fazie.

Stosowanie mitoksnatronu może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia białaczki i zespołu mielodysplastycznego.

Niewydolność wątroby

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania mitoksantronu u pacjentów z niewydolnością wątroby.

Badania czynności wątroby należy wykonywać przed każdym zabiegiem. Leczenie mitoksantronem nie jest zalecane u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami badań czynności wątroby ze względu na możliwość zmniejszonej wartości klirensu mitoksantronu. Może być konieczne dostosowanie dawki.

Inne

Mitoksantron może powodować niebiesko-zielone zabarwienie moczu do 24 godzin po podaniu, o czym należy poinformować pacjentów.

Sporadycznie donoszono o niebieskim zabarwieniu skóry i paznokci. Bardzo rzadko może wystąpić niebieskie zabarwienie twardówki.

Leki immunosupresyjne mogą zaburzać odpowiedź odpornościową na zakażenia. Zakażenia układowe należy leczyć jednocześnie lub tuż przed rozpoczęciem leczenia mitoksantronem.

Podczas stosowania mitoksantronu istnieje ryzyko wystąpienia reakcji alergicznych, w tym wstrząsu anafilaktycznego i skurczu oskrzeli u pacjentów z astmą oskrzelową lub alergią w wywiadzie.

Istnieje możliwość, że leczenie mitoksantronem powoduje zmniejszenie ilości i jakości plemników.

Kobietom w wieku rozrodczym i ich partnerom odradza się poczęcie dziecka oraz zaleca stosowanie skutecznych metod zapobiegania ciąży w czasie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy od jego zakończenia (patrz punkt 4.6).

Szczepienie w czasie leczenia mitoksantronem może być nieskuteczne. Należy unikać immunizacji z zastosowaniem żywych szczepionek wirusowych (np. szczepionki przeciw żółtej febrze) ze względu na ryzyko ciężkiego zakażenia.

W leczeniu białaczki może wystąpić hiperurykemia, jako wynik szybkiego rozpadu komórek nowotworowych pod wpływem mitoksantronu. Przed rozpoczęciem leczenia przeciwbiałaczkowego należy monitorować stężenie kwasu moczowego w surowicy oraz profilaktycznie podać leki zmniejszające stężenie tego kwasu.

Koncentrat Mitoxantron-Ebewe zawiera sód (10 mg/5 ml: 0,739 mmol sodu oraz 20 mg/10 ml:

1,478 mmol). Należy to wziąć pod uwagę podczas leczenia pacjentów stosujących dietę z kontrolowaną ilością sodu.