METHOFILL

Jedna tabletka zawiera 2,5 mg metotreksatu .

12,5 mg laktozy jednowodnej.

Substancje pomocniczne o znanym działaniu: każda tabletka zawiera

Jedna tabletka zawiera 10 mg metotreksatu . 50 mg laktozy jednowodnej.

Substancje pomocniczne o znanym działaniu: każda tabletka zawiera

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz CHPL : punkt 6.1.

- Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w CHPL w punkcie 6.1.

- Istotne zaburzenia czynności wątroby [stężenie bilirubiny > 5 mg/dl (85,5 mikromol/l), patrz CHPL : punkt 4.2]

- Choroba alkoholowa

- Istotne zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min, patrz CHPL : punkt 4.2)

- Istniej ące schorzenia krwi, takie jak hipoplazja szpiku kostnego, leukopenia, małopłytkowość lub istotna niedokrwistość

- Ciężkie ostre lub przewlekłe zakażenia bądź zespół niedoboru odporności

- Ciąża we wskazaniach nieonkologicznych (patrz CHPL : punkt 4.6)

- Karmienie piersią (patrz CHPL : punkt 4.6)

- Nie należy stosować żywych szczepionek podczas leczenia metotreksatem .

Na ogół częstość występowania i nasilenie reakcji niepożądanych zależą od wielkości dawki, częstości dawkowania, sposobu podawania i okresu wywierania przez lek wpływu na organizm.

W przypadku wystąpienia działań niepożądanych należy zmniejszyć dawkę, przerwać leczenie oraz wdrożyć niezbędne postępowanie zaradcze, np. rozpocząć podawanie folinianu wapnia (patrz CHPL : punkty 4.2 i 4.4).

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi metotreksatu są zahamowanie czynności szpiku kostnego i uszkodzenie błon śluzowych objawiaj ące się wrzodziej ącym zapaleniem jamy ustnej, leukopenią, nudnościami i innymi zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi. Te działania niepożądane są na ogół odwracalne i ustępują w ciągu około dwóch tygodni po zmniejszeniu pojedynczej dawki metotreksatu lub po zwiększeniu odstępu pomiędzy poszczególnymi dawkami i (lub) zastosowaniu folinianu wapnia. Do innych często występuj ących działań niepożądanych należą np. złe samopoczucie, nadmierne zmęczenie, dreszcze i gorączka, zawroty głowy i zmniejszona odporność na zakażenia.

Metotreksat wywołuje działania niepożądane najczęściej po stosowaniu dużych i często powtarzanych dawek, np. w ramach leczenia chorób nowotworowych. Poniżej przedstawiono zgłoszone działania niepożądane metotreksatu według poszczególnych układów i narządów.

W opisie działań niepożądanych stosuje się następuj ące przedziały częstości występowania: Bardzo często (> 1/10), często (od > 1/100 do < 1/10), niezbyt często (od > 1/1 000 do < 1/100), rzadko (> 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstość nieznana
Nowotwory łagodne, złośliwe i		Chłoniak 1

nieokreślon e (w tym torbiele i polipy)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Leukopenia	Zahamowanie czynności szpiku kostnego, małopłytkowo ść, niedokrwistoś ć		Hipogammaglob ulinemia	Pancytopenia , eozynofilia
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy, zawroty głowy, zmęczenie, parestezje kończyn		Porażenie połowicze	Podrażnienie, dyzartria, afazja, senność
Zaburzenia oka				Zapalenie spojówek, niewyraźne widzenie
Zaburzenia serca				Zapalenie osierdzia, wysięk w osierdziu
Zaburzenia naczyniowe		Krwawienie z nosa	Niedociśnienie zaburzenia zakrzepowozatorowe	Zapalenie naczyń krwionośnych
Zaburzenia układu oddechowe go, klatki piersiowej i śródpiersia		Zapalenie płuc, śródmiąższow e zapalenie płuc (w tym zakończone zgonem), włóknienie śródmiąższow e	Duszność, zapalenie gardła 2	Zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis carinii , przewlekła śródmiąższowa obturacyjna choroba płuc, zapalenie opłucnej, suchy kaszel.	Zapalenie pęcherzyków płucnych
Zaburzenia żołądka i jelit 3	Zapalenie jamy ustnej, jadłowstręt, nudności, wymioty, biegunka		Owrzodzenia w przewodzie pokarmowym i krwawienie z przewodu pokarmowego, zapalenie dziąseł, zapalenie jelit.	Wymioty krwawe
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Zwiększenie aktywności aminotransfer az		Ostre zapalenie wątroby, hepatotoksyczno ść, włóknienie wokół żyły wrotnej,

			marskość wątroby.
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka rumieniowa, łysienie	Świąd, zespół StevensaJohnsona, toksycznorozpływna martwica naskórka	Nadwrażliwość na światło, depigmentacja, trądzik, pokrzywka, rumień wielopostaciow y, bolesne uszkodzenie zmiany łuszczycowej, owrzodzenie skóry	Wylewy podskórne, czyraczność, teleangiektazje	Zwiększone ryzyko reakcji toksycznych (martwica tkanek miękkich, martwica kości) w trakcie radioterapii Zmiany łuszczycowe mogą ulec nasileniu podczas jednoczesneg o narażenia na metotreksat i promieniowa nie
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej			Ból stawów, ból mięśni, osteoporoza, nasilenie występowania guzków reumatycznych
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Niewydolność nerek, nefropatia		Dyzuria, azotemia , zapalenie pęcherza moczowego, krwiomocz
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi		Owrzodzenie pochwy	Osłabienie popędu płciowego, impotencja, zaburzenia miesiączkowani a	Powstawanie wadliwych komórek jajowych lub plemników, przemijająca oligospermia , bezpłodność, krwawienie z pochwy, ginekomastia	Poronienia, uszkodzenia płodu
Zakażenia i zarażenia pasożytnicz e	Zakażenia	Zakażenia oportunistyczn e	Półpasiec, posocznica		Posocznica zakończona zgonem
Zaburzenia układu		Reakcje typu anafilaktyczne g°
immunologi cznego
Zaburzenia endokrynol ogiczne			Cukrzyca
Zaburzenia psychiczne			Depresja, splątanie

1. Może być odwracalny (patrz CHPL : punkt 4.4).

2. patrz CHPL : punkt 4.4.

3. Ciężkie żołądkowo-jelitowe działania niepożądane często wymagają zmniejszenia dawkowania. Wrzodziej ące zapalenie jamy ustnej i biegunka wymagaj ą przerwania leczenia metotreksatem ze względu na ryzyko wrzodziejącego zapalenia jelit i śmiertelnej perforacji jelita.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl @urpl.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.

Ważne ostrzeżenie dotycz ące dawkowania metotreksatu :

Metotreksat wolno podawać tylko raz w tygodniu.

Niewłaściwe dawkowanie metotreksatu może prowadzić do ciężkich działań niepożądanych,

łącznie ze zgonem. Należy dokładnie zapoznać się z treścią niniejszego rozdziału Charakterystyki produktu leczniczego.

Metotreksat powinien być przepisywany wyłącznie przez lekarzy maj ących doświadczenie związane

z różnymi właściwościami produktu leczniczego oraz jego sposobem działania. Metotreksat przyjmuje się raz w tygodniu.

Należy wyraźnie poinformować pacjenta, że w leczeniu chorób reumatycznych lub chorób skóry metotreksat podawany jest tylko raz w tygodniu.

Zaleca się zapisanie na recepcie określonego dnia tygodnia jako „dzień podawania metotreksatu ".

DawkowanieReumatoidalne zapalenie stawów

Standardowa dawka to 7,5 do 15 mg przyjmowanych raz w tygodniu. Schemat ten można stopniowo dostosowywać w celu osiągni ęcia optymalnej odpowiedzi na leczenie, jednak nie należy przekraczać całkowitej dawki 25 mg na tydzień. Po osiągnięciu zamierzonego efektu terapeutycznego dawkę należy zmniejszać do najniższej skutecznej, zazwyczaj osiąganej w ciągu 6 tygodni.

Łuszczyca i łuszczycowe zapalenie stawów

Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się podanie pacjentowi dawki próbnej 2,5 do 5,0 mg w celu wykluczenia niespodziewanego działania toksycznego. Jeżeli po upływie tygodnia wyniki odpowiednich badań laboratoryjnych będą w normie, można rozpocząć leczenie. Standardowa dawka to 7,5 do 15 mg przyjmowanych raz w tygodniu. W razie konieczności można zwiększyć całkowitą dawkę tygodniową do 25 mg. Po osiągnięciu zamierzonego efektu terapeutycznego dawkę należy zmniejszyć do najniższej skutecznej, zgodnie z odpowiedzią na leczenie, co następuje w większości przypadków w okresie od 4 do 8 tygodni.

Pacjenta należy poinformować o wszystkich zagrożeniach związanych z terapią, a lekarz powinien zwrócić szczególną uwagę na wystąpienie objawów toksyczności wobec wątroby, przeprowadzając próby czynnościowe wątroby przed rozpoczęciem leczenia z wykorzystaniem metotreksatu , a następnie powtarzając je co 2-4 miesi ące w trakcie trwania terapii. Celem leczenia powinno być zmniejszenie dawki produktu leczniczego do jak najniższego poziomu, przy zachowaniu możliwie długich przerw w stosowaniu leku. Stosowanie metotreksatu umożliwia powrót do konwencjonalnej terapii miejscowej, do czego należy zachęcać.

Ostra białaczka limfoblastyczna

Małe dawki metotreksatu stosowane są w leczeniu podtrzymuj ącym ALL u dzieci w wieku 3 lat i starszych, młodzieży i dorosłych w ramach złożonych protokołów w połączeniu z innymi lekami cytostatycznymi. Leczenie powinno być zgodne z zatwierdzonymi protokołami terapeutycznymi.

Pojedyncza dawka mieści się w zakresie 20-40 mg/m ² pc ., podawana raz w tygodniu.

Jeśli metotreksat jest podawany w schemacie z lekami w chemioterapii, dawka powinna uwzględniać toksyczność pozostałych leków stosowanych w schemacie.

Dawki większe należy podawać pozajelitowo.

Dzieci i młodzież

Należy zachować ostrożność podczas stosowania metotreksatu u dzieci.

Leczenie powinno być zgodne z aktualnymi protokołami terapeutycznymi u dzieci (patrz CHPL : punkt 4.4). Dawki są zwykle wyliczane na podstawie powierzchni ciała pacjenta; leczenie podtrzymuj ące jest leczenie długotrwałym.

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

Należy zachować wyjątkową ostrożność stosując metotreksat u pacjentów w podeszłym wieku (65 lat i powyżej), i rozważyć zmniejszenie dawki ze względu na zmniejszoną czynność wątroby oraz nerek, jak również mniejsze zapasy kwasu foliowego związane z wiekiem.

Pacjenci z niewydolnością nerek:

Należy zachować ostrożność stosując metotreksat u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz CHPL :

punkt 4.4). Dawkę u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, łuszczycą i łuszczycowym zapaleniem stawów należy dostosować w poniższy sposób. Zatwierdzone protokoły leczenia we wskazaniach onkologicznych powinny również uwzględniać poniższe:

Klirens kreatyniny (ml/min) Dawka

> 60 100%

30-59 50%

< 30 Nie należy stosować

metotreksatu

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Należy zachować szczególną ostrożność bądź wykluczyć stosowanie metotreksatu u pacjentów z istotną chorobą wątroby, obecną lub w wywiadzie, zwłaszcza spowodowaną spożyciem alkoholu. Jeśli stężenie bilirubiny wynosi > 5 mg/dl (85,5 mikromol/l), stosowanie metotreksatu jest przeciwwskazane (patrz CHPL : punkt 4.3 i 4.4).

Sposób podawania Podanie doustne.

Środki ostrożności dotycz ące usuwania i przygotowania podawania produktu leczniczego do podawania:

Szczególne środki ostrożności związane z podawaniem produktem przez pracowników służby zdrowia (w tym ciężarnych pracowników służby zdrowia) lub opiekunów patrz CHPL : punkt 6.6.

Ostrzeżenia

Metotreksat może być podawany jedynie pod nadzorem lekarza specjalisty doświadczonego w prowadzeniu chemioterapii z wykorzystaniem antymetabolitów.

Pacjent powinien mieć świadomość, jak ważne jest przestrzeganie zasady przyjmowania produktu leczniczego raz w tygodniu oraz że niewłaściwy schemat przyjmowania może skutkować poważnymi reakcjami toksycznymi. Lekarz przepisujący produkt leczniczy może wskazać dzień przyjmowania na recepcie.

Nie zaleca się równoczesnego stosowania z lekami DMARDS (leki modyfikuj ące przebieg choroby, np. leflunomid ) o działaniu hepatotoksycznym lub hematotoksycznym .

Ze względu na możliwe śmiertelne lub ciężkie reakcje toksyczne lekarz powinien szczegółowo poinformować pacjenta o zagrożeniach związanych z przyjmowaniem produktu leczniczego oraz prowadzić stałą obserwacj ę pacjenta.

Zgłaszano przypadki ostrego lub przewlekłego śródmiąższowego zapalenia płuc, często związanego z eozynofilią, w tym przypadki śmiertelne. Objawy zazwyczaj obejmują duszności, kaszel (zwłaszcza suchy i nieproduktywny) oraz gorączkę, zatem podczas każdej wizyty kontrolnej należy zwracać na nie uwagę. Należy poinformować pacjenta o ryzyku wystąpienia zapalenia płuc oraz zalecić bezzwłoczne zgłoszenie lekarzowi występowania uporczywego kaszlu lub duszności. Należy zaprzestać stosowania metotreksatu u pacjentów z objawami płucnymi oraz przeprowadzić szczegółowe badania w celu wykluczenia infekcji. W przypadku podejrzenia choroby płuc wywołanej stosowaniem metotreksatu , należy wdrożyć terapię kortykosteroidową i nie stosować ponownie metotreksatu .

Zgłaszano przypadki zgonów w związku ze stosowaniem metotreksatu w leczeniu łuszczycy. Dawki przekraczaj ące 20 mg / tydzień mogą wiązać się ze znacznym wzrostem toksyczności, zwłaszcza zahamowania czynności szpiku kostnego.

Przed rozpoczęciem, podczas oraz po zakończeniu terapii należy prowadzić staranną obserwacj ę wyników badań morfologicznych krwi. Należy bezzwłocznie zakończyć stosowanie metotreksatu , jeżeli wystąpi znacz ące obniżenie liczby białych krwinek lub płytek krwi. Należy poinformować pacjenta o konieczności zgłaszania wszelkich objawów lub oznak infekcji.

Metotreksat może wykazywać działanie hepatotoksyczne , zwłaszcza w przypadku stosowania dużych dawek lub w przypadku terapii długookresowej. Zgłaszano przypadki atrofii wątroby, martwicy, marskości, zmian stłuszczeniowych oraz włóknienia okołowrotnego . Zmiany te mogą wystąpić pomimo braku wcześniejszych oznak toksyczności dotyczącej układu pokarmowego lub hematologicznej, zatem przed rozpoczęciem terapii należy koniecznie przeprowadzić badania czynności wątroby, a następnie kontynuować ścisłą obserwacj ę w trakcie leczenia.

Próby czynnościowe wątroby: należy zwrócić szczególną uwagę na wystąpienie toksyczności względem wątroby. Nie należy rozpoczynać terapii w przypadku wystąpienia jakichkolwiek odstępstw od normy w wynikach prób czynnościowych lub biopsji wątroby, a jeżeli zmiany pojawią się w trakcie leczenia, należy przerwać stosowanie metotreksatu . Nieprawidłowości te powinny wrócić do normy w ciągu dwóch tygodni, po czym lekarz może podjąć decyzję o ponownym wdrożeniu terapii.

Kontrola aktywności enzymów wątrobowych w surowicy krwi: u 13-20% pacjentów zgłaszano okresowy wzrost aktywności transaminaz do dwukrotności lub trzykrotności górnej granicy normy. W przypadku stale podwyższonej aktywności enzymów wątrobowych należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania produktu leczniczego.

Ze względu na potencjalnie toksyczny wpływ na wątrobę, w trakcie terapii metotreksatem nie należy stosować innych produktów leczniczych o działaniu hepatotoksycznym , o ile nie jest to bezwzględnie konieczne, należy też powstrzymać się od spożycia alkoholu bądź znacząco je ograniczyć (patrz CHPL : punkt 4.5). W przypadku pacjentów przyjmuj ących równocześnie inne produkty lecznicze o działaniu toksycznym wobec wątroby (np. leflunomid ) należy prowadzić ścisłą obserwacj ę aktywności enzymów wątrobowych. Podobnie należy postępować w przypadku równoczesnego stosowania produktów leczniczych o działaniu hematotoksycznym (np. leflunomid ).

Brak jest dowodów naukowych na poparcie stosowania biopsji wątroby w celu monitorowania działania hepatotoksycznego w przypadku wskazań reumatologicznych. W przypadku długookresowego leczenia ciężkich postaci łuszczycy za pomocą metotreksatu należy przeprowadzać biopsje wątroby ze względu na potencjalne działanie hepatotoksyczne .

Wydaje się, że przydatne jest rozróżnienie pomiędzy pacjentami bez i z podwyższonym ryzykiem hepatotoksyczności .

a) Pacjenci bez czynników ryzyka

Zgodnie z aktualnymi standardami medycznymi, biopsja wątroby nie jest konieczna przed uzyskaniem dawek skumulowanych wynosz ących 1,0 do 1,5 g.

b) Pacjenci z czynnikami ryzyka

Należą do nich głównie:

- nadużywanie alkoholu w wywiadzie;

- stale podwyższona aktywność enzymów wątrobowych;

- choroby wątroby w wywiadzie, w tym przewlekłe zapalenie wątroby typu B lub C;

- dziedziczne schorzenia wątroby w wywiadzie rodzinnym;

oraz dodatkowo (o możliwie mniejszym znaczeniu):

- cukrzyca;

- nadwaga;

- narażenie na hepatotoksyczne działanie leków lub środków chemicznych w wywiadzie.

U tych pacjentów zaleca się wykonanie biopsji na początku leczenia metotreksatem lub wkrótce potem. Niewielki odsetek pacjentów przerywa leczenie z różnych przyczyn po 2-4 miesiącach, dlatego pierwszą biopsję można opóźnić do czasu zakończenia tej wstępnej fazy. Biopsję należy wykonać, gdy planowane jest dłuższe leczenie.

Powtarzane biopsje wątroby są zalecane po uzyskaniu dawki skumulowanej 1,0 do 1,5 g.

Biopsja wątroby nie jest konieczna u pacjentów:

- w podeszłym wieku

- z ostrą chorobą

- z przeciwwskazaniami do wykonania biopsji (np. niestabilnych krążeniowo, z zaburzeniami krzepni ęcia )

- ze złym rokowaniem.

Częstsze badania mogą być konieczne:

- w trakcie wstępnej fazy leczenia,

- kiedy zwiększana jest dawka,

- w trakcie epizodów zwiększonego ryzyka wystąpienia podwyższonego poziomu metotreksatu we krwi (np. odwodnienie, nieprawidłowa czynność nerek, dodatkowa lub podwyższona dawka leków podawanych jednocześnie, takich jak niesteroidowe leki przeciwzapalne).

Wykazano teratogenne działanie metotreksatu ; jego stosowanie powodowało obumarcie płodu i (lub) występowanie wad wrodzonych. Stosowanie metotreksatu nie jest zatem zalecane u kobiet w wieku rozrodczym, o ile nie ma dowodów medycznych, że przewidywane korzyści z terapii mogą przewyższyć ewentualne zagrożenia. Nie wolno stosować metotreksatu we wskazaniach nieoknologicznych u pacjentek w ciąży (patrz CHPL : punkt 4.6).

Przed rozpoczęciem, podczas oraz po zakończeniu terapii należy prowadzić staranną obserwacj ę czynności nerek. Należy zachować ostrożność w przypadku wykazania znaczącej niewydolności nerek. Należy zmniejszyć dawkę metotreksatu u pacjentów z niewydolnością nerek. Duże dawki mogą powodować osadzanie się metotreksatu bądź jego metabolitów w kanalikach nerkowych. Aby przeciwdziałać temu, zaleca się picie dużej ilości płynów oraz alkalizację moczu do poziomu pH 6,57,0 po przez doustną lub dożylną podaż wodorowęglanu sodu (tabletki 5x 625 mg co trzy godziny) lub acetazolamidu (500 mg doustnie cztery razy na dobę). Metotreksat wydalany jest głównie przez nerki.

Jego stosowanie w przypadku niewydolności nerek może powodować kumulację toksycznych ilości a nawet dodatkowe uszkodzenie nerek.

Często obserwowane działania toksyczne obejmuj ą biegunkę oraz wrzodziej ące zapalenie jamy ustnej, które wymagaj ą przerwania terapii; w przeciwnym razie może wystąpić krwotoczne zapalenie jelit oraz zgon w wyniku perforacji jelit.

Metotreksat wpływa na gametogenezę w okresie podawania i może doprowadzić do zmniejszenia płodności, co uważa się za odwracalne z chwilą przerwania leczenia.

Metotreksat wywiera w pewnym stopniu działanie immunosupresyjne i może dojść do zmniejszenia odpowiedzi immunologicznej na równocześnie wykonywane szczepienia. Nie należy wykonywać jednoczesnych szczepień z użyciem żywych szczepionek.

Należy wziąć pod uwagę immunosupresyjne działanie metotreksatu , gdy reakcje immunologiczne pacjentów są ważne lub o kluczowym znaczeniu. Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku nieaktywnych, przewlekłych zakażeń (np. półpasiec, gruźlica, wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C), ze względu na możliwość ponownego uczynnienia choroby.

Przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem zaleca się wykonanie zdj ęcia rentgenowskiego klatki piersiowej.

Przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem należy zdrenować płyn z wysięku do opłucnej i z wodobrzusza.

Zgłaszano ciężkie działania niepożądane, w tym zgony, gdy metotreksat podawano jednocześnie (zazwyczaj w dużych dawkach) z niektórymi niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi ( NLPZ ).

W leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów można kontynuować leczenie kwasem acetylosalicylowym i niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi ( NLPZ ), a także steroidami w małych dawkach. Należy jednak wziąć pod uwagę, że jednoczesne podawanie leków z grupy NLPZ i metotreksatu może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia toksyczności. Dawkę sterydów można stopniowo zmniejszać u pacjentów, u których uzyskuje się odpowiedź terapeutyczną na leczenie metotreksatem .

Nie badano kompleksowo interakcji pomiędzy metotreksatem a innymi lekami przeciwreumatycznymi, takimi jak związki złota, penicylamina , hydroksychlorochina , sulfasalazyna lub inne leki cytotoksyczne , a ich jednoczesne stosowanie może wiązać się ze zwiększoną częstością występowania działań niepożądanych.

Zgłaszano, że jednoczesne podawanie antagonistów kwasu foliowego, takich jak trimetoprim/sulfametoksazol, powodowało w rzadkich przypadkach występowanie ostrej pancytopenii megaloblastycznej.

Jeśli wystąpią objawy ostrej toksyczności metotreksatu , konieczne może być podanie pacjentowi kwasu foliowego.

Środki ostrożności

Przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem lub przed ponownym zastosowaniem metotreksatu po okresie przerwy należy ocenić czynność nerek, wątroby i szpiku kostnego poprzez zebranie wywiadu oraz wykonanie badania przedmiotowego i badań laboratoryjnych.

Przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem lub przed ponownym zastosowaniem metotreksatu po okresie przerwy należy ocenić czynność nerek, wątroby i szpiku kostnego poprzez zebranie wywiadu oraz wykonanie badania przedmiotowego i badań laboratoryjnych.

U chorych otrzymuj ących małe dawki metotreksatu mogą rozwijać się złośliwe chłoniaki; w takim przypadku leczenie należy przerwać. Jeżeli chłoniak nie wykazuje cech samoistnej regresji, konieczne jest rozpoczęcie terapii cytostatykami.

Istnieją zgłoszenia o powodowaniu przez metotreksat zaburzeń płodności, oligospermii , zaburzeń miesiączkowania oraz braku miesiączkowania podczas trwania terapii i przez pewien okres po jej zakończeniu. Ponadto metotreksat wykazuje embriotoksyczność oraz powoduje poronienia i wady wrodzone u płodów ludzkich. Dlatego z pacjentkami w wieku rozrodczym należy omówić potencjalne ryzyko niekorzystnego wpływu leku na reprodukcję (patrz CHPL : punkt 4.6).

Pacjenci przyjmujący metotreksat powinni zostać poddani odpowiedniej obserwacji, która pozwoli na wykrycie objawów podmiotowych lub przedmiotowych możliwych działań toksycznych lub działań niepożądanych i dokonanie jak najszybszej ich oceny. Do zapewnienia bezpieczeństwa stosowania metotreksatu w chemioterapii bezwzględnie konieczne jest wykonywanie badań hematologicznych przed podjęciem leczenia a następnie okresowo, ze względu na często występuj ące zahamowanie hematopoezy. Może ono wystąpić bez ostrzeżenia podczas stosowania u pacjenta pozornie bezpiecznej dawki, przy czym każde znaczne obniżenie liczby krwinek wskazuje na konieczność natychmiastowego przerwania stosowania leku i podj ęcia właściwego leczenia.

Zasadniczo zaleca się wykonywanie następuj ących badań laboratoryjnych w ramach niezbędnej oceny klinicznej i właściwego monitorowania pacjentów zakwalifikowanych do leczenia metotreksatem lub otrzymuj ących metotreksat : morfologia krwi pełnej, hematokryt, badanie ogólne moczu, badania czynnościowe nerek, próby czynnościowe wątroby i zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej.

Celem tych badań jest rozpoznanie wszelkich istniej ących zaburzeń czynności narządów lub układów. Należy je wykonać przed rozpoczęciem, w odpowiednich odstępach czasu w trakcie i po zakończeniu leczenia.

Metotreksat wiąże się po wchłonięciu częściowo z albuminami surowicy, przy czym może dochodzić do zwiększenia toksyczności z powodu wypierania go z tych wiązań przez pewne leki, takie jak salicylany, sulfonamidy, fenytoina i niektóre leki przeciwbakteryjne, w tym tetracyklina, chloramfenikol oraz kwas p-aminobenzoesowy. Leków tych, zwłaszcza salicylanów i sulfonamidów, niezależnie od tego, czy należą do grupy leków przeciwbakteryjnych, przeciwcukrzycowych, czy moczopędnych, nie należy podawać jednocześnie z metotreksatem , aż nie zostanie ustalone znaczenie tych zmian.

Produkty witaminowe zawieraj ące kwas foliowy lub jego pochodne mogą wpływać na skuteczność leczenia metotreksatem . U pacjentów leczonych metotreksatem z powodu reumatoidalnego zapalenia stawów zaleca się przyjmowanie kwasu foliowego. Istnieją dowody, że zapobiega to występowaniu działań niepożądanych.

Metotreksat należy stosować z najwyższą ostrożnością u pacjentów z zakażeniami, chorobą wrzodową żołądka lub dwunastnicy, wrzodziej ącym zapaleniem okrężnicy, wyniszczonych oraz bardzo młodych i w podeszłym wieku. W przypadku stwierdzenia głębokiej leukopenii w trakcie leczenia, może wystąpić zakażenie bakteryjne lub może istnieć zagrożenie wystąpieniem takiego zakażenia. Na ogół jest wskazane przerwanie stosowania leku i wdrożenie odpowiedniej antybiotykoterapii . W przypadku ciężkiego zahamowania czynności szpiku kostnego może być niezbędne przetoczenie krwi lub masy płytkowej.

U pacjentów z chorobami nowotworowymi przyjmuj ących metotreksat zgłaszano występowanie encefalopatii/leukoencefalopatii i schorzeń tych nie można wykluczyć w przypadku stosowania metotreksatu we wskazaniach nieonkologicznych.

Tabletki te zawierają laktozę. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego produktu.

Ostrzeżenia

Metotreksat może być podawany jedynie pod nadzorem lekarza specjalisty doświadczonego w prowadzeniu chemioterapii z wykorzystaniem antymetabolitów.

Pacjent powinien mieć świadomość, jak ważne jest przestrzeganie zasady przyjmowania produktu leczniczego raz w tygodniu oraz że niewłaściwy schemat przyjmowania może skutkować poważnymi reakcjami toksycznymi. Lekarz przepisujący produkt leczniczy może wskazać dzień przyjmowania na recepcie.

Nie zaleca się równoczesnego stosowania z lekami DMARDS (leki modyfikuj ące przebieg choroby, np. leflunomid ) o działaniu hepatotoksycznym lub hematotoksycznym .

Ze względu na możliwe śmiertelne lub ciężkie reakcje toksyczne lekarz powinien szczegółowo poinformować pacjenta o zagrożeniach związanych z przyjmowaniem produktu leczniczego oraz prowadzić stałą obserwacj ę pacjenta.

Zgłaszano przypadki ostrego lub przewlekłego śródmiąższowego zapalenia płuc, często związanego z eozynofilią, w tym przypadki śmiertelne. Objawy zazwyczaj obejmują duszności, kaszel (zwłaszcza suchy i nieproduktywny) oraz gorączkę, zatem podczas każdej wizyty kontrolnej należy zwracać na nie uwagę. Należy poinformować pacjenta o ryzyku wystąpienia zapalenia płuc oraz zalecić bezzwłoczne zgłoszenie lekarzowi występowania uporczywego kaszlu lub duszności. Należy zaprzestać stosowania metotreksatu u pacjentów z objawami płucnymi oraz przeprowadzić szczegółowe badania w celu wykluczenia infekcji. W przypadku podejrzenia choroby płuc wywołanej stosowaniem metotreksatu , należy wdrożyć terapię kortykosteroidową i nie stosować ponownie metotreksatu .

Zgłaszano przypadki zgonów w związku ze stosowaniem metotreksatu w leczeniu łuszczycy. Dawki przekraczaj ące 20 mg / tydzień mogą wiązać się ze znacznym wzrostem toksyczności, zwłaszcza zahamowania czynności szpiku kostnego.

Przed rozpoczęciem, podczas oraz po zakończeniu terapii należy prowadzić staranną obserwacj ę wyników badań morfologicznych krwi. Należy bezzwłocznie zakończyć stosowanie metotreksatu , jeżeli wystąpi znacz ące obniżenie liczby białych krwinek lub płytek krwi. Należy poinformować pacjenta o konieczności zgłaszania wszelkich objawów lub oznak infekcji.

Metotreksat może wykazywać działanie hepatotoksyczne , zwłaszcza w przypadku stosowania dużych dawek lub w przypadku terapii długookresowej. Zgłaszano przypadki atrofii wątroby, martwicy, marskości, zmian stłuszczeniowych oraz włóknienia okołowrotnego . Zmiany te mogą wystąpić pomimo braku wcześniejszych oznak toksyczności dotyczącej układu pokarmowego lub hematologicznej, zatem przed rozpoczęciem terapii należy koniecznie przeprowadzić badania czynności wątroby, a następnie kontynuować ścisłą obserwacj ę w trakcie leczenia.

Próby czynnościowe wątroby: należy zwrócić szczególną uwagę na wystąpienie toksyczności względem wątroby. Nie należy rozpoczynać terapii w przypadku wystąpienia jakichkolwiek odstępstw od normy w wynikach prób czynnościowych lub biopsji wątroby, a jeżeli zmiany pojawią się w trakcie leczenia, należy przerwać stosowanie metotreksatu . Nieprawidłowości te powinny wrócić do normy w ciągu dwóch tygodni, po czym lekarz może podjąć decyzję o ponownym wdrożeniu terapii.

Kontrola aktywności enzymów wątrobowych w surowicy krwi: u 13-20% pacjentów zgłaszano okresowy wzrost aktywności transaminaz do dwukrotności lub trzykrotności górnej granicy normy. W przypadku stale podwyższonej aktywności enzymów wątrobowych należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania produktu leczniczego.

Ze względu na potencjalnie toksyczny wpływ na wątrobę, w trakcie terapii metotreksatem nie należy stosować innych produktów leczniczych o działaniu hepatotoksycznym , o ile nie jest to bezwzględnie konieczne, należy też powstrzymać się od spożycia alkoholu bądź znacząco je ograniczyć (patrz CHPL : punkt 4.5). W przypadku pacjentów przyjmuj ących równocześnie inne produkty lecznicze o działaniu toksycznym wobec wątroby (np. leflunomid ) należy prowadzić ścisłą obserwacj ę aktywności enzymów wątrobowych. Podobnie należy postępować w przypadku równoczesnego stosowania produktów leczniczych o działaniu hematotoksycznym (np. leflunomid ).

Brak jest dowodów naukowych na poparcie stosowania biopsji wątroby w celu monitorowania działania hepatotoksycznego w przypadku wskazań reumatologicznych. W przypadku długookresowego leczenia ciężkich postaci łuszczycy za pomocą metotreksatu należy przeprowadzać biopsje wątroby ze względu na potencjalne działanie hepatotoksyczne .

Wydaje się, że przydatne jest rozróżnienie pomiędzy pacjentami bez i z podwyższonym ryzykiem hepatotoksyczności .

a) Pacjenci bez czynników ryzyka

Zgodnie z aktualnymi standardami medycznymi, biopsja wątroby nie jest konieczna przed uzyskaniem dawek skumulowanych wynosz ących 1,0 do 1,5 g.

b) Pacjenci z czynnikami ryzyka

Należą do nich głównie:

- nadużywanie alkoholu w wywiadzie;

- stale podwyższona aktywność enzymów wątrobowych;

- choroby wątroby w wywiadzie, w tym przewlekłe zapalenie wątroby typu B lub C;

- dziedziczne schorzenia wątroby w wywiadzie rodzinnym;

oraz dodatkowo (o możliwie mniejszym znaczeniu):

- cukrzyca;

- nadwaga;

- narażenie na hepatotoksyczne działanie leków lub środków chemicznych w wywiadzie.

U tych pacjentów zaleca się wykonanie biopsji na początku leczenia metotreksatem lub wkrótce potem. Niewielki odsetek pacjentów przerywa leczenie z różnych przyczyn po 2-4 miesiącach, dlatego pierwszą biopsję można opóźnić do czasu zakończenia tej wstępnej fazy. Biopsję należy wykonać, gdy planowane jest dłuższe leczenie.

Powtarzane biopsje wątroby są zalecane po uzyskaniu dawki skumulowanej 1,0 do 1,5 g.

Biopsja wątroby nie jest konieczna u pacjentów:

- w podeszłym wieku

- z ostrą chorobą

- z przeciwwskazaniami do wykonania biopsji (np. niestabilnych krążeniowo, z zaburzeniami krzepni ęcia )

- ze złym rokowaniem.

Częstsze badania mogą być konieczne:

- w trakcie wstępnej fazy leczenia,

- kiedy zwiększana jest dawka,

- w trakcie epizodów zwiększonego ryzyka wystąpienia podwyższonego poziomu metotreksatu we krwi (np. odwodnienie, nieprawidłowa czynność nerek, dodatkowa lub podwyższona dawka leków podawanych jednocześnie, takich jak niesteroidowe leki przeciwzapalne).

Wykazano teratogenne działanie metotreksatu ; jego stosowanie powodowało obumarcie płodu i (lub) występowanie wad wrodzonych. Stosowanie metotreksatu nie jest zatem zalecane u kobiet w wieku rozrodczym, o ile nie ma dowodów medycznych, że przewidywane korzyści z terapii mogą przewyższyć ewentualne zagrożenia. Nie wolno stosować metotreksatu we wskazaniach nieoknologicznych u pacjentek w ciąży (patrz CHPL : punkt 4.6).

Przed rozpoczęciem, podczas oraz po zakończeniu terapii należy prowadzić staranną obserwacj ę czynności nerek. Należy zachować ostrożność w przypadku wykazania znaczącej niewydolności nerek. Należy zmniejszyć dawkę metotreksatu u pacjentów z niewydolnością nerek. Duże dawki mogą powodować osadzanie się metotreksatu bądź jego metabolitów w kanalikach nerkowych. Aby przeciwdziałać temu, zaleca się picie dużej ilości płynów oraz alkalizację moczu do poziomu pH 6,57,0 po przez doustną lub dożylną podaż wodorowęglanu sodu (tabletki 5x 625 mg co trzy godziny) lub acetazolamidu (500 mg doustnie cztery razy na dobę). Metotreksat wydalany jest głównie przez nerki.

Jego stosowanie w przypadku niewydolności nerek może powodować kumulację toksycznych ilości a nawet dodatkowe uszkodzenie nerek.

Często obserwowane działania toksyczne obejmuj ą biegunkę oraz wrzodziej ące zapalenie jamy ustnej, które wymagaj ą przerwania terapii; w przeciwnym razie może wystąpić krwotoczne zapalenie jelit oraz zgon w wyniku perforacji jelit.

Metotreksat wpływa na gametogenezę w okresie podawania i może doprowadzić do zmniejszenia płodności, co uważa się za odwracalne z chwilą przerwania leczenia.

Metotreksat wywiera w pewnym stopniu działanie immunosupresyjne i może dojść do zmniejszenia odpowiedzi immunologicznej na równocześnie wykonywane szczepienia. Nie należy wykonywać jednoczesnych szczepień z użyciem żywych szczepionek.

Należy wziąć pod uwagę immunosupresyjne działanie metotreksatu , gdy reakcje immunologiczne pacjentów są ważne lub o kluczowym znaczeniu. Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku nieaktywnych, przewlekłych zakażeń (np. półpasiec, gruźlica, wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C), ze względu na możliwość ponownego uczynnienia choroby.

Przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem zaleca się wykonanie zdj ęcia rentgenowskiego klatki piersiowej.

Przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem należy zdrenować płyn z wysięku do opłucnej i z wodobrzusza.

Zgłaszano ciężkie działania niepożądane, w tym zgony, gdy metotreksat podawano jednocześnie (zazwyczaj w dużych dawkach) z niektórymi niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi ( NLPZ ).

W leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów można kontynuować leczenie kwasem acetylosalicylowym i niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi ( NLPZ ), a także steroidami w małych dawkach. Należy jednak wziąć pod uwagę, że jednoczesne podawanie leków z grupy NLPZ i metotreksatu może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia toksyczności. Dawkę sterydów można stopniowo zmniejszać u pacjentów, u których uzyskuje się odpowiedź terapeutyczną na leczenie metotreksatem .

Nie badano kompleksowo interakcji pomiędzy metotreksatem a innymi lekami przeciwreumatycznymi, takimi jak związki złota, penicylamina , hydroksychlorochina , sulfasalazyna lub inne leki cytotoksyczne , a ich jednoczesne stosowanie może wiązać się ze zwiększoną częstością występowania działań niepożądanych.

Zgłaszano, że jednoczesne podawanie antagonistów kwasu foliowego, takich jak trimetoprim/sulfametoksazol, powodowało w rzadkich przypadkach występowanie ostrej pancytopenii megaloblastycznej.

Jeśli wystąpią objawy ostrej toksyczności metotreksatu , konieczne może być podanie pacjentowi kwasu foliowego.

Środki ostrożności

Przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem lub przed ponownym zastosowaniem metotreksatu po okresie przerwy należy ocenić czynność nerek, wątroby i szpiku kostnego poprzez zebranie wywiadu oraz wykonanie badania przedmiotowego i badań laboratoryjnych.

Przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem lub przed ponownym zastosowaniem metotreksatu po okresie przerwy należy ocenić czynność nerek, wątroby i szpiku kostnego poprzez zebranie wywiadu oraz wykonanie badania przedmiotowego i badań laboratoryjnych.

U chorych otrzymuj ących małe dawki metotreksatu mogą rozwijać się złośliwe chłoniaki; w takim przypadku leczenie należy przerwać. Jeżeli chłoniak nie wykazuje cech samoistnej regresji, konieczne jest rozpoczęcie terapii cytostatykami.

Istnieją zgłoszenia o powodowaniu przez metotreksat zaburzeń płodności, oligospermii , zaburzeń miesiączkowania oraz braku miesiączkowania podczas trwania terapii i przez pewien okres po jej zakończeniu. Ponadto metotreksat wykazuje embriotoksyczność oraz powoduje poronienia i wady wrodzone u płodów ludzkich. Dlatego z pacjentkami w wieku rozrodczym należy omówić potencjalne ryzyko niekorzystnego wpływu leku na reprodukcję (patrz CHPL : punkt 4.6).

Pacjenci przyjmujący metotreksat powinni zostać poddani odpowiedniej obserwacji, która pozwoli na wykrycie objawów podmiotowych lub przedmiotowych możliwych działań toksycznych lub działań niepożądanych i dokonanie jak najszybszej ich oceny. Do zapewnienia bezpieczeństwa stosowania metotreksatu w chemioterapii bezwzględnie konieczne jest wykonywanie badań hematologicznych przed podjęciem leczenia a następnie okresowo, ze względu na często występuj ące zahamowanie hematopoezy. Może ono wystąpić bez ostrzeżenia podczas stosowania u pacjenta pozornie bezpiecznej dawki, przy czym każde znaczne obniżenie liczby krwinek wskazuje na konieczność natychmiastowego przerwania stosowania leku i podj ęcia właściwego leczenia.

Zasadniczo zaleca się wykonywanie następuj ących badań laboratoryjnych w ramach niezbędnej oceny klinicznej i właściwego monitorowania pacjentów zakwalifikowanych do leczenia metotreksatem lub otrzymuj ących metotreksat : morfologia krwi pełnej, hematokryt, badanie ogólne moczu, badania czynnościowe nerek, próby czynnościowe wątroby i zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej.

Celem tych badań jest rozpoznanie wszelkich istniej ących zaburzeń czynności narządów lub układów. Należy je wykonać przed rozpoczęciem, w odpowiednich odstępach czasu w trakcie i po zakończeniu leczenia.

Metotreksat wiąże się po wchłonięciu częściowo z albuminami surowicy, przy czym może dochodzić do zwiększenia toksyczności z powodu wypierania go z tych wiązań przez pewne leki, takie jak salicylany, sulfonamidy, fenytoina i niektóre leki przeciwbakteryjne, w tym tetracyklina, chloramfenikol oraz kwas p-aminobenzoesowy. Leków tych, zwłaszcza salicylanów i sulfonamidów, niezależnie od tego, czy należą do grupy leków przeciwbakteryjnych, przeciwcukrzycowych, czy moczopędnych, nie należy podawać jednocześnie z metotreksatem , aż nie zostanie ustalone znaczenie tych zmian.

Produkty witaminowe zawieraj ące kwas foliowy lub jego pochodne mogą wpływać na skuteczność leczenia metotreksatem . U pacjentów leczonych metotreksatem z powodu reumatoidalnego zapalenia stawów zaleca się przyjmowanie kwasu foliowego. Istnieją dowody, że zapobiega to występowaniu działań niepożądanych.

Metotreksat należy stosować z najwyższą ostrożnością u pacjentów z zakażeniami, chorobą wrzodową żołądka lub dwunastnicy, wrzodziej ącym zapaleniem okrężnicy, wyniszczonych oraz bardzo młodych i w podeszłym wieku. W przypadku stwierdzenia głębokiej leukopenii w trakcie leczenia, może wystąpić zakażenie bakteryjne lub może istnieć zagrożenie wystąpieniem takiego zakażenia. Na ogół jest wskazane przerwanie stosowania leku i wdrożenie odpowiedniej antybiotykoterapii . W przypadku ciężkiego zahamowania czynności szpiku kostnego może być niezbędne przetoczenie krwi lub masy płytkowej.

U pacjentów z chorobami nowotworowymi przyjmuj ących metotreksat zgłaszano występowanie encefalopatii/leukoencefalopatii i schorzeń tych nie można wykluczyć w przypadku stosowania metotreksatu we wskazaniach nieonkologicznych.

Tabletki te zawierają laktozę. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego produktu.