METHOFILL

1 wstrzykiwacz z 0,15 ml roztworu zawiera 7,5 mg metotreksatu .

1 wstrzykiwacz z 0,20 ml roztworu zawiera 10 mg metotreksatu .

1 wstrzykiwacz z 0,25 ml roztworu zawiera 12,5 mg metotreksatu .

1 wstrzykiwacz z 0,30 ml roztworu zawiera 15 mg metotreksatu .

1 wstrzykiwacz z 0,35 ml roztworu zawiera 17,5 mg metotreksatu .

1 wstrzykiwacz z 0,40 ml roztworu zawiera 20 mg metotreksatu .

1 wstrzykiwacz z 0,45 ml roztworu zawiera 22,5 mg metotreksatu .

1 wstrzykiwacz z 0,50 ml roztworu zawiera 25 mg metotreksatu .

1 wstrzykiwacz z 0,55 ml roztworu zawiera 27,5 mg metotreksatu .

1 wstrzykiwacz z 0,60 ml roztworu zawiera 30 mg metotreksatu .

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każdy wstrzykiwacz zawiera < 1mmol sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz CHPL : punkt 6.1.

- Nadwrażliwość na substancj ę czynną lub na którąkolwiek substancj ę pomocniczą wymienioną w CHPL w punkcie 6.1.

- Ciężka niewydolność wątroby (patrz CHPL : także punkt 4.2).

- Nadużywanie alkoholu.

- Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 20 ml/min, patrz CHPL : także punkty 4.2 i 4.4).

- Występuj ące w wywiadzie choroby układu krwiotwórczego, takie jak hipoplazja szpiku kostnego, leukopenia, małopłytkowość lub istotna klinicznie niedokrwistość.

- Ciężkie, ostre lub przewlekłe zakażenia, takie jak gruźlica, zakażenie wirusem HIV lub inne niedobory odporności.

- Owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej oraz stwierdzona czynna choroba wrzodowa.

- Ciąża, karmienie piersią (patrz CHPL : także punkt 4.6).

- Jednoczesne szczepienie żywymi szczepionkami.

Najistotniejsze działania niepożądane obejmuj ą supresję układu krwiotwórczego i zaburzenia ze strony układu pokarmowego.

W opisie działań niepożądanych stosuje się następuj ące przedziały częstości występowania: Bardzo często (> 1/10), często (od > 1/100 do < 1/10), niezbyt często (od > 1/1 000 do < 1/100), rzadko (> 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)

Bardzo rzadko: Opisywano pojedyncze przypadki chłoniaków, które w wielu przypadkach uległy regresji po odstawieniu metotreksatu . W niedawno przeprowadzonym badaniu nie ustalono związku pomiędzy stosowaniem metotreksatu a zwiększoną częstością występowania chłoniaków.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Często: leukopenia, niedokrwistość, małopłytkowość.

Niezbyt często: pancytopenia.

Bardzo rzadko: agranulocytoza, silne zahamowanie czynności szpiku kostnego.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Niezbyt często: ujawnienie się cukrzycy.

Zaburzenia układu nerwowego

Często: ból głowy, zmęczenie, senność.

Niezbyt często: zawroty głowy, splątanie, depresja.

Bardzo rzadko: zaburzenia widzenia, ból, osłabienie mięśni lub parestezje kończyn, zmiany w odczuwaniu smaku (metaliczny posmak), drgawki, odczyn oponowy, porażenie.

Częstość nieznana: leukoencefalopatia

Zaburzenia oka

Rzadko: zaburzenia widzenia.

Bardzo rzadko: retinopatia.

Zaburzenia serca

Rzadko: zapalenie osierdzia, wysięk osierdziowy, tamponada serca.

Zaburzenia naczyniowe

Rzadko: hipotonia, incydenty zakrzepowo-zatorowe.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Często: zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie pęcherzyków płucnych lub płuc często z towarzyszącą eozynofilią. Objawy wskazuj ące na możliwość ciężkiego uszkodzenia płuc (śródmiąższowe zapalenie płuc): suchy, nieproduktywny kaszel, duszność i gorączka.

Rzadko: zwłóknienie płuc, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis carinii , duszność i astma oskrzelowa, wysięk opłucnowy.

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często: zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, niestrawność, nudności, zmniejszenie łaknienia.

Często: owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, biegunka.

Niezbyt często: zapalenie gardła, zapalenie jelit, wymioty.

Rzadko: owrzodzenia przewodu pokarmowego.

Bardzo rzadko: krwawe wymioty, krwawa biegunka, ostre rozd ęcie okrężnicy.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych (patrz CHPL : punk t 4.4)

Bardzo często: zwiększenie aktywności aminotransferaz.

Niezbyt często: marskość wątroby, zwłóknienie i zwyrodnienie tłuszczowe wątroby, zmniejszenie stężenia albumin w osoczu.

Rzadko: ostre zapalenie wątroby.

Bardzo rzadko: niewydolność wątroby.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często: osutka, rumień, świąd.

Niezbyt często: nadwrażliwość na światło, utrata włosów, wzrost guzków reumatoidalnych, półpasiec, zapalenie naczyń, opryszczkowe wykwity skórne, pokrzywka.

Rzadko: wzmożona pigmentacja, trądzik, podbiegni ęcia krwawe.

Bardzo rzadko: zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella ), nasilenie zmian pigmentacyjnych paznokci, ostra zanokcica, czyraczność, teleangiektazje.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często: bóle stawów, bóle mięśni, osteoporoza.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Niezbyt często: zapalenie i owrzodzenie pęcherza moczowego, zaburzenie czynności nerek, zaburzenia mikcji.

Rzadko: niewydolność nerek, skąpomocz, bezmocz, zaburzenia elektrolitowe.

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Niezbyt często: zapalenie i owrzodzenie pochwy.

Bardzo rzadko: zmniejszenie libido, impotencja, ginekomastia, oligospermia , zaburzenia miesiączkowania, upławy.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Rzadko: reakcje uczuleniowe, wstrząs anafilaktyczny, alergiczne zapalenie naczyń, gorączka, zapalenie spojówek, zakażenia, posocznica, zaburzenie gojenia ran, hipogammaglobulinemia.

Występowanie i nasilenie działań niepożądanych zależy od wielkości dawki i częstości podawania produktu leczniczego, jednak ciężkie działania niepożądane mogą wystąpić nawet po niewielkich dawkach, a zatem konieczne są regularne, częste kontrole stanu pacjenta.

Podskórnie podawane dawki metotreksatu są miejscowo dobrze tolerowane. Obserwowano jedynie łagodne, miejscowe reakcje skórne (takie jak: uczucie pieczenia, rumień, obrzęk, przebarwienia, świąd, silne swędzenie, ból) malej ące podczas leczenia.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl @urpl.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.

Methofill powinien być przepisywany tylko przez lekarzy, którzy zapoznali się z właściwościami produktu leczniczego i sposobem jego działania. Lekarz prowadzący może zdecydować o samodzielnym, podskórnym stosowaniu produktu leczniczego przez pacjenta lub pacjentkę. Pacjentowi należy przekazać szczegółowe instrukcje dotycz ące zasad podawania produktu leczniczego. Pierwsze podanie produktu leczniczego należy przeprowadzić pod kontrolą lekarza.

Methofill jest podawany tylko raz w tygodniu.

Należy wyraźnie poinformować pacjenta, że produkt leczniczy Methofill podawany jest tylko raz w tygodniu. Zaleca się wybór określonego dnia w tygodniu, jako „dnia podawania leku".

Eliminacja metotreksatu jest zmniejszona u pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni (wysięk opłucnowy, wodobrzusze). Tacy pacjenci wymagają szczególnie starannego monitorowania objawów toksyczności i wymagają zmniejszenia dawki lub, w niektórych przypadkach, przerwania podawania metotreksatu (patrz CHPL : punkty 5.2 i 4.4).

Dawkowanie u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów

Zalecana dawka początkowa wynosi 7,5 mg metotreksatu raz na tydzień, podawana podskórnie. Zależnie od indywidualnego nasilenia choroby u poszczególnych pacjentów oraz tolerancji na produkt leczniczy, dawkę początkową można stopniowo zwiększać co tydzień o 2,5 mg. Jednak dawki większe niż 20 mg na tydzień mogą wiązać się ze znaczącym nasileniem działania toksycznego, zwłaszcza hamowania czynności szpiku kostnego. Odpowiedzi na leczenie można spodziewać się po upływie około 4-8 tygodni. Po uzyskaniu pożądanego działania, dawkę należy stopniowo zmniejszać do najmniejszej możliwej skutecznej dawki podtrzymuj ącej .

Dawkowanie u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 lat z wielostawową postacią młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów

Nie stosować produktu leczniczego u dzieci, u których powierzchnia ciała wynosi poniżej 0,75 m ² .

Jeśli wymagane jest podanie dawki mniejszej niż 7,5 mg należy zastosować inny produkt leczniczy.

Zalecana dawka wynosi 10-15 mg/m ² powierzchni ciała ( pc .) na tydzień. W przypadkach opornych na leczenie dawkę tygodniową można zwiększyć do 20 mg/m ² pc . na tydzień. Jednak po zwiększeniu dawki wskazane jest częstsze kontrolowanie stanu pacjenta.

Ze względu na ograniczoną liczbę danych dotycz ących dożylnego podawania produktu leczniczego dzieciom i młodzieży, podawanie pozajelitowe należy ograniczyć do wstrzykiwań podskórnych.

Pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów należy zawsze kierować do placówek reumatologicznych, specjalizuj ących się w leczeniu dzieci i młodzieży.

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 3 lat ze względu na niewystarczającą liczbę danych dotycz ących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania w tej grupie pacjentów (patrz CHPL : punkt 4.4).

Dawkowanie u pacjentów z ciężkimi postaciami łuszczycy i łuszczycowego zapalenia stawów Zaleca się pozajelitowe podanie próbnej dawki 5-10 mg metotreksatu na tydzień przed rozpoczęciem leczenia w celu oceny idiosynkratycznych reakcji niepożądanych. Zalecana dawka początkowa wynosi 7,5 mg metotreksatu raz w tygodniu, podanych podskórnie. Dawkę należy zwiększać stopniowo, nie przekraczając maksymalnej tygodniowej dawki 25 mg metotreksatu . Dawki większe niż 20 mg na tydzień mogą wiązać się ze znaczącym nasileniem działania toksycznego, zwłaszcza hamowania czynności szpiku kostnego. Odpowiedzi na leczenie można spodziewać się po upływie około 2-6 tygodni. Po uzyskaniu pożądanego działania, dawkę należy stopniowo zmniejszać do najmniejszej możliwej skutecznej dawki podtrzymuj ącej .

Maksymalna dawka tygodniowa

Dawka powinna być zwiększona w razie potrzeby, ale nie powinna ona przekraczać maksymalnej zalecanej dawki tygodniowej 25 mg. W kilku wyjątkowych przypadkach zastosowanie większej dawki może być klinicznie uzasadnione, nie powinna jednak ona przekraczać maksymalnej dawki tygodniowej 30 mg metotreksatu , ze względu na nasilone działanie toksyczne.

Dawkowanie u pacjentów z chorobą Leśniowskiego - Crohna

• Leczenie indukuj ące : 25 mg na tydzień podawane podskórnie

Odpowiedzi na leczenie można spodziewać się po upływie około 8-12 tygodni

• Leczenie podtrzymuj ące : 15 mg na tydzień podawane podskórnie

Ze względu na brak wystarczaj ącego doświadczenia w stosowaniu produktu leczniczego u dzieci i młodzieży nie zaleca się stosowania metotreksatu w leczeniu choroby Lesniowskiego - Crohna w tej grupie pacjentów.

Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

Methofill należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Dawkę należy modyfikować w następujący sposób:

Klirens kreatyniny (ml/min)	Dawka (% dawki należnej do podania)
> 50	100 %
20-50	50 %
< 20	Nie stosować metotreksatu

patrz CHPL : punkt 4.3

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Metotreksat należy stosować z dużą ostrożnością (jeśli w ogóle) u pacjentów z ciężkimi czynnymi lub przebytymi chorobami wątroby, zwłaszcza poalkoholowymi. Stosowanie metotreksatu jest przeciwwskazane, jeżeli stężenie bilirubiny wynosi > 5 mg/dl (85,5 pmol/l).

Pełna lista przeciwwskazań, patrz CHPL : punkt 4.3

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku należy rozważyć zmniejszenie dawki ze względu na związane z wiekiem osłabienie czynności wątroby i nerek oraz zmniejszenie ogólnoustrojowych zasobów kwasu foliowego.

Stosowanie u pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni (wysięk opłucnowy, wodobrzusze) U pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni okres półtrwania metotreksatu może wydłużyć się nawet 4-krotnie, dlatego konieczne może być zmniejszenie dawki lub w niektórych przypadkach odstawienie metotreksatu (patrz CHPL : punkty 5.2 i 4.4).

Czas trwania leczenia i sposób podawania

Produkt leczniczy przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego zastosowania. Roztwór do wstrzykiwań Methofill należy podawać wyłącznie podskórnie.

Całkowity czas trwania leczenia określa lekarz.

Instrukcje dotycz ące podania podskórnego, patrz CHPL : punkt 6.6 Należy wykorzystać całą zawartość produktu leczniczego.

Uwaga:

W przypadku zmiany drogi podania z doustnej na parenteralną może być konieczne zmniejszenie dawki ze względu na zmienną biodostępność metotreksatu po podaniu doustnym.

Można rozważyć suplementację kwasu foliowego zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia.

Pacjentów należy wyraźnie poinformować, że produkt leczniczy Methofill podaje się raz w tygodniu, a nie codziennie.

Pacjenci poddawani leczeniu powinni pozostawać pod właściwym nadzorem, aby można było bezzwłocznie wykryć i ocenić możliwe objawy działania toksycznego lub reakcji niepożądanych. Dlatego leczenie metotreksatem powinno być inicjowane i nadzorowane wyłącznie przez lub pod nadzorem lekarzy z wiedzą i doświadczeniem obejmującymi stosowanie cytotoksycznych produktów leczniczych z grupy antymetabolitów. Ze względu na ryzyko ciężkich lub nawet śmiertelnych działań toksycznych, pacjenci muszą być dokładnie poinformowani przez lekarza o ryzyku i zalecanych środkach bezpieczeństwa.

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 3 lat ze względu na niewystarczającą liczbę danych dotycz ących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania w tej grupie pacjentów (patrz CHPL : punkt 4.2).

Zalecane badania i środki bezpieczeństwa

Przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem lub ponownym jego zastosowaniem po okresie przerwy: Pełna morfologia krwi z rozmazem oraz ocena liczby płytek krwi, enzymy wątrobowe, bilirubina, albuminy w osoczu, zdj ęcie rentgenowskie klatki piersiowej i badania czynności nerek. Jeżeli jest to wskazane klinicznie, należy wykluczyć gruźlicę i zapalenie wątroby.

Podczas leczenia (co najmniej raz w miesiącu przez kolejnych sześć miesięcy, a potem przynajmniej raz na trzy miesi ące ):

Podczas zwiększania dawki produktu leczniczego należy zawsze rozważyć konieczność zwiększenia częstości wykonywania badań kontrolnych

1. Badanie jamy ustnej i gardła w celu wykluczenia zmian na błonach śluzowych.

2. Pełna morfologia krwi z rozmazem. Wywołane działaniem metotreksatu zahamowanie czynności krwiotwórczej szpiku może wystąpić nagle, nawet po zastosowaniu pozornie bezpiecznych dawek. Każde istotne zmniejszenie liczby leukocytów lub płytek krwi wymaga natychmiastowego przerwania leczenia i wdrożenia odpowiedniego leczenia wspomagaj ącego. Pacjentom należy zalecić zgłaszanie wszystkich objawów wskazuj ących na rozwijaj ące się zakażenie. Pacjenci, którzy jednocześnie przyjmują inne leki o działaniu toksycznym na szpik kostny (np. leflunomid ) wymagają ścisłego monitorowania parametrów morfologii krwi i liczby płytek.

3. Badania czynnościowe wątroby. Należy zwrócić szczególną uwagę na objawy zwiastunowe uszkodzenia wątroby. Leczenia nie należy rozpoczynać lub należy je natychmiast przerwać, jeśli przed rozpoczęciem lub podczas terapii stwierdzi się nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby we krwi lub w materiale z biopsji. Zaburzenia takie powinny ustąpić w czasie dwóch tygodni; wtedy można ponownie podjąć leczenie, jednak decyzja o wznowieniu leczenia należy wyłącznie do lekarza. W chorobach reumatoidalnych nie udowodniono celowości wykonywania biopsji wątroby do monitorowania działania hepatotoksycznego metotreksatu .

U pacjentów z łuszczycą konieczność wykonywania biopsji wątroby przed i podczas leczenia stanowi przedmiot dyskusji. Konieczne są dalsze badania, które pozwolą ustalić, czy seryjne badania biochemiczne wątroby lub analiza propeptydu kolagenu typu III są wystarczającym narzędziem do wykrycia toksycznego działania na wątrobę. Ocenę taką należy zindywidualizować i uwzględniać różnice między pacjentami bez czynników ryzyka a pacjentami z takimi czynnikami ryzyka, jak wcześniejsze nadmierne spożycie alkoholu, utrzymuj ące się zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, choroba wątroby w wywiadzie, obciążony wywiad rodzinny w kierunku dziedzicznych chorób wątroby,cukrzyca, otyłość, wcześniejsza ekspozycja na leki lub substancje chemiczne o działaniu hepatotoksycznym oraz długotrwałe leczenie metotreksatem lub stosowanie dawek skumulowanych wynosz ących co najmniej 1,5 g.

Badanie aktywności enzymów wątrobowych w surowicy: u 13%-20% pacjentów stwierdza się przemijaj ące , dwu- do trzykrotnego zwiększenie aktywności aminotransferaz. Jeśli utrzymuje się wysoka aktywność enzymów wątrobowych, należy rozważyć zmniejszenie dawki metotreksatu lub przerwanie leczenia.

Ze względu na możliwość uszkodzenia wątroby, podczas leczenia metotreksatem nie należy stosować jednocześnie innych leków działaj ących hepatotoksycznie , chyba że jest to bezwzględnie konieczne . Należy zaniechać lub znacznie ograniczyć spożywanie alkoholu (patrz CHPL : punkt 4.5.). U pacjentów jednocześnie przyjmuj ących inne produkty lecznicze o działaniu hepatotoksycznym (np. leflunomid ) należy ściśle kontrolować aktywność enzymów wątrobowych. Dotyczy to również jednoczesnego stosowania produktów leczniczych o toksycznym działaniu na szpik kostny.

4.Czynność nerek należy kontrolować w oparciu o wyniki badań czynności nerek i wyniki badania ogólnego moczu (patrz CHPL : punkty 4.2 i 4.3).

Metotreksat jest wydalany głównie przez nerki, dlatego w przypadku niewydolności tego narządu można spodziewać się zwiększonego stężenia metotreksatu w surowicy, co może prowadzić do ciężkich działań niepożądanych.

Podejrzenie zaburzeń czynności nerek (np. u pacjentów w podeszłym wieku) wymaga częstszego prowadzenia badań. Dotyczy to zwłaszcza sytuacji, gdy jednocześnie z metotreksatem stosowane są inne produkty lecznicze, które zaburzają jego wydalanie, powodują uszkodzenie nerek (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne) lub mogą szkodliwie działać na układ krwiotwórczy. Również odwodnienie może zwiększać działanie toksyczne metotreksatu .

5. Ocena czynności układu oddechowego: Badanie pacjentów pod kątem możliwych zaburzeń czynności płuc i w razie konieczności badania czynności płuc. Schorzenia płuc wymagaj ą szybkiej diagnostyki i zaprzestania terapii metotreksatem . Objawy płucne (zwłaszcza suchy, nieproduktywny kaszel) lub niespecyficzne zapalenie płuc, występuj ące podczas leczenia metotreksatem może wskazywać na potencjalnie niebezpieczne zmiany w płucach i wymagać przerwania leczenia oraz dokładnego zbadania. Zgłaszano przypadki ostrego lub przewlekłego śródmiąższowego zapalenia płuc, często współistniej ącego z eozynofilią i czasami prowadz ącego do zgonu. Typowe objawy choroby płuc wywołanej metotreksatem to: gorączka, kaszel, duszność, hipoksemia oraz nacieki zapalne w badaniu RTG płuc. Mimo odmiennego obrazu klinicznego należy wykluczyć zakażenie.

Objawy płucne wymagają szybkiej diagnostyki i zaprzestania terapii metotreksatem . Objawy te mogą wystąpić przy wszystkich dawkach.

6.Ze względu na swoje działanie na układ odpornościowy metotreksat może zaburzać odpowiedź na szczepienie i zaburzać wyniki badań immunologicznych. Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku obecności nieaktywnych, przewlekłych zakażeń (np. półpasiec, gruźlica, wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C) ze względu na możliwość uczynnienia. Nie zaleca się szczepienia żywymi szczepionkami w trakcie terapii metotreksatem .

U pacjentów otrzymuj ących małe dawki metotreksatu mogą ujawniać się chłoniaki złośliwe. W takim przypadku leczenie należy przerwać. Jeżeli chłoniak nie wykazuje cech samoistnej regresji, konieczne jest wdrożenie chemioterapii.

Stwierdzono, że jednoczesne stosowanie antagonistów kwasu foliowego (np. trymetoprym / sulfametoksazol ), może w rzadkich przypadkach powodować ostrą pancytopenię megaloblastyczną.

W trakcie leczenia metotreksatem może uaktywnić się zapalenie skóry wywołane promieniowaniem i oparzenia słoneczne (reakcja „z przywołania"). Ekspozycja na promieniowanie UV podczas leczenia metotreksatem może nasilać zmiany łuszczycowe.

U pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni (wodobrzusze, wysięk opłucnowy) wydalanie metotreksatu ulega wydłużeniu. W tej grupie pacjentów konieczna jest ścisła obserwacja objawów toksyczności oraz zmniejszenie dawki lub niekiedy przerwanie stosowania metotreksatu . Przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem należy opróżnić wysięki opłucnowe i wodobrzusze (patrz CHPL : punkt 5.2).

Biegunka i wrzodziej ące zapalenie błony śluzowej jamy ustnej mogą być skutkiem działania toksycznego, wymagaj ącego przerwania leczenia z uwagi na ryzyko krwotocznego zapalenia i perforacji jelit, zagrożonej zgonem.

Preparaty witaminowe lub inne produkty zawieraj ące kwas foliowy, kwas folinowy i ich pochodne mogą zmniejszać skuteczność metotreksatu .

Metotreksat należy stosować jedynie w ciężkiej, opornej na leczenie, powoduj ącej niesprawność łuszczycy, nie odpowiadaj ącej na inne metody leczenia, wyłącznie po potwierdzeniu rozpoznania na podstawie badania wycinka i (lub) po konsultacji dermatologicznej.

Zgłaszano przypadki wystąpienia encefalopatii/leukoencefalopatii u pacjentów onkologicznych, otrzymuj ących metotreksat ; nie można tego wykluczyć u pacjentów przyjmuj ących metotreksat w innych wskazaniach.

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, co oznacza że jest praktycznie wolny od sodu.

Przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Methofill u kobiet należy wykluczyć ciążę. Metotreksat powoduje działanie embriotoksyczne u ludzi, wywołuje poronienia i wady rozwojowe płodów. Metotreksat wpływa na spermatogenezę i oogenezę, i może zmniejszać płodność. Wydaje się, że powyższe działania niepożądane są odwracalne po zaprzestaniu leczenia. W trakcie leczenia i przez co najmniej sześć miesięcy po jego zakończeniu kobiety i mężczyźni powinni stosować skuteczne metody antykoncepcyjne. Należy pouczyć pacjentów w wieku rozrodczym oraz ich partnerów o ryzyku niekorzystnego wpływu na rozrodczość (patrz CHPL : punkt 4.6).

Pacjentów należy wyraźnie poinformować, że produkt leczniczy Methofill podaje się raz w tygodniu, a nie codziennie.

Pacjenci poddawani leczeniu powinni pozostawać pod właściwym nadzorem, aby można było bezzwłocznie wykryć i ocenić możliwe objawy działania toksycznego lub reakcji niepożądanych. Dlatego leczenie metotreksatem powinno być inicjowane i nadzorowane wyłącznie przez lub pod nadzorem lekarzy z wiedzą i doświadczeniem obejmującymi stosowanie cytotoksycznych produktów leczniczych z grupy antymetabolitów. Ze względu na ryzyko ciężkich lub nawet śmiertelnych działań toksycznych, pacjenci muszą być dokładnie poinformowani przez lekarza o ryzyku i zalecanych środkach bezpieczeństwa.

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 3 lat ze względu na niewystarczającą liczbę danych dotycz ących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania w tej grupie pacjentów (patrz CHPL : punkt 4.2).

Zalecane badania i środki bezpieczeństwa

Przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem lub ponownym jego zastosowaniem po okresie przerwy: Pełna morfologia krwi z rozmazem oraz ocena liczby płytek krwi, enzymy wątrobowe, bilirubina, albuminy w osoczu, zdj ęcie rentgenowskie klatki piersiowej i badania czynności nerek. Jeżeli jest to wskazane klinicznie, należy wykluczyć gruźlicę i zapalenie wątroby.

Podczas leczenia (co najmniej raz w miesiącu przez kolejnych sześć miesięcy, a potem przynajmniej raz na trzy miesi ące ):

Podczas zwiększania dawki produktu leczniczego należy zawsze rozważyć konieczność zwiększenia częstości wykonywania badań kontrolnych

1. Badanie jamy ustnej i gardła w celu wykluczenia zmian na błonach śluzowych.

2. Pełna morfologia krwi z rozmazem. Wywołane działaniem metotreksatu zahamowanie czynności krwiotwórczej szpiku może wystąpić nagle, nawet po zastosowaniu pozornie bezpiecznych dawek. Każde istotne zmniejszenie liczby leukocytów lub płytek krwi wymaga natychmiastowego przerwania leczenia i wdrożenia odpowiedniego leczenia wspomagaj ącego. Pacjentom należy zalecić zgłaszanie wszystkich objawów wskazuj ących na rozwijaj ące się zakażenie. Pacjenci, którzy jednocześnie przyjmują inne leki o działaniu toksycznym na szpik kostny (np. leflunomid ) wymagają ścisłego monitorowania parametrów morfologii krwi i liczby płytek.

3. Badania czynnościowe wątroby. Należy zwrócić szczególną uwagę na objawy zwiastunowe uszkodzenia wątroby. Leczenia nie należy rozpoczynać lub należy je natychmiast przerwać, jeśli przed rozpoczęciem lub podczas terapii stwierdzi się nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby we krwi lub w materiale z biopsji. Zaburzenia takie powinny ustąpić w czasie dwóch tygodni; wtedy można ponownie podjąć leczenie, jednak decyzja o wznowieniu leczenia należy wyłącznie do lekarza. W chorobach reumatoidalnych nie udowodniono celowości wykonywania biopsji wątroby do monitorowania działania hepatotoksycznego metotreksatu .

U pacjentów z łuszczycą konieczność wykonywania biopsji wątroby przed i podczas leczenia stanowi przedmiot dyskusji. Konieczne są dalsze badania, które pozwolą ustalić, czy seryjne badania biochemiczne wątroby lub analiza propeptydu kolagenu typu III są wystarczającym narzędziem do wykrycia toksycznego działania na wątrobę. Ocenę taką należy zindywidualizować i uwzględniać różnice między pacjentami bez czynników ryzyka a pacjentami z takimi czynnikami ryzyka, jak wcześniejsze nadmierne spożycie alkoholu, utrzymuj ące się zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, choroba wątroby w wywiadzie, obciążony wywiad rodzinny w kierunku dziedzicznych chorób wątroby,cukrzyca, otyłość, wcześniejsza ekspozycja na leki lub substancje chemiczne o działaniu hepatotoksycznym oraz długotrwałe leczenie metotreksatem lub stosowanie dawek skumulowanych wynosz ących co najmniej 1,5 g.

Badanie aktywności enzymów wątrobowych w surowicy: u 13%-20% pacjentów stwierdza się przemijaj ące , dwu- do trzykrotnego zwiększenie aktywności aminotransferaz. Jeśli utrzymuje się wysoka aktywność enzymów wątrobowych, należy rozważyć zmniejszenie dawki metotreksatu lub przerwanie leczenia.

Ze względu na możliwość uszkodzenia wątroby, podczas leczenia metotreksatem nie należy stosować jednocześnie innych leków działaj ących hepatotoksycznie , chyba że jest to bezwzględnie konieczne . Należy zaniechać lub znacznie ograniczyć spożywanie alkoholu (patrz CHPL : punkt 4.5.). U pacjentów jednocześnie przyjmuj ących inne produkty lecznicze o działaniu hepatotoksycznym (np. leflunomid ) należy ściśle kontrolować aktywność enzymów wątrobowych. Dotyczy to również jednoczesnego stosowania produktów leczniczych o toksycznym działaniu na szpik kostny.

4.Czynność nerek należy kontrolować w oparciu o wyniki badań czynności nerek i wyniki badania ogólnego moczu (patrz CHPL : punkty 4.2 i 4.3).

Metotreksat jest wydalany głównie przez nerki, dlatego w przypadku niewydolności tego narządu można spodziewać się zwiększonego stężenia metotreksatu w surowicy, co może prowadzić do ciężkich działań niepożądanych.

Podejrzenie zaburzeń czynności nerek (np. u pacjentów w podeszłym wieku) wymaga częstszego prowadzenia badań. Dotyczy to zwłaszcza sytuacji, gdy jednocześnie z metotreksatem stosowane są inne produkty lecznicze, które zaburzają jego wydalanie, powodują uszkodzenie nerek (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne) lub mogą szkodliwie działać na układ krwiotwórczy. Również odwodnienie może zwiększać działanie toksyczne metotreksatu .

5. Ocena czynności układu oddechowego: Badanie pacjentów pod kątem możliwych zaburzeń czynności płuc i w razie konieczności badania czynności płuc. Schorzenia płuc wymagaj ą szybkiej diagnostyki i zaprzestania terapii metotreksatem . Objawy płucne (zwłaszcza suchy, nieproduktywny kaszel) lub niespecyficzne zapalenie płuc, występuj ące podczas leczenia metotreksatem może wskazywać na potencjalnie niebezpieczne zmiany w płucach i wymagać przerwania leczenia oraz dokładnego zbadania. Zgłaszano przypadki ostrego lub przewlekłego śródmiąższowego zapalenia płuc, często współistniej ącego z eozynofilią i czasami prowadz ącego do zgonu. Typowe objawy choroby płuc wywołanej metotreksatem to: gorączka, kaszel, duszność, hipoksemia oraz nacieki zapalne w badaniu RTG płuc. Mimo odmiennego obrazu klinicznego należy wykluczyć zakażenie.

Objawy płucne wymagają szybkiej diagnostyki i zaprzestania terapii metotreksatem . Objawy te mogą wystąpić przy wszystkich dawkach.

6.Ze względu na swoje działanie na układ odpornościowy metotreksat może zaburzać odpowiedź na szczepienie i zaburzać wyniki badań immunologicznych. Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku obecności nieaktywnych, przewlekłych zakażeń (np. półpasiec, gruźlica, wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C) ze względu na możliwość uczynnienia. Nie zaleca się szczepienia żywymi szczepionkami w trakcie terapii metotreksatem .

U pacjentów otrzymuj ących małe dawki metotreksatu mogą ujawniać się chłoniaki złośliwe. W takim przypadku leczenie należy przerwać. Jeżeli chłoniak nie wykazuje cech samoistnej regresji, konieczne jest wdrożenie chemioterapii.

Stwierdzono, że jednoczesne stosowanie antagonistów kwasu foliowego (np. trymetoprym / sulfametoksazol ), może w rzadkich przypadkach powodować ostrą pancytopenię megaloblastyczną.

W trakcie leczenia metotreksatem może uaktywnić się zapalenie skóry wywołane promieniowaniem i oparzenia słoneczne (reakcja „z przywołania"). Ekspozycja na promieniowanie UV podczas leczenia metotreksatem może nasilać zmiany łuszczycowe.

U pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni (wodobrzusze, wysięk opłucnowy) wydalanie metotreksatu ulega wydłużeniu. W tej grupie pacjentów konieczna jest ścisła obserwacja objawów toksyczności oraz zmniejszenie dawki lub niekiedy przerwanie stosowania metotreksatu . Przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem należy opróżnić wysięki opłucnowe i wodobrzusze (patrz CHPL : punkt 5.2).

Biegunka i wrzodziej ące zapalenie błony śluzowej jamy ustnej mogą być skutkiem działania toksycznego, wymagaj ącego przerwania leczenia z uwagi na ryzyko krwotocznego zapalenia i perforacji jelit, zagrożonej zgonem.

Preparaty witaminowe lub inne produkty zawieraj ące kwas foliowy, kwas folinowy i ich pochodne mogą zmniejszać skuteczność metotreksatu .

Metotreksat należy stosować jedynie w ciężkiej, opornej na leczenie, powoduj ącej niesprawność łuszczycy, nie odpowiadaj ącej na inne metody leczenia, wyłącznie po potwierdzeniu rozpoznania na podstawie badania wycinka i (lub) po konsultacji dermatologicznej.

Zgłaszano przypadki wystąpienia encefalopatii/leukoencefalopatii u pacjentów onkologicznych, otrzymuj ących metotreksat ; nie można tego wykluczyć u pacjentów przyjmuj ących metotreksat w innych wskazaniach.

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, co oznacza że jest praktycznie wolny od sodu.

Przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Methofill u kobiet należy wykluczyć ciążę. Metotreksat powoduje działanie embriotoksyczne u ludzi, wywołuje poronienia i wady rozwojowe płodów. Metotreksat wpływa na spermatogenezę i oogenezę, i może zmniejszać płodność. Wydaje się, że powyższe działania niepożądane są odwracalne po zaprzestaniu leczenia. W trakcie leczenia i przez co najmniej sześć miesięcy po jego zakończeniu kobiety i mężczyźni powinni stosować skuteczne metody antykoncepcyjne. Należy pouczyć pacjentów w wieku rozrodczym oraz ich partnerów o ryzyku niekorzystnego wpływu na rozrodczość (patrz CHPL : punkt 4.6).