Lenzetto aerozol, roztwór | 1,53 mg/daw. | 1 fiol. po 6.5 ml

Jedna dawka dostarcza 90 mikrolitrów produktu leczniczego Lenzetto, aerozol przezskórny, roztwór, w tym 1,53 mg estradiolu (co odpowiada 1,58 mg estradiolu półwodnego).

- Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą;

- Zdiagnozowany rak piersi, występowanie w przeszłości lub podejrzenie raka piersi;

- Estrogenozależne złośliwe guzy występujące obecnie lub ich podejrzenie (np. rak endometrium);

- Niezdiagnozowane krwawienie z dróg rodnych;

- Nieleczony rozrost endometrium;

- Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa w wywiadzie lub obecnie (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna);

- Zaburzenia krzepnięcia (np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny);

- Czynna lub niedawno przebyta choroba zakrzepowo-zatorowa tętnic (np. dusznica, zawał mięśnia sercowego);

- Czynna choroba wątroby lub choroba wątroby w wywiadzie do czasu powrotu wyników badań czynności wątroby do wartości prawidłowych; 

- Porfiria.

Dawkowanie

Produkt leczniczy Lenzetto stosuje się raz na dobę, jako monoterapię lub jako sekwencyjną terapię ciągłą (w skojarzeniu z progestagenem). 

Odmierzoną dawkę roztworu stosuje się raz na dobę na suchą i nieuszkodzoną skórę przedramienia jako dawkę początkową. Na podstawie oceny odpowiedzi klinicznej dawkę można zwiększyć do dwóch odmierzonych dawek na dobę, stosowanych na przedramię. Zwiększenie dawki powinno być uzależnione od stopnia nasilenia objawów menopauzy i należy dokonywać go wyłącznie po upływie co najmniej 4 tygodni leczenia produktem leczniczym Lenzetto. Maksymalna dawka dobowa wynosi 3 odmierzone dawki (4,59 mg/dobę) stosowane na przedramię. Zwiększenie dawki należy wcześniej omówić z lekarzem. W przypadku pacjentek, które mają trudności w stosowaniu przepisanej dawki na odległe, nienakładające się powierzchnie tego samego przedramienia, produkt leczniczy Lenzetto można również stosować na skórę drugiego przedramienia lub na wewnętrzną część uda.

Należy stosować możliwe najmniejszą skuteczną dawkę przez jak najkrótszy czas zarówno podczas rozpoczynania jak i w trakcie leczenia objawów pomenopauzalnych.

Jeśli po zwiększeniu dawki nie nastąpi u kobiety złagodzenie objawów menopauzy, należy wówczas powrócić do uprzednio stosowanej dawki.

Pacjentki powinny przechodzić okresową ocenę stanu zdrowia, jeśli jest to uzasadnione klinicznie (np. w odstępach 3- lub 6-miesięcznych), aby ustalić, czy leczenie jest wciąż konieczne.

W przypadku przepisania kobiecie po przebytej menopauzie i z zachowaną macicą produktu leczniczego zawierającego estrogen, należy również rozpocząć równolegle podawanie progestagenu jako dodatku do prowadzonej terapii estrogenowej w celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia raka endometrium. Należy podawać wyłącznie pogestageny, które są zatwierdzone do stosowania w połączeniu z estrogenem.

U kobiet z zachowaną macicą

U kobiet z zachowaną macicą, produkt leczniczy należy stosować w skojarzeniu z progestagenem wskazanym do stosowania jako dodatek do leczenia estrogenowego w sekwencyjno-ciągłym schemacie dawkowania: estrogen stosuje się w sposób ciągły. Progestagen stosuje się dodatkowo, przez co najmniej 12-14 dni każdego cyklu wynoszącego 28 dni, a więc w sposób sekwencyjny.

Dla pacjentek nie stosujących do tej pory takiego leczenia lub u pacjentek stosujących wcześniej inne rodzaje HTZ (cykliczne, sekwencyjne lub ciągłe skojarzone) należy przeprowadzić instruktaż na temat sposobu jego rozpoczynania.

W okresie jednoczesnego stosowania estrogenu w połączeniu z progestagenem może wystąpić krwawienie z odstawienia. Nowy 28-dniowy cykl leczenia należy rozpocząć bez zachowania przerwy.

U kobiet bez macicy

Nie zaleca się dodawania progestagenu do schematu leczenia u kobiet bez macicy o ile nie postawiono wcześniej u nich diagnozy endometriozy.

Kobiety z nadwagą i otyłe

Istnieją ograniczone dane na temat możliwości zmniejszenia szybkości i stopnia wchłaniania produktu leczniczego Lenzetto u kobiet z nadwagą i otyłością. Podczas leczenia takich osób dawka produktu leczniczego Lenzetto może wymagać dostosowania. Modyfikację dawki należy omówić z lekarzem.

Dzieci i młodzież

Nie istnieje właściwe zastosowanie dla produktu leczniczego Lenzetto u dzieci i młodzieży.

Pominięcie dawki

W przypadku pominięcia dawki, pacjentka powinna przyjąć jak najszybciej pominiętą dawkę, a następną dawkę przyjąć o zwykłej porze. Jeśli jednak pacjentka przypomni sobie o pominiętej dawce w porze przyjmowania kolejnej dawki, nie powinna stosować pominiętej dawki i przyjąć następną o zwykłej porze. W przypadku pominięcia zastosowania jednej lub więcej dawek konieczne jest jedno przygotowawcze rozpylenie leku z zamkniętym wieczkiem. Pominięcie dawki może zwiększać prawdopodobieństwo wystąpienia krwawienia śródcyklicznego i plamienia.

Sposób podawania

Podczas dawkowania należy trzymać pojemnik prosto i w pozycji pionowej. Przed pierwszym użyciem nowego aplikatora należy nacisnąć pompkę trzy razy.

Dawka dobowa to jedna odmierzona dawka aerozolu podawana na wewnętrzną stronę przedramienia.

Jeśli dawka dobowa wynosi dwie lub trzy odmierzone dawki, należy je podać na przyległe, nie pokrywające się powierzchnie o wymiarach 20 cm ² , położone na wewnętrznej stronie przedramienia pomiędzy łokciem, a nadgarstkiem. Produkt leczniczy należy pozostawić do wyschnięcia przez około 2 minuty. W przypadku, gdy inne osoby mogą wejść w kontakt z obszarem skóry po wyschnięciu aerozolu, kobiety powinny przykryć miejsce podania ubraniem. Miejsca podania nie należy myć przez 60 minut. Nie należy również pozwolić, aby inna osoba dotykała miejsca podania przez 60 minut od podania. 

Nie należy pozwalać dzieciom na kontakt z tym obszarem przedramienia, na którym zastosowano produkt leczniczy Lenzetto. Jeśli dziecko wejdzie w kontakt z częścią przedramienia, na którą zastosowano produkt leczniczy Lenzetto, należy najszybciej jak to możliwe umyć skórę dziecka wodą z mydłem.

Nie należy pozwalać zwierzętom na lizanie lub dotykanie przedramienia w miejscu, w którym zastosowano produkt leczniczy Lenzetto. Małe zwierzęta towarzyszące mogą być szczególnie wrażliwe na estrogen zawarty w produkcie leczniczym Lenzetto. Należy skontaktować się z lekarzem weterynarii, jeśli u zwierzęcia występuje powiększenie sutków, brodawek i (lub) obrzęk sromu lub też jakikolwiek inny objaw choroby.

Wyniki badań wskazują, że w porównaniu ze stosowaniem na wewnętrzną stronę przedramienia, wchłanianie estradiolu jest podobne, gdy produkt leczniczy Lenzetto stosuje się na skórę uda, lecz zmniejszone w przypadku zastosowania na skórę brzucha. 

Jeżeli produkt jest stosowany według instrukcji, każda omierzona dawka dostarcza taką samą ilość substancji czynnej na skórę, niezależnie od różnic w kształcie lub wyglądzie roztworu na skórze.

Podwyższona temperatura skóry

Badano wpływ podwyższonej temperatury otoczenia i nie zaobserwowano klinicznie istotnej różnicy w stopniu wchłaniania produktu leczniczego Lenzetto. Jednakże należy ostrożnie stosować produkt leczniczy Lenzetto w warunkach skrajnych temperatur, takich jak opalanie się lub sauna.

Zastosowanie filtra przeciwsłonecznego

W przypadku stosowania przez pacjentki filtra przeciwsłonecznego 1 godzinę po przyjęciu produktu leczniczego Lenzetto, może dojść do zmniejszenia wchłaniania estradiolu o 10%. W przypadku stosowania przez pacjentki filtra przeciwsłonecznego 1 godzinę po przyjęciu produktu leczniczego Lenzetto, może być to związane ze zmniejszeniem ilości wchłoniętego przez skórę produktu leczniczego Lenzetto.

W leczeniu objawów pomenopauzalnych, HTZ należy rozpoczynać jedynie w przypadku występowania objawów, które niekorzystnie wpływają na jakość życia. W każdym przypadku należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka co najmniej raz w roku, a HTZ należy kontynuować jedynie dopóki korzyści przeważają nad ryzykiem.

Dowody odnośnie ryzyka związanego z HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone. Jednakże ze względu na niski poziom bezwzględnego ryzyka u młodszych kobiet, stosunek korzyści do ryzyka dla tej grupy może być bardziej korzystny niż w przypadku kobiet starszych.

Badanie lekarskie, badanie kontrolne

Przed rozpoczęciem lub wznowieniem stosowania HTZ należy zebrać kompletny wywiad lekarski (osobisty i rodzinny). Badanie lekarskie (w tym narządów miednicy i piersi) należy przeprowadzić w oparciu o powyższe dane, jak również z uwzględnieniem przeciwwskazań i środków ostrożności. Podczas leczenia, zalecane jest przeprowadzanie okresowych badań kontrolnych, których częstość i rodzaj należy dostosować do wymagań poszczególnych pacjentek. Należy poinstruować pacjentki na temat zmian w piersiach, które powinny zgłaszać lekarzowi lub pielęgniarce (patrz poniżej „Rak piersi”). Badania diagnostyczne, w tym odpowiednie badania obrazowe, np. mammograficzne, należy przeprowadzać zgodnie z aktualnie przyjętym praktykami, dostosowanymi do potrzeb klinicznych poszczególnych pacjentek.

Stany wymagające nadzoru

W przypadku, gdy występuje którykolwiek z wymienionych stanów, występował w przeszłości i (lub) uległ pogorszeniu podczas ciąży lub w czasie poprzednio prowadzonego leczenia hormonalnego, pacjentkę należy uważnie kontrolować. Należy uwzględnić możliwość nawrotu lub pogorszenia tych stanów podczas leczenia produktem leczniczym Lenzetto, w szczególności: 

-  Mięśniak gładkokomórkowy (mięśniaki macicy) lub endometrioza;

- Czynniki ryzyka zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz niżej);

- Czynniki ryzyka guzów zależnych od estrogenu, np. dziedziczność pierwszego stopnia w raku piersi;

- Nadciśnienie tętnicze;

- Zaburzenia wątroby (np. gruczolak wątroby);

- Cukrzyca ze zmianami naczyniowymi lub bez nich;

- Kamica żółciowa;

- Migrena lub ciężki ból głowy;

- Toczeń rumieniowaty układowy;

- Rozrost endometrium w wywiadzie (patrz niżej);

- Padaczka; 

- Astma;

- Otoskleroza.

Stany wymagające natychmiastowego przerwania leczenia

Leczenie należy przerwać w przypadku stwierdzenia któregoś przeciwwskazania, a także w następujących sytuacjach:

- Żółtaczka lub pogorszenie czynności wątroby;

- Znaczące zwiększenie wartości ciśnienia tętniczego;

- Nowy epizod migrenowego bólu głowy;

- Ciąża.

Rozrost endometrium i rak

U kobiet z zachowaną macicą ryzyko rozrostu endometrium i raka jest zwiększone podczas podawania estrogenów w monoterapii przez długi okres czasu. Zgłaszane ryzyko wystąpienia raka endometrium u kobiet stosujących wyłącznie estrogeny jest 2- do 12-krotnie większe niż u kobiet nie stosujących takiego leczenia, zależnie od czasu trwania leczenia i dawki estrogenu. Po zaprzestaniu leczenia, ryzyko może być w dalszym ciągu zwiększone przez co najmniej 10 lat.

Dodatkowe cykliczne stosowanie progestagenu przez co najmniej 12 dni w miesiącu w 28-dniowym cyklu lub ciągłe stosowanie leczenia skojarzonego estrogenowo-progestagenowego u kobiet z zachowaną macicą zapobiega zwiększonemu ryzyku związanemu z wyłącznie estrogenową HTZ.

Dla produktu leczniczego Lenzetto nie badano ochrony endometrium podczas stosowania z progestagenami.

W pierwszych miesiącach leczenia mogą wystąpić krwawienia śródcykliczne i plamienia. Jeżeli krwawienie śródcykliczne lub plamienie pojawia się po upływie pewnego czasu od rozpoczęcia leczenia lub trwa po odstawieniu leczenia, należy wówczas ustalić przyczynę, co może wymagać wykonania biopsji endometrium w celu wykluczenia raka endometrium.

Niezrównoważona stymulacja estrogenowa może prowadzić do wystąpienia stanów przedrakowych lub transformacji nowotworowej w resztkowych ogniskach endometriozy. Dlatego dodanie progestagenów do wyłącznie estrogenowej hormonalnej terapii zastępczej należy rozważać u kobiet, które przeszły zabieg usunięcia macicy z powodu endometriozy, jeśli występuje u nich resztkowa endometrioza.

Rak piersi

Istnieją dowody sugerujące zwiększone ryzyko wystąpienia raka piersi u kobiet stosujących skojarzone leczenie estrogenowo-progestagenowe, a prawdopodobnie również wyłącznie estrogenową HTZ. Ryzyko to jest zależne od czasu stosowania HTZ.

Skojarzone leczenie estrogenowo-progestagenowe  Zarówno w randomizowanym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo (Badanie WHI – ang. Women’s Heath Initiative), jak również w badaniach epidemiologicznych pojawił się wspólny wniosek, że istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia raka piersi u kobiet stosujących skojarzone leczenie estrogenowo-progestagenowe w HTZ oraz że staje się ono widoczne po 3 latach stosowania.

Leczenie estrogenem w monoterapii

W badaniu WHI nie stwierdzono zwiększonego ryzyka wystąpienia raka piersi u kobiet z usuniętą macicą stosujących wyłącznie estrogenową HTZ. W badaniach obserwacyjnych w większości przypadków stwierdzono niewielkie zwiększenie ryzyka diagnozy raka piersi, które jest znacząco mniejsze niż u pacjentek stosujących leczenie skojarzone estrogenowoprogestagenowe

Zwiększenie ryzyka jest ewidentne w ciągu kilku lat stosowania, ale powrót do wartości wyjściowych występuje po kilku latach (przeważnie pięciu) od przerwania leczenia.

HTZ, a szczególnie leczenie skojarzone estrogenowo-progestagenowe, zwiększa gęstość radiologiczną mammogramów, co może niekorzystnie wpływać na radiologiczne wykrywanie raka piersi.

Rak jajnika Rak jajnika występuje znacznie rzadziej niż rak piersi. 

Z danych epidemiologicznych z dużej metaanalizy wynika nieznacznie zwiększone ryzyko, które uwidacznia się w ciągu 5 lat stosowania i zmniejsza się w czasie po odstawieniu tych środków u kobiet przyjmujących HTZ w postaci samych estrogenów lub skojarzenia estrogenów i progestagenów. Niektóre inne badania (w tym badanie WHI) sugerowały, że stosowanie skojarzonej HTZ może wiązać się z podobnym lub nieznacznie mniejszym ryzykiem.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

- HTZ jest związana z 1,3-3-krotnym zwiększeniem ryzyka rozwoju żylnej choroby zakrzepowozatorowej (ŻChZZ), np. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie takiego zdarzenia jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania niż w późniejszym okresie.

- U pacjentek ze stwierdzonymi zaburzeniami krzepnięcia stwierdzono zwiększone ryzyko ŻChZZ, a stosowanie HTZ może dodatkowo zwiększać to ryzyko. Dlatego HTZ jest przeciwwskazana u tych pacjentek.

- Ogólnie znane czynniki ryzyka ŻChZZ to stosowanie estrogenów, starszy wiek, rozległe zabiegi operacyjne, przedłużone unieruchomienie, otyłość (BMI > 30 kg/m ² ), ciąża i okres poporodowy, toczeń rumieniowy układowy (SLE) oraz nowotwór. Nie ma jednoznacznego stanowiska odnośnie możliwej roli żylaków w ŻChZZ.

U wszystkich pacjentek, które przeszły operację, należy rozważyć środki profilaktyczne w celu zapobiegania wystąpieniu ŻChZZ po zabiegu. Zaleca się czasowe zaprzestanie stosowania HTZ na 4 do 6 tygodni przed planowanym zabiegiem operacyjnym, jeśli po nim pacjentka będzie przewlekle unieruchomiona. Nie należy ponownie rozpoczynać leczenia do czasu całkowitego powrotu do normalnej sprawności ruchowej.

- U kobiet bez ŻChZZ w wywiadzie, lecz z zakrzepicą występującą w przeszłości u krewnego pierwszego stopnia w młodym wieku, można zaproponować badania przesiewowe po starannym poinformowaniu o ich ograniczeniach (tylko niewielki procent zaburzeń krzepnięcia wykrywany jest przy okazji badań przesiewowych).

Jeśli wykryto zaburzenia krzepnięcia, które powodują występowanie zakrzepicy u niektórych członków rodziny lub jeśli zaburzenia są ciężkie (np. niedobory antytrombiny, białka S lub białka C, lub skojarzenie niedoborów) stosowanie HTZ jest przeciwwskazane.

- Kobiety stosujące długoterminowe leczenie przeciwzakrzepowe wymagają uważnego rozważenia stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem HTZ.

- Jeśli po rozpoczęciu leczenia wystąpi ŻChZZ, produkt leczniczy należy odstawić. Należy powiedzieć pacjentkom, aby skontaktowały się natychmiast z lekarzem prowadzącym jeżeli będą miały wrażenie, że występują u nich objawy choroby zakrzepowo-zatorowej (np. bolesne obrzęki nóg, nagły ból w klatce piersiowej, duszność).

Choroba wieńcowa (CAD)

W randomizowanych badaniach klinicznych nie wykazano ochronnego działania przed zawałem mięśnia sercowego u kobiet z CAD lub bez tej choroby, które otrzymywały HTZ w postaci leczenia skojarzonego estrogenowo-progestagenowego lub monoterapii estrogenowej.

Skojarzone leczenie estrogenowo-progestagenowe

Względne ryzyko CAD podczas stosowania HTZ w postaci leczenia skojarzonego estrogenowoprogestagenowego jest nieznacznie zwiększone. Ponieważ wyjściowa wartość bezwzględnego ryzyka wystąpienia CAD silnie zależy od wieku, ilość dodatkowych przypadków CAD z powodu stosowania skojarzonego leczenia estrogenowo-progestagenowego jest bardzo mała u zdrowych kobiet zbliżających się do menopauzy, lecz będzie rosnąć w późniejszych latach życia.

Monoterapia estrogenowa

Dane z kontrolowanych, randomizowanych badań klinicznych nie wykazały zwiększonego ryzyka rozwoju CAD u kobiet z usuniętą macicą stosujących monoterapię estrogenową jako formę HTZ.

Udar niedokrwienny

Leczenie skojarzone estrogenowo-progestagenowe i monoterapia estrogenowa związane są z nawet 1,5krotnym zwiększeniem ryzyka udaru niedokrwiennego. Ryzyko względne nie zmienia się z wiekiem lub czasem od wystąpienia menopauzy. Jednakże, ponieważ wyjściowa wartość ryzyka udaru niedokrwiennego jest silnie związana z wiekiem, całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ będzie zwiększać się z wiekiem.

Zaburzenia widzenia

Zgłaszano występowanie zakrzepicy naczyń siatkówki u kobiet otrzymujących estrogeny. Należy natychmiast odstawić leczenie przed otrzymaniem wyników badań, jeśli wystąpiła nagła częściowa lub całkowita utrata wzroku lub nagłe pojawienie się wytrzeszczu gałek ocznych, podwójnego widzenia lub migrena. Jeśli badanie wykazało obrzęk tarczy nerwu wzrokowego lub zmiany w obrębie naczyń siatkówki, należy trwale odstawić estrogeny.

Inne stany

Estrogeny mogą powodować zatrzymanie płynów, dlatego należy też uważnie obserwować pacjentki z zaburzeniami czynność serca lub nerek.

U kobiet ze stwierdzoną hipertriglicerydemią należy prowadzić ścisłą obserwację podczas leczenia estrogenowego lub innej hormonalnej terapii zastępczej, ponieważ zgłaszano występowanie rzadkich przypadków znacznego zwiększenia stężenia triglicerydów w osoczu, związanego ze stosowaniem leczenia estrogenowego, które prowadziło do zapalenia trzustki.

Estrogeny zwiększają stężenie globuliny wiążącej tyroksynę (TBG), co prowadzi do zwiększenia całkowitego stężenia krążących hormonów tarczycy, wyrażone jako jod związany z białkami, stężenie trójjodotyroniny (za pomocą metody kolumnowej lub radioimmunologicznej) lub tyroksyny (za pomocą metody radioimmunologicznej). Wychwyt T3 jest zmniejszony, co odzwierciedla podwyższony poziom TBG. Stężenia wolnych T3 i T4 pozostają niezmienione. Stężenia innych białek wiążących w surowicy mogą być podwyższone, tj. globuliny wiążącej kortykosteroidy (CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), co prowadzi do zwiększenia stężenia odpowiednio kortykosteroidów i hormonów płciowych. Stężenia hormonów w postaci wolnej lub biologicznie czynnej są niezmienione. Stężenia innych białek w osoczu mogą być zwiększone (angiotensynogen, substrat reniny, alfa-1-antytrypsyna, ceruloplazmina).

Stosowanie HTZ nie poprawia funkcji poznawczych. Pewne dane wskazują na zwiększone ryzyko otępienia u kobiet, które zaczynają stosowanie złożonej lub estrogenowej HTZ po ukończeniu 65 roku życia.

Produkty lecznicze na bazie alkoholu są palne Należy unikać otwartego ognia, płomieni oraz palenia papierosów do czasu wyschnięcia roztworu.

Zastosowanie filtra przeciwsłonecznego

Wchłanianie estradiolu może być zmniejszone o 10% po nałożeniu filtra przeciwsłonecznego jedną godzinę po zastosowaniu produktu leczniczego Lenzetto. Nie zaobserwowano wpływu na wchłanianie po nałożeniu filtra przeciwsłonecznego jedną godzinę przed zastosowaniem produktu leczniczego Lenzetto.

Podwyższona temperatura skóry

Badano wpływ podwyższonej temperatury otoczenia i zaobserwowano różnicę we wchłanianiu produktu leczniczego Lenzetto wynoszącą około 10%. Nie należy spodziewać się, że działanie to będzie miało znaczenie kliniczne podczas codziennego stosowania produktu leczniczego Lenzetto. Niemniej jednak, produkt leczniczy Lenzetto należy ostrożnie stosować w warunkach ekstremalnych temperatur, takich jak opalanie się lub podczas korzystania z sauny.

Dzieci i młodzież

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki pączkowania pęcherzyków gruczołów sutkowych lub zgrubienia piersi u dziewczynek przed dojrzewaniem, przedwczesne dojrzewanie oraz ginekomastię i zgubienia piersi u chłopców przed dojrzewaniem po niezamierzonym, wtórnym narażeniu na produkt leczniczy Lenzetto. W większości przypadków stany te ustępowały po wykluczeniu ekspozycji na produkt leczniczy Lenzetto.

Lekarz powinien wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia niezamierzonego, wtórnego narażenia na produkt leczniczy Lenzetto. Lekarz powinien wykryć przyczynę nieprawidłowego rozwoju płciowego dziecka. Jeśli wykazano, że niespodziewany rozwój lub obecność zmian w piersiach są skutkiem niezamierzonego narażenia na produkt leczniczy Lenzetto, lekarz powinien wyjaśnić kobiecie zasady prawidłowego stosowania i przechowywania produktu leczniczego Lenzetto w obecności dzieci. Jeśli inna osoba (szczególnie dzieci) może wejść w kontakt z miejscem podania produktu leczniczego Lenzetto, należy je okryć ubraniem. Należy wziąć pod uwagę całkowite odstawienie produktu leczniczego Lenzetto jeśli nie można zapewnić zasad bezpiecznego stosowania. 

W leczeniu objawów pomenopauzalnych, HTZ należy rozpoczynać jedynie w przypadku występowania objawów, które niekorzystnie wpływają na jakość życia. W każdym przypadku należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka co najmniej raz w roku, a HTZ należy kontynuować jedynie dopóki korzyści przeważają nad ryzykiem.

Dowody odnośnie ryzyka związanego z HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone. Jednakże ze względu na niski poziom bezwzględnego ryzyka u młodszych kobiet, stosunek korzyści do ryzyka dla tej grupy może być bardziej korzystny niż w przypadku kobiet starszych.

Badanie lekarskie, badanie kontrolne

Przed rozpoczęciem lub wznowieniem stosowania HTZ należy zebrać kompletny wywiad lekarski (osobisty i rodzinny). Badanie lekarskie (w tym narządów miednicy i piersi) należy przeprowadzić w oparciu o powyższe dane, jak również z uwzględnieniem przeciwwskazań i środków ostrożności. Podczas leczenia, zalecane jest przeprowadzanie okresowych badań kontrolnych, których częstość i rodzaj należy dostosować do wymagań poszczególnych pacjentek. Należy poinstruować pacjentki na temat zmian w piersiach, które powinny zgłaszać lekarzowi lub pielęgniarce (patrz poniżej „Rak piersi”). Badania diagnostyczne, w tym odpowiednie badania obrazowe, np. mammograficzne, należy przeprowadzać zgodnie z aktualnie przyjętym praktykami, dostosowanymi do potrzeb klinicznych poszczególnych pacjentek.

Stany wymagające nadzoru

W przypadku, gdy występuje którykolwiek z wymienionych stanów, występował w przeszłości i (lub) uległ pogorszeniu podczas ciąży lub w czasie poprzednio prowadzonego leczenia hormonalnego, pacjentkę należy uważnie kontrolować. Należy uwzględnić możliwość nawrotu lub pogorszenia tych stanów podczas leczenia produktem leczniczym Lenzetto, w szczególności: 

-  Mięśniak gładkokomórkowy (mięśniaki macicy) lub endometrioza;

- Czynniki ryzyka zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz niżej);

- Czynniki ryzyka guzów zależnych od estrogenu, np. dziedziczność pierwszego stopnia w raku piersi;

- Nadciśnienie tętnicze;

- Zaburzenia wątroby (np. gruczolak wątroby);

- Cukrzyca ze zmianami naczyniowymi lub bez nich;

- Kamica żółciowa;

- Migrena lub ciężki ból głowy;

- Toczeń rumieniowaty układowy;

- Rozrost endometrium w wywiadzie (patrz niżej);

- Padaczka; 

- Astma;

- Otoskleroza.

Stany wymagające natychmiastowego przerwania leczenia

Leczenie należy przerwać w przypadku stwierdzenia któregoś przeciwwskazania, a także w następujących sytuacjach:

- Żółtaczka lub pogorszenie czynności wątroby;

- Znaczące zwiększenie wartości ciśnienia tętniczego;

- Nowy epizod migrenowego bólu głowy;

- Ciąża.

Rozrost endometrium i rak

U kobiet z zachowaną macicą ryzyko rozrostu endometrium i raka jest zwiększone podczas podawania estrogenów w monoterapii przez długi okres czasu. Zgłaszane ryzyko wystąpienia raka endometrium u kobiet stosujących wyłącznie estrogeny jest 2- do 12-krotnie większe niż u kobiet nie stosujących takiego leczenia, zależnie od czasu trwania leczenia i dawki estrogenu. Po zaprzestaniu leczenia, ryzyko może być w dalszym ciągu zwiększone przez co najmniej 10 lat.

Dodatkowe cykliczne stosowanie progestagenu przez co najmniej 12 dni w miesiącu w 28-dniowym cyklu lub ciągłe stosowanie leczenia skojarzonego estrogenowo-progestagenowego u kobiet z zachowaną macicą zapobiega zwiększonemu ryzyku związanemu z wyłącznie estrogenową HTZ.

Dla produktu leczniczego Lenzetto nie badano ochrony endometrium podczas stosowania z progestagenami.

W pierwszych miesiącach leczenia mogą wystąpić krwawienia śródcykliczne i plamienia. Jeżeli krwawienie śródcykliczne lub plamienie pojawia się po upływie pewnego czasu od rozpoczęcia leczenia lub trwa po odstawieniu leczenia, należy wówczas ustalić przyczynę, co może wymagać wykonania biopsji endometrium w celu wykluczenia raka endometrium.

Niezrównoważona stymulacja estrogenowa może prowadzić do wystąpienia stanów przedrakowych lub transformacji nowotworowej w resztkowych ogniskach endometriozy. Dlatego dodanie progestagenów do wyłącznie estrogenowej hormonalnej terapii zastępczej należy rozważać u kobiet, które przeszły zabieg usunięcia macicy z powodu endometriozy, jeśli występuje u nich resztkowa endometrioza.

Rak piersi

Istnieją dowody sugerujące zwiększone ryzyko wystąpienia raka piersi u kobiet stosujących skojarzone leczenie estrogenowo-progestagenowe, a prawdopodobnie również wyłącznie estrogenową HTZ. Ryzyko to jest zależne od czasu stosowania HTZ.

Skojarzone leczenie estrogenowo-progestagenowe  Zarówno w randomizowanym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo (Badanie WHI – ang. Women’s Heath Initiative), jak również w badaniach epidemiologicznych pojawił się wspólny wniosek, że istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia raka piersi u kobiet stosujących skojarzone leczenie estrogenowo-progestagenowe w HTZ oraz że staje się ono widoczne po 3 latach stosowania.

Leczenie estrogenem w monoterapii

W badaniu WHI nie stwierdzono zwiększonego ryzyka wystąpienia raka piersi u kobiet z usuniętą macicą stosujących wyłącznie estrogenową HTZ. W badaniach obserwacyjnych w większości przypadków stwierdzono niewielkie zwiększenie ryzyka diagnozy raka piersi, które jest znacząco mniejsze niż u pacjentek stosujących leczenie skojarzone estrogenowoprogestagenowe

Zwiększenie ryzyka jest ewidentne w ciągu kilku lat stosowania, ale powrót do wartości wyjściowych występuje po kilku latach (przeważnie pięciu) od przerwania leczenia.

HTZ, a szczególnie leczenie skojarzone estrogenowo-progestagenowe, zwiększa gęstość radiologiczną mammogramów, co może niekorzystnie wpływać na radiologiczne wykrywanie raka piersi.

Rak jajnika Rak jajnika występuje znacznie rzadziej niż rak piersi. 

Z danych epidemiologicznych z dużej metaanalizy wynika nieznacznie zwiększone ryzyko, które uwidacznia się w ciągu 5 lat stosowania i zmniejsza się w czasie po odstawieniu tych środków u kobiet przyjmujących HTZ w postaci samych estrogenów lub skojarzenia estrogenów i progestagenów. Niektóre inne badania (w tym badanie WHI) sugerowały, że stosowanie skojarzonej HTZ może wiązać się z podobnym lub nieznacznie mniejszym ryzykiem.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

- HTZ jest związana z 1,3-3-krotnym zwiększeniem ryzyka rozwoju żylnej choroby zakrzepowozatorowej (ŻChZZ), np. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie takiego zdarzenia jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania niż w późniejszym okresie.

- U pacjentek ze stwierdzonymi zaburzeniami krzepnięcia stwierdzono zwiększone ryzyko ŻChZZ, a stosowanie HTZ może dodatkowo zwiększać to ryzyko. Dlatego HTZ jest przeciwwskazana u tych pacjentek.

- Ogólnie znane czynniki ryzyka ŻChZZ to stosowanie estrogenów, starszy wiek, rozległe zabiegi operacyjne, przedłużone unieruchomienie, otyłość (BMI > 30 kg/m ² ), ciąża i okres poporodowy, toczeń rumieniowy układowy (SLE) oraz nowotwór. Nie ma jednoznacznego stanowiska odnośnie możliwej roli żylaków w ŻChZZ.

U wszystkich pacjentek, które przeszły operację, należy rozważyć środki profilaktyczne w celu zapobiegania wystąpieniu ŻChZZ po zabiegu. Zaleca się czasowe zaprzestanie stosowania HTZ na 4 do 6 tygodni przed planowanym zabiegiem operacyjnym, jeśli po nim pacjentka będzie przewlekle unieruchomiona. Nie należy ponownie rozpoczynać leczenia do czasu całkowitego powrotu do normalnej sprawności ruchowej.

- U kobiet bez ŻChZZ w wywiadzie, lecz z zakrzepicą występującą w przeszłości u krewnego pierwszego stopnia w młodym wieku, można zaproponować badania przesiewowe po starannym poinformowaniu o ich ograniczeniach (tylko niewielki procent zaburzeń krzepnięcia wykrywany jest przy okazji badań przesiewowych).

Jeśli wykryto zaburzenia krzepnięcia, które powodują występowanie zakrzepicy u niektórych członków rodziny lub jeśli zaburzenia są ciężkie (np. niedobory antytrombiny, białka S lub białka C, lub skojarzenie niedoborów) stosowanie HTZ jest przeciwwskazane.

- Kobiety stosujące długoterminowe leczenie przeciwzakrzepowe wymagają uważnego rozważenia stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem HTZ.

- Jeśli po rozpoczęciu leczenia wystąpi ŻChZZ, produkt leczniczy należy odstawić. Należy powiedzieć pacjentkom, aby skontaktowały się natychmiast z lekarzem prowadzącym jeżeli będą miały wrażenie, że występują u nich objawy choroby zakrzepowo-zatorowej (np. bolesne obrzęki nóg, nagły ból w klatce piersiowej, duszność).

Choroba wieńcowa (CAD)

W randomizowanych badaniach klinicznych nie wykazano ochronnego działania przed zawałem mięśnia sercowego u kobiet z CAD lub bez tej choroby, które otrzymywały HTZ w postaci leczenia skojarzonego estrogenowo-progestagenowego lub monoterapii estrogenowej.

Skojarzone leczenie estrogenowo-progestagenowe

Względne ryzyko CAD podczas stosowania HTZ w postaci leczenia skojarzonego estrogenowoprogestagenowego jest nieznacznie zwiększone. Ponieważ wyjściowa wartość bezwzględnego ryzyka wystąpienia CAD silnie zależy od wieku, ilość dodatkowych przypadków CAD z powodu stosowania skojarzonego leczenia estrogenowo-progestagenowego jest bardzo mała u zdrowych kobiet zbliżających się do menopauzy, lecz będzie rosnąć w późniejszych latach życia.

Monoterapia estrogenowa

Dane z kontrolowanych, randomizowanych badań klinicznych nie wykazały zwiększonego ryzyka rozwoju CAD u kobiet z usuniętą macicą stosujących monoterapię estrogenową jako formę HTZ.

Udar niedokrwienny

Leczenie skojarzone estrogenowo-progestagenowe i monoterapia estrogenowa związane są z nawet 1,5krotnym zwiększeniem ryzyka udaru niedokrwiennego. Ryzyko względne nie zmienia się z wiekiem lub czasem od wystąpienia menopauzy. Jednakże, ponieważ wyjściowa wartość ryzyka udaru niedokrwiennego jest silnie związana z wiekiem, całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ będzie zwiększać się z wiekiem.

Zaburzenia widzenia

Zgłaszano występowanie zakrzepicy naczyń siatkówki u kobiet otrzymujących estrogeny. Należy natychmiast odstawić leczenie przed otrzymaniem wyników badań, jeśli wystąpiła nagła częściowa lub całkowita utrata wzroku lub nagłe pojawienie się wytrzeszczu gałek ocznych, podwójnego widzenia lub migrena. Jeśli badanie wykazało obrzęk tarczy nerwu wzrokowego lub zmiany w obrębie naczyń siatkówki, należy trwale odstawić estrogeny.

Inne stany

Estrogeny mogą powodować zatrzymanie płynów, dlatego należy też uważnie obserwować pacjentki z zaburzeniami czynność serca lub nerek.

U kobiet ze stwierdzoną hipertriglicerydemią należy prowadzić ścisłą obserwację podczas leczenia estrogenowego lub innej hormonalnej terapii zastępczej, ponieważ zgłaszano występowanie rzadkich przypadków znacznego zwiększenia stężenia triglicerydów w osoczu, związanego ze stosowaniem leczenia estrogenowego, które prowadziło do zapalenia trzustki.

Estrogeny zwiększają stężenie globuliny wiążącej tyroksynę (TBG), co prowadzi do zwiększenia całkowitego stężenia krążących hormonów tarczycy, wyrażone jako jod związany z białkami, stężenie trójjodotyroniny (za pomocą metody kolumnowej lub radioimmunologicznej) lub tyroksyny (za pomocą metody radioimmunologicznej). Wychwyt T3 jest zmniejszony, co odzwierciedla podwyższony poziom TBG. Stężenia wolnych T3 i T4 pozostają niezmienione. Stężenia innych białek wiążących w surowicy mogą być podwyższone, tj. globuliny wiążącej kortykosteroidy (CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), co prowadzi do zwiększenia stężenia odpowiednio kortykosteroidów i hormonów płciowych. Stężenia hormonów w postaci wolnej lub biologicznie czynnej są niezmienione. Stężenia innych białek w osoczu mogą być zwiększone (angiotensynogen, substrat reniny, alfa-1-antytrypsyna, ceruloplazmina).

Stosowanie HTZ nie poprawia funkcji poznawczych. Pewne dane wskazują na zwiększone ryzyko otępienia u kobiet, które zaczynają stosowanie złożonej lub estrogenowej HTZ po ukończeniu 65 roku życia.

Produkty lecznicze na bazie alkoholu są palne Należy unikać otwartego ognia, płomieni oraz palenia papierosów do czasu wyschnięcia roztworu.

Zastosowanie filtra przeciwsłonecznego

Wchłanianie estradiolu może być zmniejszone o 10% po nałożeniu filtra przeciwsłonecznego jedną godzinę po zastosowaniu produktu leczniczego Lenzetto. Nie zaobserwowano wpływu na wchłanianie po nałożeniu filtra przeciwsłonecznego jedną godzinę przed zastosowaniem produktu leczniczego Lenzetto.

Podwyższona temperatura skóry

Badano wpływ podwyższonej temperatury otoczenia i zaobserwowano różnicę we wchłanianiu produktu leczniczego Lenzetto wynoszącą około 10%. Nie należy spodziewać się, że działanie to będzie miało znaczenie kliniczne podczas codziennego stosowania produktu leczniczego Lenzetto. Niemniej jednak, produkt leczniczy Lenzetto należy ostrożnie stosować w warunkach ekstremalnych temperatur, takich jak opalanie się lub podczas korzystania z sauny.

Dzieci i młodzież

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki pączkowania pęcherzyków gruczołów sutkowych lub zgrubienia piersi u dziewczynek przed dojrzewaniem, przedwczesne dojrzewanie oraz ginekomastię i zgubienia piersi u chłopców przed dojrzewaniem po niezamierzonym, wtórnym narażeniu na produkt leczniczy Lenzetto. W większości przypadków stany te ustępowały po wykluczeniu ekspozycji na produkt leczniczy Lenzetto.

Lekarz powinien wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia niezamierzonego, wtórnego narażenia na produkt leczniczy Lenzetto. Lekarz powinien wykryć przyczynę nieprawidłowego rozwoju płciowego dziecka. Jeśli wykazano, że niespodziewany rozwój lub obecność zmian w piersiach są skutkiem niezamierzonego narażenia na produkt leczniczy Lenzetto, lekarz powinien wyjaśnić kobiecie zasady prawidłowego stosowania i przechowywania produktu leczniczego Lenzetto w obecności dzieci. Jeśli inna osoba (szczególnie dzieci) może wejść w kontakt z miejscem podania produktu leczniczego Lenzetto, należy je okryć ubraniem. Należy wziąć pod uwagę całkowite odstawienie produktu leczniczego Lenzetto jeśli nie można zapewnić zasad bezpiecznego stosowania.