Kivexa tabletki powlekane | 600mg+300mg | 30 tabl.

Każda tabletka powlekana zawiera 600 mg abakawiru (w postaci siarczanu) i 300 mg lamiwudyny.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu : żółcień pomarańczowa (E110) 1,7 mg na tabletkę

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.

Działania niepożądane odnotowane dla preparatu Kivexa były zgodne ze znanymi profilami bezpieczeństwa stosowania abakawiru i lamiwudyny podawanych w postaci oddzielnych preparatów.

W przypadku wielu z nich nie ma całkowitej pewności co do tego, czy były związane z substancjami czynnymi, z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w terapii zakażenia wirusem HIV, czy też są one wynikiem przebiegu samego procesu chorobowego.

Reakcja nadwrażliwości na abakawir (patrz również punkt 4.4).

W badaniu klinicznym, u 3,4% pacjentów otrzymujących abakawir, u których nie występowały allele HLA-B*5701, pojawiła się reakcja nadwrażliwości.. W badaniach klinicznych przeprowadzonych z abakawirem stosowanym 600 mg raz na dobę, częstość zgłoszonych reakcji nadwrażliwości pozostaje na poziomie zgłaszanym dla abakawiru stosowanego 300 mg dwa razy na dobę.

W kilku przypadkach reakcja nadwrażliwości była zagrażająca życiu i zakończyła się zgonem mimo środków ostrożności. Charakteryzuje się ona występowaniem objawów wskazujących na zajęcie wielu narządów lub układów organizmu.

Prawie wszyscy pacjenci, u których rozwijają się reakcje nadwrażliwości, mają gorączkę i (lub) wysypkę (zwykle plamkowo-grudkową lub pokrzywkową), jako część zespołu chorobowego, jednakże reakcje mogą wystąpić mimo braku wysypki lub gorączki.

Objawy podmiotowe i przedmiotowe takiej reakcji nadwrażliwości są zestawione poniżej. Zostały one zidentyfikowane albo na podstawie badań klinicznych, albo na podstawie danych z nadzoru nad bezpieczeństwem stosowania po wprowadzeniu do obrotu. Objawy notowane u co najmniej 10% pacjentów z reakcją nadwrażliwości na abakawir zostały wyróżnione pogrubioną czcionką.

Skóra Wysypka (zwykle plamisto-grudkowa lub pokrzywkowa)

Układ pokarmowy Nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha , owrzodzenie jamy ustnej

Układ oddechowy Duszność , kaszel, ból gardła, zespół ostrej niewydolności

oddechowej dorosłych, niewydolność oddechowa

Różne Gorączka, letarg, ogólne złe samopoczucie , obrzęki, limfadenopatia, niedociśnienie, zapalenie spojówek, anafilaksja

Neurologiczno -psychiczne Bóle głowy , zaburzenia czucia

Hematologiczne Limfopenia

Wątroba lub trzustka Podwyższone wartości testów czynności wątrobowy, zapalenie wątroby, niewydolność wątroby

Mięśniowo-szkieletowe Bóle mięśni , rzadko rozpad mięśni, bóle stawów, podwyższona aktywność fosfokinazy kreatynowej

Urologiczne Podwyższone stężenie kreatyniny, niewydolność nerek

Niektórych pacjentów z reakcją nadwrażliwości traktowano początkowo jako chorych mających zapalenie żołądka i jelit, chorobę układu oddechowego (zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, zapalenie gardła) lub chorobę grypopodobną. To opóźnienie rozpoznania reakcji nadwrażliwości może powodować przedłużenie leczenia abakawirem lub ponowne rozpoczęcie leczenia, prowadząc do cięższych reakcji nadwrażliwości lub zgonu. Dlatego u pacjentów z objawami tych chorób należy dokładnie rozważyć rozpoznanie reakcji nadwrażliwości.

Objawy zwykle pojawiają się w ciągu pierwszych 6 tygodni leczenia abakawirem (średni okres do ich wystąpienia wynosi 11 dni), chociaż reakcje te mogą wystąpić w każdym okresie leczenia. Wnikliwa obserwacja medyczna jest niezbędna w okresie pierwszych 2 miesięcy, z konsultacjami co 2 tygodnie.

Jest prawdopodobne, że terapia przerywana może zwiększać ryzyko rozwoju uczulenia, a następnie wystąpienie klinicznie istotnych reakcji nadwrażliwości. Dlatego pacjentów należy pouczyć, jak ważne jest regularne przyjmowanie preparatu Kivexa.

Ponowne podanie abakawiru po wystąpieniu reakcji nadwrażliwości może spowodować szybki nawrót objawów w ciągu kilku godzin. Nawrót reakcji nadwrażliwości ma zwykle przebieg cięższy, niż reakcja początkowa i może obejmować zagrażający życiu spadek ciśnienia tętniczego krwi i zgon. Niezależnie od statusu HLA-B*5701, pacjenci, u których rozwinęła się reakcja nadwrażliwości muszą przerwać przyjmowanie preparatu Kivexa i nigdy nie mogą ponownie rozpocząć leczenia preparatem Kivexa, ani jakimkolwiek innym preparatem zawierającym abakawir (Ziagen lub Trizivir).

Aby uniknąć opóźnienia w rozpoznaniu i zminimalizować ryzyko wystąpienia zagrażających życiu reakcji nadwrażliwości, należy odstawić abakawir, jeżeli nie można wykluczyć reakcji nadwrażliwości, nawet jeżeli możliwe są inne rozpoznania (choroby układu oddechowego, objawy grypopodobne, zapalenie żołądka i jelit lub reakcje na inne leki).

Gwałtowne reakcje nadwrażliwości, w tym stany zagrożenia życia, występowały u pacjentów, którym ponownie rozpoczęto podawanie abakawiru, którzy mieli tylko jeden z głównych objawów reakcji nadwrażliwości przed przerwaniem leczenia abakawirem (wysypka skórna, gorączka, objawy żołądkowo-jelitowe, oddechowe lub ogólne objawy, takie jak letarg i złe samopoczucie). Najczęściej wyodrębnionym objawem reakcji nadwrażliwości była wysypka skórna. Ponadto bardzo rzadko notowano reakcje nadwrażliwości u pacjentów, którym ponownie rozpoczęto terapię i którzy nie mieli objawów poprzedzających reakcję nadwrażliwości. Jeżeli zostanie podjęta decyzja o ponownym rozpoczęciu podawania abakawiru, należy to zrobić w warunkach, w których pomoc medyczna jest łatwo dostępna.

Każdego pacjenta należy poinformować o możliwości wystąpienia reakcji nadwrażliwości na abakawir.

Wiele z wymienionych poniżej objawów występuje często (nudności, wymioty, biegunka, gorączka, letarg, wysypka) u pacjentów nadwrażliwych na abakawir. Z tego powodu pacjentów z jakimkolwiek z tych objawów należy dokładnie zbadać, czy nie występuje u nich reakcja nadwrażliwości. Jeżeli leczenie preparatem Kivexa zostało przerwane z powodu wystąpienia któregokolwiek z tych objawów i została podjęta decyzja o ponownym rozpoczęciu leczenia preparatem zawierającym abakawir, musi to odbywać się w warunkach, w których pomoc medyczna jest łatwo dostępna (patrz punkt 4.4). Bardzo rzadko stwierdzano wystąpienie rumienia wielopostaciowego, zespołu Stevensa-Johnsona lub toksycznej martwicy rozpływnej naskórka u pacjentów, u których nie można było wykluczyć możliwości reakcji nadwrażliwości na abakawir. W takich przypadkach produkty lecznicze zawierające abakawir należy trwale odstawić.

Reakcje niepożądane są wymienione według klasyfikacji układów narządowych i bezwzględnej częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowano jako: bardzo często (> 1/10), często (> 1/100 do < 1/10), niezbyt często (> 1/1000 do < 1/100), rzadko (> 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko ( < 1/10 000).

Przypadki kwasicy mleczanowej, czasami zakończone śmiercią, zwykle związane z ciężkim powiększeniem i stłuszczeniem wątroby, były stwierdzane podczas stosowania analogów nukleozydów (patrz punkt 4.4).

Skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe u pacjentów zakażonych wirusem HIV jest związane ze zmianą rozmieszczenia tkanki tłuszczowej (lipodystrofia), w tym utratą podskórnej tkanki tłuszczowej w obwodowych częściach ciała i w twarzy, zwiększeniem masy tkanki tłuszczowej

wewnątrzbrzusznej i narządowej, przerostem piersi i gromadzeniem się tkanki tłuszczowej na karku („bawoli kark”).

Skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe związane jest z zaburzeniami metabolicznymi, takimi jak hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, insulinooporność, hiperglikemia i nadmiar mleczanów (patrz punkt 4.4).

U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano również przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa); jednakże czas do ich wystąpienia jest zmienny i mogą one pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).

Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4).

Dawkowanie

Terapia powinna być zlecana przez lekarza doświadczonego w leczeniu pacjentów zakażonych wirusem HIV.

Zalecana dawka preparatu Kivexa u dorosłych pacjentów i młodzieży to jedna tabletka raz na dobę.

Preparat Kivexa nie powinien być stosowany u dorosłych i młodzieży o masie ciała poniżej 40 kg, ponieważ tabletka zawiera ustaloną dawkę, która nie może być zmniejszona.

Preparat Kivexa może być przyjmowany w trakcie posiłków lub na czczo.

Kivexa jest preparatem złożonym i nie należy go przepisywać pacjentom, u których jest konieczne dostosowywanie dawek poszczególnych składników. Oddzielne preparaty abakawiru lub lamiwudyny są dostępne w przypadku konieczności przerwania leczenia lub dostosowania dawki jednej z substancji czynnych. W takim przypadku lekarz powinien zapoznać się z dostępną oddzielnie informacją o każdym z leków.

Zaburzona czynność nerek: produkt Kivexa nie jest zalecany do leczenia pacjentów z klirensem kreatyniny < 50 ml/min (patrz punkt 5.2).

Zaburzona czynność wątroby: brak dostępnych danych dotyczących pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby, dlatego produkt Kivexa nie jest zalecany do czasu przeprowadzenia właściwej oceny. U pacjentów z lekkim i umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby zalecana jest ścisła kontrola i jeżeli to możliwe, zaleca się kontrolę stężenia abakawiru w osoczu (patrz punkt 4.4 i 5.2). Preparat Kivexa jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 4.3).

Pacjenci w podeszłym wieku: nie są obecnie dostępne dane dotyczące farmakokinetyki preparatu Kivexa u pacjentów powyżej 65 lat. Ze względu na powszechne w tej grupie wiekowej upośledzenie czynności nerek oraz zmiany parametrów hematologicznych, zaleca się stosowanie preparatu ze szczególną ostrożnością.

Dzieci i młodzież: produkt Kivexa nie jest zalecany u dzieci w wieku poniżej 12 lat, ponieważ nie można dostosowywać wymaganej dawki leku.

W tym rozdziale uwzględnione zostały specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania abakawiru i lamiwudyny. Nie ma dodatkowych środków ostrożności, ani ostrzeżeń specjalnych dotyczących preparatu Kivexa.

• Postępowanie po zaprzestaniu leczenia preparatem Kivexa

Niezależnie od statusu HLA-B*5701, jeżeli rozważa się ponowne leczenie preparatem Kivexa po zaprzestaniu jego stosowania z jakiegokolwiek powodu, należy ustalić powód przerwania leczenia, aby ocenić czy pacjent miał jakiekolwiek objawy reakcji nadwrażliwości przed odstawieniem leku. Jeżeli nie można wykluczyć reakcji nadwrażliwości, nie wolno ponownie rozpoczynać leczenia preparatem Kivexa ani innym preparatem zawierającym abakawir (np. Ziagen lub Trizivir).

Gwałtowne reakcje nadwrażliwości, w tym stany zagrożenia życia, wystąpiły u pacjentów, którym ponownie rozpoczęto podawanie abakawiru i u których przed przerwaniem leczenia abakawirem wystąpił tylko jeden z głównych objawów nadwrażliwości (wysypka skórna, gorączka, objawy żołądkowo-jelitowe, oddechowe lub ogólne objawy podmiotowe, takie jak letarg i złe samopoczucie). Najczęstszym wyodrębnionym objawem reakcji nadwrażliwości była wysypka skórna. Ponadto, w bardzo rzadkich przypadkach zanotowano reakcje nadwrażliwości u pacjentów, którym ponownie zastosowano preparat Kivexa i którzy nie mieli objawów poprzedzających reakcję nadwrażliwości (tj. pacjenci wcześniej uznani za tolerujących abakawir). W obydwu przypadkach, jeżeli zostanie podjęta decyzja o ponownym zastosowaniu abakawiru, należy to zrobić w warunkach, gdzie pomoc medyczna jest łatwo dostępna.

Zaleca się również badanie przesiewowe przed ponownym zastosowaniem abakawiru u pacjentów o nieznanym statusie HLA-B*5701, którzy uprzednio tolerowali abakawir. Ponowne zastosowanie abakawiru u tych pacjentów, u których wykazano występowanie alleli HLA-B*5701, nie jest zalecane i należy je rozważać tylko w wyjątkowych okolicznościach, kiedy potencjalna korzyść z leczenia przeważa nad ryzykiem, a leczenie należy prowadzić pod ścisłym nadzorem lekarskim.

• Podstawowa informacja dla pacjenta

Lekarz przepisujący lek musi upewnić się , że pacjent został w pełni zapoznany z następującymi informacjami dotyczącymi reakcji nadwrażliwości .

-   Pacjentowi należy uświadomić, że mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości na abakawir, których rezultatem może być stan zagrożenia życia lub zgon, oraz że ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości jest zwiększone, jeśli u pacjenta występuje HLA-B*5701.

-   Pacjenta należy również poinformować o tym, że nawet jeśli nie ma HLA-B*5701, może u niego wystąpić reakcja nadwrażliwości na abakawir. PACJENT MUSI NATYCHMIAST SKONTAKTOWAĆ SIĘ Z LEKARZEM PROWADZACYM , jeśli wystąpią u niego objawy przedmiotowe lub podmiotowe mogące świadczyć o reakcji nadwrażliwości na abakawir.

-   Należy przypomnieć pacjentowi nadwrażliwemu na abakawir, że nie może nigdy ponownie przyjmować preparatu Kivexa ani żadnego innego preparatu zawierającego abakawir (np. Ziagen lub Trizivir), niezależnie od statusu HLA-B*5701.

-   Aby uniknąć ponownego przyjęcia abakawiru przez pacjenta, u którego wystąpiła reakcja nadwrażliwości, należy poprosić o zwrot do apteki pozostałych tabletek preparatu Kivexa zgodnie z lokalnymi wymaganiami i zwrócić się o poradę do lekarza lub farmaceuty.

-   Pacjentowi, który zaprzestał z jakiegokolwiek powodu przyjmować preparat Kivexa, szczególnie z powodu możliwych objawów niepożądanych lub chorób, należy zalecić, aby skontaktował się ze swoim lekarzem przed ponownym rozpoczęciem leczenia.

-   Pacjenta należy pouczyć, jak ważne jest regularne przyjmowanie preparatu Kivexa.

-   Każdemu pacjentowi należy przypomnieć, że powinien przeczytać Ulotkę dla pacjenta znajdującą się wewnątrz opakowania preparatu Kivexa.

-   Należy przypomnieć pacjentowi o konieczności wyjęcia Karty Ostrzeżeń z opakowania i noszenia

Lipodystrofia

Skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe u pacjentów zakażonych wirusem HIV jest związane ze zmianą rozmieszczenia tkanki tłuszczowej (lipodystrofia). Odległe następstwa tych zmian nie są obecnie znane. Wiedza o ich mechanizmach jest niekompletna. Związek między stłuszczeniem narządowym a inhibitorami proteazy (PI) i między nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI) a lipoatrofią jest hipotetyczny. Zwiększone ryzyko lipodystrofii jest związane z czynnikami osobniczymi, takimi jak podeszły wiek i z czynnikami związanymi z lekami, takimi jak długość prowadzonego leczenia przeciwretrowirusowego i związanymi z nim zaburzeniami metabolicznymi. Badanie kliniczne powinno także obejmować ocenę fizykalnych objawów zmian rozmieszczenia tkanki tłuszczowej. Należy także zwrócić uwagę na pomiar na czczo stężenia lipidów w surowicy i glukozy we krwi. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć we właściwy sposób (patrz punkt 4.8).

Zapalenie trzustki

Notowano przypadki zapalenia trzustki, jednak związek przyczynowy z lamiwudyną lub abakawirem nie jest jasny.

Ryzyko niepowodzenia wirusologicznego

-   Leczenie trzema nukleozydami: notowano duży stopień nieskuteczności wirusologicznej i nagłej oporności we wczesnym stadium, kiedy abakawir był podawany jeden raz na dobę w skojarzeniu z fumaranem dizoproksylu tenofowiru i lamiwudyną.

-   Ryzyko niepowodzenia wirusologicznego podczas stosowania produktu Kivexa mogłoby być większe niż w przypadku stosowania innych opcji leczenia (patrz punkt 5.1).

Choroby wątroby

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania preparatu Kivexa nie została określona u pacjentów z istotnymi współistniejącymi chorobami. Kivexa jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 4.3).

U pacjentów z uprzednio występującymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, częściej występują nieprawidłowości w testach czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i należy ich kontrolować według przyjętych standardów. Jeżeli są dowody nasilenia choroby wątroby u tych pacjentów, należy koniecznie rozważyć przerwanie bądź zakończenie leczenia.

Pacjenci z przewlekłym, wirusowym zapaleniem wątroby B lub C

U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, poddawanych skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu, występuje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących zakończyć się zgonem reakcji niepożądanych ze strony wątroby. Jeżeli jednocześnie stosowane są leki przeciwwirusowe w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych preparatów.

Jeżeli lamiwudyna jest stosowana jednocześnie w leczeniu zakażenia wirusem HIV i HBV, dodatkowe informacje dotyczące stosowania lamiwudyny w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B można znaleźć w Charakterystykach Produktów Leczniczych takich, jak Zeffix.

Jeżeli leczenie preparatem Kivexa pacjentów jednocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B zostanie przerwane, zaleca się okresową kontrolę zarówno testów czynności wątroby, jak i markerów replikacji wirusa HBV, ponieważ odstawienie lamiwudyny może powodować ostre nasilenie objawów zapalenia wątroby (patrz Charakterystyki Produktów Leczniczych takich jak Zeffix).

Ze względu na to, że metabolizm abakawiru i rybawiryny przebiega takim samym szlakiem fosforylacji, założono możliwość występowania wewnątrzkomórkowej interakcji między tymi lekami, która mogłaby prowadzić do redukcji wewnątrzkomórkowych fosforylowanych metabolitów rybawiryny oraz, prawdopodobnie - w konsekwencji - do zmniejszenia szansy na trwałą odpowiedź wirusologiczną (ang: sustained virological response – SVR), dotyczącą wirusów zapalenia wątroby typu C (HCV) u pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HCV, leczonych jednocześnie pegylowanym interferonem i rybawiryną (RBV). W literaturze publikowane są sprzeczne dane kliniczne dotyczące jednoczesnego podawania abakawiru i rybawiryny. Niektóre dane sugerują, że u pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HCV, otrzymujących ART zawierający abakawir, może istnieć ryzyko zmniejszenia odsetka odpowiedzi na terapię pegylowanym interferonem z rybawiryną. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania obu leków (patrz punkt 4.5).

Zaburzenia mitochondrialne.

W warunkach in vitro oraz in vivo wykazano, że analogi nukleozydów i nukleotydów powodują różnego stopnia uszkodzenia mitochondriów. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia), zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te są często przemijające. Zgłaszano pewnego rodzaju, ujawniające się z opóźnieniem, zaburzenia neurologiczne (nadciśnienie, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy zaburzenia neurologiczne mają charakter przemijający czy trwały. Należy kontrolować zarówno stan kliniczny, jak i wyniki badań laboratoryjnych dzieci narażonych w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, nawet jeśli nie wykryto u nich HIV. W przypadku wystąpienia u nich objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na zaburzenia czynności mitochondriów, należy przeprowadzić dokładne badania w celu określenia tych zaburzeń. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych lokalnych zaleceń dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu wirusa HIV z matki na dziecko.

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy) wystąpić może reakcja zapalna na nie wywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis carinii . Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zgłaszano również przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa) w sytuacji poprawy czynności układu immunologicznego pacjenta (reaktywacji immunologicznej); jednakże czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i mogą one pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

Martwica kości

Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Zakażenia oportunistyczne

Pacjentów należy pouczyć o tym, że ani Kivexa, ani żaden inny lek przeciwretrowirusowy nie powoduje wyleczenia z zakażenia wirusem HIV, oraz że mogą w dalszym ciągu rozwijać się u nich zakażenia oportunistyczne i inne powikłania zakażenia wirusem HIV. Dlatego też pacjenci ci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją lekarzy doświadczonych w leczeniu chorób związanych z zakażeniem HIV.

Przenoszenie HIV

Pacjentów należy poinformować, że prowadzone leczenie przeciwretrowirusowe, w tym także preparatem Kivexa, nie zapobiega przeniesieniu wirusa HIV podczas kontaktów seksualnych lub drogą zakażonej krwi. Należy w tych przypadkach zachować właściwe środki ostrożności.

Zawał serca

W badaniach obserwacyjnych zauważono związek między zawałem serca, a stosowaniem abakawiru. Te badania dotyczyły głównie pacjentów wcześniej leczonych lekami przeciwretrowirusowymi. W badaniach klinicznych zarejestrowano ograniczoną liczbę zawałów serca i na ich podstawie nie można wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. Zebrane dostępne dane z obserwacyjnych kohort i z randomizowanych badań wykazują pewną niespójność, w związku z czym nie można na ich podstawie potwierdzić ani wykluczyć przyczynowego związku między leczeniem abakawirem, a ryzykiem zawału serca. Dotychczas nie został określony mechanizm biologiczny, który mógłby wyjaśniać możliwość zwiększenia ryzyka. Przepisując produkt Kivexa należy podjąć działania zmierzające do minimalizacji wszystkich czynników ryzyka, których modyfikacja jest możliwa (tj. palenia tytoniu, nadciśnienia tętniczego i hiperlipidemii).

Produktu leczniczego Kivexa nie należy stosować z innymi produktami leczniczymi zawierającymi lamiwudynę, ani z produktami leczniczymi zawierającymi emtrycytabinę.

Skojarzone stosowanie lamiwudyny i kladrybiny nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).

Substancje pomocnicze

Kivexa zawiera barwnik azowy – żółcień pomarańczową, który może powodować reakcje alergiczne.

W tym rozdziale uwzględnione zostały specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania abakawiru i lamiwudyny. Nie ma dodatkowych środków ostrożności, ani ostrzeżeń specjalnych dotyczących preparatu Kivexa.

• Postępowanie po zaprzestaniu leczenia preparatem Kivexa

Niezależnie od statusu HLA-B*5701, jeżeli rozważa się ponowne leczenie preparatem Kivexa po zaprzestaniu jego stosowania z jakiegokolwiek powodu, należy ustalić powód przerwania leczenia, aby ocenić czy pacjent miał jakiekolwiek objawy reakcji nadwrażliwości przed odstawieniem leku. Jeżeli nie można wykluczyć reakcji nadwrażliwości, nie wolno ponownie rozpoczynać leczenia preparatem Kivexa ani innym preparatem zawierającym abakawir (np. Ziagen lub Trizivir).

Gwałtowne reakcje nadwrażliwości, w tym stany zagrożenia życia, wystąpiły u pacjentów, którym ponownie rozpoczęto podawanie abakawiru i u których przed przerwaniem leczenia abakawirem wystąpił tylko jeden z głównych objawów nadwrażliwości (wysypka skórna, gorączka, objawy żołądkowo-jelitowe, oddechowe lub ogólne objawy podmiotowe, takie jak letarg i złe samopoczucie). Najczęstszym wyodrębnionym objawem reakcji nadwrażliwości była wysypka skórna. Ponadto, w bardzo rzadkich przypadkach zanotowano reakcje nadwrażliwości u pacjentów, którym ponownie zastosowano preparat Kivexa i którzy nie mieli objawów poprzedzających reakcję nadwrażliwości (tj. pacjenci wcześniej uznani za tolerujących abakawir). W obydwu przypadkach, jeżeli zostanie podjęta decyzja o ponownym zastosowaniu abakawiru, należy to zrobić w warunkach, gdzie pomoc medyczna jest łatwo dostępna.

Zaleca się również badanie przesiewowe przed ponownym zastosowaniem abakawiru u pacjentów o nieznanym statusie HLA-B*5701, którzy uprzednio tolerowali abakawir. Ponowne zastosowanie abakawiru u tych pacjentów, u których wykazano występowanie alleli HLA-B*5701, nie jest zalecane i należy je rozważać tylko w wyjątkowych okolicznościach, kiedy potencjalna korzyść z leczenia przeważa nad ryzykiem, a leczenie należy prowadzić pod ścisłym nadzorem lekarskim.

• Podstawowa informacja dla pacjenta

Lekarz przepisujący lek musi upewnić się , że pacjent został w pełni zapoznany z następującymi informacjami dotyczącymi reakcji nadwrażliwości .

-   Pacjentowi należy uświadomić, że mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości na abakawir, których rezultatem może być stan zagrożenia życia lub zgon, oraz że ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości jest zwiększone, jeśli u pacjenta występuje HLA-B*5701.

-   Pacjenta należy również poinformować o tym, że nawet jeśli nie ma HLA-B*5701, może u niego wystąpić reakcja nadwrażliwości na abakawir. PACJENT MUSI NATYCHMIAST SKONTAKTOWAĆ SIĘ Z LEKARZEM PROWADZACYM , jeśli wystąpią u niego objawy przedmiotowe lub podmiotowe mogące świadczyć o reakcji nadwrażliwości na abakawir.

-   Należy przypomnieć pacjentowi nadwrażliwemu na abakawir, że nie może nigdy ponownie przyjmować preparatu Kivexa ani żadnego innego preparatu zawierającego abakawir (np. Ziagen lub Trizivir), niezależnie od statusu HLA-B*5701.

-   Aby uniknąć ponownego przyjęcia abakawiru przez pacjenta, u którego wystąpiła reakcja nadwrażliwości, należy poprosić o zwrot do apteki pozostałych tabletek preparatu Kivexa zgodnie z lokalnymi wymaganiami i zwrócić się o poradę do lekarza lub farmaceuty.

-   Pacjentowi, który zaprzestał z jakiegokolwiek powodu przyjmować preparat Kivexa, szczególnie z powodu możliwych objawów niepożądanych lub chorób, należy zalecić, aby skontaktował się ze swoim lekarzem przed ponownym rozpoczęciem leczenia.

-   Pacjenta należy pouczyć, jak ważne jest regularne przyjmowanie preparatu Kivexa.

-   Każdemu pacjentowi należy przypomnieć, że powinien przeczytać Ulotkę dla pacjenta znajdującą się wewnątrz opakowania preparatu Kivexa.

-   Należy przypomnieć pacjentowi o konieczności wyjęcia Karty Ostrzeżeń z opakowania i noszenia

Lipodystrofia

Skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe u pacjentów zakażonych wirusem HIV jest związane ze zmianą rozmieszczenia tkanki tłuszczowej (lipodystrofia). Odległe następstwa tych zmian nie są obecnie znane. Wiedza o ich mechanizmach jest niekompletna. Związek między stłuszczeniem narządowym a inhibitorami proteazy (PI) i między nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI) a lipoatrofią jest hipotetyczny. Zwiększone ryzyko lipodystrofii jest związane z czynnikami osobniczymi, takimi jak podeszły wiek i z czynnikami związanymi z lekami, takimi jak długość prowadzonego leczenia przeciwretrowirusowego i związanymi z nim zaburzeniami metabolicznymi. Badanie kliniczne powinno także obejmować ocenę fizykalnych objawów zmian rozmieszczenia tkanki tłuszczowej. Należy także zwrócić uwagę na pomiar na czczo stężenia lipidów w surowicy i glukozy we krwi. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć we właściwy sposób (patrz punkt 4.8).

Zapalenie trzustki

Notowano przypadki zapalenia trzustki, jednak związek przyczynowy z lamiwudyną lub abakawirem nie jest jasny.

Ryzyko niepowodzenia wirusologicznego

-   Leczenie trzema nukleozydami: notowano duży stopień nieskuteczności wirusologicznej i nagłej oporności we wczesnym stadium, kiedy abakawir był podawany jeden raz na dobę w skojarzeniu z fumaranem dizoproksylu tenofowiru i lamiwudyną.

-   Ryzyko niepowodzenia wirusologicznego podczas stosowania produktu Kivexa mogłoby być większe niż w przypadku stosowania innych opcji leczenia (patrz punkt 5.1).

Choroby wątroby

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania preparatu Kivexa nie została określona u pacjentów z istotnymi współistniejącymi chorobami. Kivexa jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 4.3).

U pacjentów z uprzednio występującymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, częściej występują nieprawidłowości w testach czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i należy ich kontrolować według przyjętych standardów. Jeżeli są dowody nasilenia choroby wątroby u tych pacjentów, należy koniecznie rozważyć przerwanie bądź zakończenie leczenia.

Pacjenci z przewlekłym, wirusowym zapaleniem wątroby B lub C

U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, poddawanych skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu, występuje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących zakończyć się zgonem reakcji niepożądanych ze strony wątroby. Jeżeli jednocześnie stosowane są leki przeciwwirusowe w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych preparatów.

Jeżeli lamiwudyna jest stosowana jednocześnie w leczeniu zakażenia wirusem HIV i HBV, dodatkowe informacje dotyczące stosowania lamiwudyny w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B można znaleźć w Charakterystykach Produktów Leczniczych takich, jak Zeffix.

Jeżeli leczenie preparatem Kivexa pacjentów jednocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B zostanie przerwane, zaleca się okresową kontrolę zarówno testów czynności wątroby, jak i markerów replikacji wirusa HBV, ponieważ odstawienie lamiwudyny może powodować ostre nasilenie objawów zapalenia wątroby (patrz Charakterystyki Produktów Leczniczych takich jak Zeffix).

Ze względu na to, że metabolizm abakawiru i rybawiryny przebiega takim samym szlakiem fosforylacji, założono możliwość występowania wewnątrzkomórkowej interakcji między tymi lekami, która mogłaby prowadzić do redukcji wewnątrzkomórkowych fosforylowanych metabolitów rybawiryny oraz, prawdopodobnie - w konsekwencji - do zmniejszenia szansy na trwałą odpowiedź wirusologiczną (ang: sustained virological response – SVR), dotyczącą wirusów zapalenia wątroby typu C (HCV) u pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HCV, leczonych jednocześnie pegylowanym interferonem i rybawiryną (RBV). W literaturze publikowane są sprzeczne dane kliniczne dotyczące jednoczesnego podawania abakawiru i rybawiryny. Niektóre dane sugerują, że u pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HCV, otrzymujących ART zawierający abakawir, może istnieć ryzyko zmniejszenia odsetka odpowiedzi na terapię pegylowanym interferonem z rybawiryną. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania obu leków (patrz punkt 4.5).

Zaburzenia mitochondrialne.

W warunkach in vitro oraz in vivo wykazano, że analogi nukleozydów i nukleotydów powodują różnego stopnia uszkodzenia mitochondriów. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia), zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te są często przemijające. Zgłaszano pewnego rodzaju, ujawniające się z opóźnieniem, zaburzenia neurologiczne (nadciśnienie, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy zaburzenia neurologiczne mają charakter przemijający czy trwały. Należy kontrolować zarówno stan kliniczny, jak i wyniki badań laboratoryjnych dzieci narażonych w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, nawet jeśli nie wykryto u nich HIV. W przypadku wystąpienia u nich objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na zaburzenia czynności mitochondriów, należy przeprowadzić dokładne badania w celu określenia tych zaburzeń. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych lokalnych zaleceń dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu wirusa HIV z matki na dziecko.

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy) wystąpić może reakcja zapalna na nie wywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis carinii . Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zgłaszano również przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa) w sytuacji poprawy czynności układu immunologicznego pacjenta (reaktywacji immunologicznej); jednakże czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i mogą one pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

Martwica kości

Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Zakażenia oportunistyczne

Pacjentów należy pouczyć o tym, że ani Kivexa, ani żaden inny lek przeciwretrowirusowy nie powoduje wyleczenia z zakażenia wirusem HIV, oraz że mogą w dalszym ciągu rozwijać się u nich zakażenia oportunistyczne i inne powikłania zakażenia wirusem HIV. Dlatego też pacjenci ci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją lekarzy doświadczonych w leczeniu chorób związanych z zakażeniem HIV.

Przenoszenie HIV

Pacjentów należy poinformować, że prowadzone leczenie przeciwretrowirusowe, w tym także preparatem Kivexa, nie zapobiega przeniesieniu wirusa HIV podczas kontaktów seksualnych lub drogą zakażonej krwi. Należy w tych przypadkach zachować właściwe środki ostrożności.

Zawał serca

W badaniach obserwacyjnych zauważono związek między zawałem serca, a stosowaniem abakawiru. Te badania dotyczyły głównie pacjentów wcześniej leczonych lekami przeciwretrowirusowymi. W badaniach klinicznych zarejestrowano ograniczoną liczbę zawałów serca i na ich podstawie nie można wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. Zebrane dostępne dane z obserwacyjnych kohort i z randomizowanych badań wykazują pewną niespójność, w związku z czym nie można na ich podstawie potwierdzić ani wykluczyć przyczynowego związku między leczeniem abakawirem, a ryzykiem zawału serca. Dotychczas nie został określony mechanizm biologiczny, który mógłby wyjaśniać możliwość zwiększenia ryzyka. Przepisując produkt Kivexa należy podjąć działania zmierzające do minimalizacji wszystkich czynników ryzyka, których modyfikacja jest możliwa (tj. palenia tytoniu, nadciśnienia tętniczego i hiperlipidemii).

Produktu leczniczego Kivexa nie należy stosować z innymi produktami leczniczymi zawierającymi lamiwudynę, ani z produktami leczniczymi zawierającymi emtrycytabinę.

Skojarzone stosowanie lamiwudyny i kladrybiny nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).

Substancje pomocnicze

Kivexa zawiera barwnik azowy – żółcień pomarańczową, który może powodować reakcje alergiczne.