KETIPINOR

25 mg tabletki: każda tabletka powlekana zawiera 25 mg kwetiapiny - Quetiapinum (w postaci fumaranu).

100 mg tabletki: każda tabletka powlekana zawiera 100 mg kwetiapiny - Quetiapinum (w postaci fumaranu).

200 mg tabletki: każda tabletka powlekana zawiera 200 mg kwetiapiny - Quetiapinum (w postaci fumaranu).

300 mg tabletki: każda tabletka powlekana zawiera 300 mg kwetiapiny - Quetiapinum (w postaci fumaranu).

Substancja pomocnicza: laktoza jednowodna (20,7 mg w tabletkach 100 mg, 41,4 mg w tabletkach 200 mg i 62,1mg w tabletkach 300mg).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą.

Jednoczesne stosowanie z inhibitorami cytochromu P450 3A4, takimi jak inhibitory proteazy HIV, azolowe leki przeciwgrzybicze, erytromycyna, klarytromycyna i nefazodon (patrz też punkt 4.5).

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi kwetiapiny są: senność, zawroty głowy, suchość błony śluzowej jamy ustnej, niewielkie osłabienie, zaparcia, tachykardia, niedociśnienie ortostatyczne i niestrawność.

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych ze stosowaniem kwetiapiny były powiązane: zwiększenie masy ciała, omdlenie, złośliwy zespół neuroleptyczny, leukopenia, neutropenia i obrzęki obwodowe.

Częstość występowania działań niepożądanych związanych z leczeniem kwetiapiną przedstawiono w poniższej tabeli zgodnie z układem zalecanym przez Radę Międzynarodowych Organizacji Nauk Medycznych (CIOMS III Working Group; 1995).

Czestość wystepowania działań niepożądanych sklasyfikowano w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

(1) Patrz punkt 4.4.

(2) Może wystąpić senność, zwłaszcza w pierwszych dwóch tygodniach leczenia; zazwyczaj ustępuje ona w trakcie dalszego leczenia kwetiapiną.

(3) U niektórych pacjentów otrzymujących kwetiapinę obserwowano bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT, AspAT) lub gamma-GT w surowicy. Nieprawidłowości te zazwyczaj ustępowały w trakcie dalszego leczenia kwetiapiną.

(4) Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych wykazujących działanie polegające na blokowaniu receptora adrenergicznego alfa1, kwetiapina może powodować niedociśnienie ortostatyczne, powiązane z zawrotami głowy, tachykardią, a u niektórych pacjentów z omdleniem, zwłaszcza w początkowym okresie zwiększania dawki leku (patrz punkt 4.4).

(5) W bardzo rzadkich przypadkach obserwowano zaostrzenie występującej wcześniej cukrzycy.

(6) Obliczenia częstości występowania niepożądanych działań leku wzięto tylko z badań po wprowadzeniu do obrotu.

(7) Stężenie glukozy na czczo ≥126mg/ dl (≥7,0 mmol/l) lub stężenie glukozy po posiłku ≥200 mg/dl (≥ 11,1 mmol/l) przy co najmniej jednym pomiarze.

(8) Wzrost częstości występowania trudności w przełykaniu w powiązaniu ze stosowaniem kwetiapiny vs. placebo został zaobserwowany jedynie w badaniach klinicznych dotyczących depresji w chorobie dwubiegunowej.

(9) W oparciu o > 7 % zwiększenie w stosunku do wyjściowej wartości masy ciała. Występuje głównie w pierwszych tygodniach leczenia.

(10) Następujące objawy odstawienne obserwowano najczęściej w ostrych kontrolowanych placebo badaniach klinicznych w monoterapii, do których należały objawy odstawienia, takie jak: bezsenność, nudności, ból głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy i drażliwość. Częstość występowania tych reakcji znacząco się zmniejszyła po 1 tygodniu od odstawienia przerwania leczenia.

(11) Triglicerydy ≥ 200 mg/dl (≥ 2,258 mmol/l) (pacjenci ≥ 18 lat) lub ≥ 150 mg/dl (≥ 1,694 mmol/l) (pacjenci < 18 lat) co najmniej jeden raz.

(12) Cholesterol ≥ 240 mg/dl (≥ 6,2064 mmol/l) (pacjenci ≥ 18 lat) lub ≥ 200 mg/dl (≥ 5,172 mmol/l) (pacjenci < 18 lat) co najmniej jeden raz. Wzrost stężenia cholesterolu LDL o ≥ 30 mg/dl

(≥ 0,769 mmol/l) obserwowano bardzo często. Średnia zmiana wśród pacjentów, u których wzrost ten wystąpił wyniosła 41,7 mg/dl (≥ 1,07 mmol/l).

(13) Patrz tekst poniżej.

(14) Płytki krwi ≤ 100 x 10⁹/l co najmniej jeden raz.

(15) Na podstawie badania klinicznego raporty działań niepożądanych o wzroście kinazy kreatynowej we krwi nie wiążą się ze złośliwym zespołem neuroleptycznym.

(16) Stężenia prolaktyny (pacjenci w wieku > 18 lat): > 20 µg/l (> 869,56 pmol/l) mężczyźni; > 30 µg/l (> 1304,34 pmol/l) kobiety w dowolnym momencie.

(17) Mogą prowadzić do upadków.

(18) Cholesterol HDL: < 40 mg/dl (1,025 mmol/l) mężczyźni; < 50 mg/dl (1,282 mmol/l) kobiety w dowolnym momencie.

(19) Odsetek u pacjentów, u których odcinek QTc zmienia się od < 450 ms do ≥ 450 ms z ≥ 30 ms wzrostem. W kontrolowanych placebo badaniach z udziałem kwetiapiny średnia zmiana oraz odsetek pacjentów, u których zmiana ta miała istotny klinicznie poziom są podone dla kwetiapiny i placebo.

(20) Zmiana z > 132 mmol/l do ≤ 132 mmol/l, co najmniej jeden raz.

W trakcie stosowania leków przeciwpsychotycznych zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QT, arytmie komorowe, nagłą niewyjaśnioną śmierć, zatrzymanie serca oraz torsades de pointes, które uważa się za działania specyficzne dla grupy.

W krótkotrwałych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych w schizofrenii i manii dwubiegunowej zagregowana częstość występowania objawów pozapiramidowych była podobna do częstości dla placebo (schizofrenia: 77,8 % dla kwetiapiny i 8,0 % dla placebo; mania dwubiegunowa: 11,2 % dla kwetiapiny i 11,4 % dla placebo). W krótkoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych w depresji dwubiegunowej zagregowana częstość występowania objawów pozapiramidowych wyniosła 8,9 % dla kwetiapiny w porównaniu do 3,8 % dla placebo, chociaż częstość występowania poszczególnych działań niepożądanych (np. akatyzji, zaburzeń pozapiramidowych, drżenia, dyskinez, dystonii, niepokoju, mimowolnych skurczów mięśni, pobudzenia psychoruchowego i sztywności mięśni) była na ogół niska i nie przekraczała 4 % w każdej z badanych grup.

Leczenie kwetiapiną było związane z występującym już po podaniu małych dawek zmniejszeniem stężeń hormonów tarczycy, zwłaszcza stężenia całkowitej T₄ i wolnej T₄. Redukcja poziomu całkowitej i wolnej T₄ była największa podczas pierwszych dwóch do czterech tygodni leczenia kwetiapiną, a w okresie długotrwałego leczenia nie obserwowano dalszego zmniejszania stężeń tych hormonów. Niemal we wszystkich przypadkach odstawienie kwetiapiny było związane z ustąpieniem tych działań dotyczących stężeń całkowitej i wolnej T₄, niezależnie od czasu trwania leczenia.

Niewielkie zmniejszenie stężenia całkowitej T₃ i odwrotnej T₃ obserwowano jedynie po zastosowaniu większych dawek leku. Stężenie TBG nie ulegało zmianie; zasadniczo nie obserwowano także wtórnego zwiększenia stężenia TSH i nic nie wskazuje na to, aby kwetiapina powodowała istotną klinicznie niedoczynność tarczycy.

Dzieci i młodzież (od 10 do 17 roku życia)

Te same działania niepożądane opisane powyżej dla osób dorosłych powinny być brane pod uwagę w przypadku dzieci i młodzieży. Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane, które występują w kategorii wyższej częstotliwości u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) niż w populacji osób dorosłych lub działania niepożądane, które nie zostały stwierdzone w populacji dorosłych.

Częstość występowania działań niepożądanych uszeregowano w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000, < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1 000) i bardzo rzadko (< 1/10 000).

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo często: Wzrostapetytu

Badania diagnostyczne

Bardzo często: Zwiększenie stężenia prolaktyny¹, wzrost ciśnienia krwii²

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często: Objawy pozapiramidowe

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Często: Drażliwość

(1) Stężenia prolaktyny (pacjenci < 18 lat): > 20 μg/l (> 869,56 pmol/l) mężczyźni; > 26 μg/l (> 1130,428 pmol/l) kobiety w dowolnym momencie. U mniej niż 1 % pacjentów wystąpił wzrost do poziomu prolaktyny > 100 μg/l.

(2) Na podstawie zmian powyżej istotnych klinicznie progów (zaczerpnięte z kryteriów Narodowych Instytutów Zdrowia) lub wzrost > 20 mmHg dla ciśnienia skurczowego lub

> 10 mmHg dla rozkurczowego ciśnienia krwi w dowolnym czasie w dwóch ostrych (36 tygodni), kontrolowanych placebo badaniach u dzieci i młodzieży.

(3) Patrz punkt 5.1.

(4) Uwaga: Częstość jest zgodna z obserwowaną u dorosłych, jednak drażliwość może być związana z innymi implikacjami klinicznymi u dzieci i młodzieży w porównaniu z dorosłymi.

Ketipinor może być podawany z posiłkiem lub bez posiłku.

Dorośli

W leczeniu schizofrenii Ketipinor powinien być stosowany dwa razy na dobę: całkowita dawka dobowa przez pierwsze 4 dni leczenia wynosi:

Począwszy od dnia 4., dawkę należy stopniowo zwiększać do zwykłego skutecznego zakresu dawek od 300 do 450 mg na dobę. W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji u danego pacjenta dawkę można skorygować w zakresie od 150 do 750 mg na dobę.

W leczeniu epizodów maniakalnych związanych z chorobą dwubiegunową Ketipinor powinien być stosowany dwa razy na dobę: całkowita dawka dobowa przez pierwsze 4 dni leczenia wynosi:

Dalsze dawki aż do 800 mg na dobę w dniu 6. powinny być zwiększane o nie więcej niż 200 mg na dobę. W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji u danego pacjenta dawkę można skorygować w zakresie od 200 do 800 mg na dobę. Zwykła skuteczna dawka mieści się w zakresie od 400 mg do

800 mg na dobę.

W leczeniu epizodów depresyjnych w chorobie dwubiegunowej Ketipinor powinien być stosowany raz na dobę przed snem, ponieważ może to zmniejszyć prawdopodobieństwo uspokojenia dziennego podczas dnia: całkowita dawka dobowa przez pierwsze 4 dni leczenia wynosi:

Zalecana dawka dobowa to 300 mg. W zależności od reakcji pacjenta dawkę można zwiększyć do 600 mg na dobę. Skuteczność przeciwdepresyjna została wykazana przy dawce 300 mg i 600 mg na dobę, jednakże w grupie przyjmującej dawkę 600 mg nie zaobserwowano żadnej dodatkowej korzyści w stosunku do grupy przyjmującej 300 mg na dobę podczas krótkoterminowego leczenia (patrz punkt 5.1).

Leczenie epizodów depresyjnych w chorobie dwubiegunowej powinno być prowadzone przez lekarzy doświadczonych w leczeniu choroby dwubiegunowej.

Osoby w podeszłym wieku

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność podczas stosowania leku Ketipinor u osób w podeszłym wieku, szczególnie w początkowym okresie podawania.

Może być konieczne wolniejsze zwiększanie dawki leku i podawanie mniejszej dawki dobowej w porównaniu do dawek stosowanych u młodszych pacjentów zależnie od odpowiedzi klinicznej i tolerancji leczenia przez pacjenta. Średni klirens osoczowy kwetiapiny u pacjentów w podeszłym wieku był zmniejszony o 30 do 50% w porównaniu do wartości u młodszych pacjentów.

Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów powyżej 65 roku życia z epizodami depresyjnymi występującymi w przebiegu choroby dwubiegunowej.

Dzieci i młodzież

Kwetiapina nie jest zalecana do stosowania u dzieci i młodzieży poniżej 18 roku życia ze względu na brak danych wspierających stosowanie w tej grupie wiekowej. Dane dostępne z kontrolowanych placebo badań klinicznych przedstawiono w punktach 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2.

Niewydolność nerek

Nie ma konieczności zmiany dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Niewydolność wątroby

Kwetiapina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie. Dlatego należy zachować ostrożność podczas podawania leku Ketipinor pacjentom z rozpoznaną niewydolnością wątroby, szczególnie podczas rozpoczynania leczenia. U pacjentów ze zdiagnozowaną niewydolnością wątroby leczenie należy rozpoczynać od dawki 25 mg/dobę leku Ketipinor. Dawkę tę należy zwiększać codziennie o 25 lub 50 mg /dobę do dawki skutecznej, zależnie od odpowiedzi klinicznej i tolerancji leczenia przez pacjenta.

Dzieci i młodzież (od 10 do 17 roku życia)

Kwetiapina nie jest zalecana do stosowania u dzieci i młodzieży poniżej 18 roku życia ze względu na brak danych wspierających stosowanie w tej grupie wiekowej. Badania kliniczne wykazały, że poza znanym profilem bezpieczeństwa określonym u dorosłych (patrz punkt 4.8) niektóre działania niepożądane występowały z większą częstością u dzieci i młodzieży w porównaniu do dorosłych (zwiększony apetyt, zwiększenie stężenia prolaktyny w surowicy i objawy pozapiramidowe) a jedno z nich nie zostało wcześniej zaobserwowane w badaniach przeprowadzanych z udziałem dorosłych (wzrost ciśnienia krwi). Zaobserwowano również zmiany w wynikach badań czynności tarczycy u dzieci i młodzieży.

Ponadto, nie badano bezpieczeństwa długotrwałego stosowania wykraczającego poza 26 tygodni przyjmowania leku, w tym wpływu na wzrost i dojrzewanie dzieci i młodzieży przy długotrwałym leczeniu kwetiapiną. Nie jest znany także długoterminowy wpływ na ich rozwój poznawczy i behawioralny.

W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży leczonych kwetiapiną, wykazano, że stosowanie kwetiapiny było związane z większą częstością występowania objawów pozapiramidowych (ang. Extrapyramidal Symptoms, EPS), w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo leczonych na schizofrenię i chorobę dwubiegunową (patrz punkt 4.8).

Samobójstwo/myśli samobójcze lub pogorszenie stanu klinicznego

Depresja w chorobie dwubiegunowej jest związana ze zwiększonym ryzykiem występowania myśli samobójczych, samookaleczenia i samobójstwa (zachowań samobójczych). Ryzyko to utrzymuje się aż do istotnej remisji. Ponieważ poprawa może nie wystąpić w trakcie kilku pierwszych tygodni leczenia, pacjenci powinni być ściśle monitorowani do czasu wystąpienia takiej poprawy. Z ogólnych doświadczeń klinicznych wynika, że ryzyko samobójstwa może zwiększyć się we wczesnym etapie powrotu do zdrowia. W badaniach klinicznych u pacjentów, u których występują poważne epizody depresyjne w chorobie dwubiegunowej obserwowano zwiększone ryzyko zachowań samobójczych wśród młodych dorosłych pacjentów poniżej 25 roku życia leczonych kwetiapiną w porównaniu do pacjentów leczonych placebo (odpowiednio 3,0 % vs. 0 %).

Ponadto, lekarz powinien rozważyć potencjalne ryzyko wystąpienia zachowań samobójczych po nagłym przerwaniu leczenia kwetiapiną, biorąc pod uwagę czynniki ryzyka związane z leczona chorobą.

Senność

Leczenie kwetiapiną było związane z występowaniem senności i innych objawów, takich jak uspokojenie (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych u pacjentów z depresją dwubiegunową, objawy te występowały zazwyczaj podczas pierwszych trzech dni leczenia i miały przede wszystkim łagodne do umiarkowanego nasilenie. Pacjenci z depresją dwubiegunową u których występuje senność o ciężkim nasileniu mogą wymagać częstszej kontroli lekarskiej podczas pierwszych

2 tygodni od wystąpienia objawów senności, lub do czasu wystąpienia poprawy, i może być potrzebne rozważenie przerwania leczenia.

Choroby układu sercowo-naczyniowego

Ketipinor należy ostrożnie stosować u osób z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego, chorobą naczyniową mózgu lub innymi schorzeniami predysponującymi do wystąpienia niedociśnienia. Ketipinor może powodować niedociśnienie ortostatyczne, szczególnie w początkowym okresie zwiększania dawki leku i dlatego należy rozważyć podawanie mniejszej dawki lub bardziej stopniowe zwiększanie dawki leku, jeśli wystąpi ten objaw. Należy rozważyć łagodniejszy schemat zwiększania dawki u pacjentów z chorobami układu krążenia.

Napady padaczki

W kontrolowanych badaniach klinicznych nie wykazano różnicy częstości występowania napadów padaczki u pacjentów leczonych kwetiapiną lub otrzymujących placebo. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z napadami padaczki w wywiadzie (patrz punkt 4.8).

Objawy pozapiramidowe

W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów stosowanie kwetiapiny było związana ze zwiększoną częstością występowania objawów pozapiramidowych (EPS) w porównaniu do placebo u pacjentów leczonych z powodu epizodów dużej depresji w chorobie dwubiegunowej (patrz punkt 4.8).

Dyskinezy późne

W razie wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych dyskinez późnych należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia produktem Ketipinor. Objawy dyskinez późnych mogą się pogłębić lub nawet pojawić się po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.8).

Złośliwy zespół neuroleptyczny

Występowanie złośliwego zespołu neuroleptycznego jest związane z leczeniem lekami przeciwpsychotycznymi, w tym również kwetiapiną (patrz też punkt 4.8). Objawy kliniczne tego zespołu obejmują hipertermię, zmiany stanu psychicznego, sztywność mięśni, zaburzenia czynności układu autonomicznego i zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej. W razie ich wystąpienia należy przerwać leczenie produktem Ketipinor i zastosować odpowiednie leczenie.

Ciężka neutropenia

Ciężka neutropenia (liczba neutrofili < 0,5 x 10⁹/l) była zgłaszana niezbyt często podczas badań klinicznych. Większość przypadków ciężkiej neutropenii wystąpiła w ciągu kilku miesięcy po rozpoczęciu leczenia kwetiapiną. Nie było bezpośredniego związku zależnego od dawki. W trakcie obserwacji po wprowadzeniu leku do obrotu rozpoznanie leukopenii i (lub) neutropenii skutkowało zaprzestaniem terapii z zastosowaniem kwetiapiny. Prawdopodobne czynniki ryzyka występowania neutropenii to: wcześniej istniejąca mała liczba białych krwinek (WBC) oraz przyjmowanie w przeszłości leków powodujących neutropenię. Kwetiapinę należy odstawić u pacjentów, u których liczba neutrofili wynosi < 1,0 x 10⁹/l. Pacjentów należy obserwować pod względem występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia oraz obserwować liczbę neutrofili (aż do przekroczenia liczby 1,5 x 10⁹/l) (patrz punkt 5.1).

Interakcje

Patrz też punkt 4.5.

Równoczesne stosowanie kwetiapiny z lekami silnie indukującymi enzymy wątrobowe, takimi jak karbamazepina lub fenytoina, znacząco zmniejsza stężenie kwetiapiny w osoczu krwi, co może wpływać na skuteczność leczenia kwetiapiną. U pacjentów otrzymujących leki indukujące enzymy wątrobowe leczenie produktem Ketipinor można rozpocząć tylko wówczas, gdy w opinii lekarza korzyści wynikające z leczenia kwetiapiną przeważają nad ryzykiem wynikającym z przerwania leczenia lekiem indukującym enzymy wątrobowe. Ważne jest, aby jakakolwiek zmiana schematu stosowania leku indukującego enzymy wątrobowe była wprowadzana stopniowo i jeśli jest to konieczne, zastąpić go lekiem nie wpływającym na enzymy wątrobowe (np. walproinianem sodu).

Masa ciała

Obserwowano przyrost masy ciała u pacjentów, którzy byli leczeni kwetiapiną. Powinni być oni monitorowani i odpowiednio leczeni zgodnie z wytycznymi stosowanymi do leków przeciwpsychotycznych (patrz punkt 4.8 i 5.1).

Hiperglikemia

Rzadko zgłaszano wystąpienie hiperglikemii i/lub rozwój albo nasilenie objawów cukrzycy sporadycznie związane z kwasicą ketonową lub śpiączką, w tym kilka przypadków śmiertelnych (patrz punkt 4.8). W niektórych przypadkach odnotowano uprzednie zwiększenie masy ciała, co może być czynnikiem predysponującym. Zalecane jest odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego zgodnie z wytycznymi stosowanymi do leków przeciwpsychotycznych. Pacjenci leczeni jakimkolwiek lekiem przeciwpsychotycznym, w tym kwetiapiną, powinny być obserwowani pod kątem wystąpienia oznak i objawów hiperglikemii, (takich jak zwiększone pragnienie, wielomocz, nadmierny apetyt i osłabienie) oraz pacjenci z cukrzycą lub z czynnikami ryzyka cukrzycy powinny być regularnie monitorowani pod kątem pogorszenia kontroli glukozy. Należy regularnie kontrolować masę ciała.

Lipidy

W badaniach klinicznych obserwowano zwiększenie stężenia triglicerydów, LDL i całkowitego cholesterolu oraz zmniejszenie stężenia cholesterolu HDL w połączeniu z kwetiapiną (patrz punkt 4.8). Należy leczyć we właściwy sposób zmiany gospodarki lipidowej.

Ryzyko metaboliczne

Ze względu na obserwowane zmiany masy ciała, stężenia glukozy we krwi (patrz hiperglikemia) i lipidów obserwowane w badaniach klinicznych, możliwe jest ewentualne pogorszenie profilu ryzyka metabolicznego u poszczególnych pacjentów, które należy odpowiednio leczyć.

Wydłużenie odstępu QT

Stosowanie kwetiapiny w badaniach klinicznych i zgodnie z zaleceniami wymienionymi w tej

Charakterystyce Produktu Leczniczego, nie wiązało się z trwałym wydłużeniem odstępu QT. Po wprowadzeniu produktu do obrotu, odnotowano przypadki wydłużenia odstępu QT podczas stosowania kwetiapiny w dawkach terapeutycznych (patrz punkt 4.8) oraz w przypadku przedawkowania (patrz punkt 4.9).. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność, jeśli kwetiapinę stosuje się u pacjentów z chorobami układu sercowonaczyniowego lub z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym. Należy także zachować ostrożność, jeśli kwetiapinę stosuje się jednocześnie z lekami wydłużającymi odstęp QT, lub w połączeniu z lekami przeciwpsychotycznymi, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostem mięśnia serca, hipokaliemią, hipomagnezemią (patrz punkt 4.5).

Odstawienie leku

Po nagłym zaprzestaniu podawania kwetiapiny opisywano ostre objawy odstawienie, takie jak:

bezsenność, nudności, ból głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy oraz drażliwość. Zaleca się stopniowe odstawianie leku przez okres co najmniej jednego do dwóch tygodni (patrz punkt 4.8).

Pacjenci w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi związanymi z demencją

Kwetiapina nie jest zatwierdzona do leczenia pacjentów z objawami psychotycznymi związanymi z demencją.

W randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach w populacji pacjentów z demencją, leczonych pewnymi atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, zaobserwowano około

3-krotnie zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych dotyczących naczyń mózgowych. Mechanizm tego zwiększonego ryzyka nie jest znany. Nie można wykluczyć zwiększonego ryzyka w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych lub w innych grupach pacjentów. Ketipinor powinien być stosowany z ostrożnością u pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia udaru.

Meta-analiza atypowych leków przeciwpsychotycznych wykazała, że u pacjentów w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi związanymi z demencją występuje zwiększone ryzyko zgonu w porównaniu do grupy otrzymującej placebo.

Jednak w dwóch 10-tygnodniowych, kontrolowanych placebo badaniach kwetiapiny przeprowadzonych w takiej samej grupie pacjentów (n=710; średnia wieku: 83 lata; przedział wiekowy: 56–99 lat), śmiertelność w grupie pacjentów leczonych kwetiapiną wynosiła 5,5 % w porównaniu do 3,2 % w grupie otrzymującej placebo. Przyczyny śmierci pacjentów w tych badaniach były różne, odpowiadały spodziewanym dla tej populacji. Na podstawie tych danych nie można ustalić związku przyczynowego pomiędzy leczeniem kwetiapiną a zgonami pacjentów w podeszłym wieku z demencją.

Dysfagia

Zgłaszano przypadki wystąpienia zaburzeń połykania (patrz punkt 4.8) podczas stosowania kwetiapiny. Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z ryzykiem wystąpienia zachłystowego zapalenia płuc.

Choroby zakrzepowo-zatorowej żył (ChZZŻ)

Zgłaszano przypadki choroby zakrzepowo-zatorowej żył (ChZZŻ) podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych. W związku ze zwiększonym ryzykiem występowania ChZZŻ u pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi należy najpierw zidentyfikować wszystkie możliwe czynniki ryzyka wystąpienia ChZZŻ u pacjenta przed przystąpieniem do leczenia oraz w trakcie leczenia produktem leczniczym Ketipinor oraz zastosować odpowiednie działania zapobiegawcze.

Dodatkowe informacje

Dane na temat stosowania kwetiapiny w skojarzeniu z walproinianem sodu lub litem w leczeniu umiarkowanych lub ciężkich epizodów manii są ograniczone, jednak terapia łączna była dobrze tolerowana (patrz punkty 4.8 i 5.1). Z danych wynika, że w 3. tygodniu występuje działanie addycyjne Drugie badanie nie wykazało addycyjnego działania w 6. tygodniu. Brak dostępnych danych na temat skojarzonego stosowania poza 6. tygodniem.

Laktoza

Tabletki produktu leczniczego Ketipinor 100 mg, 200 mg i 300 mg zawierają laktozę jednowodną (patrz punkt 2). Pacjenci z rzadkimi zaburzeniami dziedzicznymi, takimi jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktazy typu Lapp lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu.

Dzieci i młodzież (od 10 do 17 roku życia)

Kwetiapina nie jest zalecana do stosowania u dzieci i młodzieży poniżej 18 roku życia ze względu na brak danych wspierających stosowanie w tej grupie wiekowej. Badania kliniczne wykazały, że poza znanym profilem bezpieczeństwa określonym u dorosłych (patrz punkt 4.8) niektóre działania niepożądane występowały z większą częstością u dzieci i młodzieży w porównaniu do dorosłych (zwiększony apetyt, zwiększenie stężenia prolaktyny w surowicy i objawy pozapiramidowe) a jedno z nich nie zostało wcześniej zaobserwowane w badaniach przeprowadzanych z udziałem dorosłych (wzrost ciśnienia krwi). Zaobserwowano również zmiany w wynikach badań czynności tarczycy u dzieci i młodzieży.

Ponadto, nie badano bezpieczeństwa długotrwałego stosowania wykraczającego poza 26 tygodni przyjmowania leku, w tym wpływu na wzrost i dojrzewanie dzieci i młodzieży przy długotrwałym leczeniu kwetiapiną. Nie jest znany także długoterminowy wpływ na ich rozwój poznawczy i behawioralny.

W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży leczonych kwetiapiną, wykazano, że stosowanie kwetiapiny było związane z większą częstością występowania objawów pozapiramidowych (ang. Extrapyramidal Symptoms, EPS), w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo leczonych na schizofrenię i chorobę dwubiegunową (patrz punkt 4.8).

Samobójstwo/myśli samobójcze lub pogorszenie stanu klinicznego

Depresja w chorobie dwubiegunowej jest związana ze zwiększonym ryzykiem występowania myśli samobójczych, samookaleczenia i samobójstwa (zachowań samobójczych). Ryzyko to utrzymuje się aż do istotnej remisji. Ponieważ poprawa może nie wystąpić w trakcie kilku pierwszych tygodni leczenia, pacjenci powinni być ściśle monitorowani do czasu wystąpienia takiej poprawy. Z ogólnych doświadczeń klinicznych wynika, że ryzyko samobójstwa może zwiększyć się we wczesnym etapie powrotu do zdrowia. W badaniach klinicznych u pacjentów, u których występują poważne epizody depresyjne w chorobie dwubiegunowej obserwowano zwiększone ryzyko zachowań samobójczych wśród młodych dorosłych pacjentów poniżej 25 roku życia leczonych kwetiapiną w porównaniu do pacjentów leczonych placebo (odpowiednio 3,0 % vs. 0 %).

Ponadto, lekarz powinien rozważyć potencjalne ryzyko wystąpienia zachowań samobójczych po nagłym przerwaniu leczenia kwetiapiną, biorąc pod uwagę czynniki ryzyka związane z leczona chorobą.

Senność

Leczenie kwetiapiną było związane z występowaniem senności i innych objawów, takich jak uspokojenie (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych u pacjentów z depresją dwubiegunową, objawy te występowały zazwyczaj podczas pierwszych trzech dni leczenia i miały przede wszystkim łagodne do umiarkowanego nasilenie. Pacjenci z depresją dwubiegunową u których występuje senność o ciężkim nasileniu mogą wymagać częstszej kontroli lekarskiej podczas pierwszych

2 tygodni od wystąpienia objawów senności, lub do czasu wystąpienia poprawy, i może być potrzebne rozważenie przerwania leczenia.

Choroby układu sercowo-naczyniowego

Ketipinor należy ostrożnie stosować u osób z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego, chorobą naczyniową mózgu lub innymi schorzeniami predysponującymi do wystąpienia niedociśnienia. Ketipinor może powodować niedociśnienie ortostatyczne, szczególnie w początkowym okresie zwiększania dawki leku i dlatego należy rozważyć podawanie mniejszej dawki lub bardziej stopniowe zwiększanie dawki leku, jeśli wystąpi ten objaw. Należy rozważyć łagodniejszy schemat zwiększania dawki u pacjentów z chorobami układu krążenia.

Napady padaczki

W kontrolowanych badaniach klinicznych nie wykazano różnicy częstości występowania napadów padaczki u pacjentów leczonych kwetiapiną lub otrzymujących placebo. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z napadami padaczki w wywiadzie (patrz punkt 4.8).

Objawy pozapiramidowe

W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów stosowanie kwetiapiny było związana ze zwiększoną częstością występowania objawów pozapiramidowych (EPS) w porównaniu do placebo u pacjentów leczonych z powodu epizodów dużej depresji w chorobie dwubiegunowej (patrz punkt 4.8).

Dyskinezy późne

W razie wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych dyskinez późnych należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia produktem Ketipinor. Objawy dyskinez późnych mogą się pogłębić lub nawet pojawić się po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.8).

Złośliwy zespół neuroleptyczny

Występowanie złośliwego zespołu neuroleptycznego jest związane z leczeniem lekami przeciwpsychotycznymi, w tym również kwetiapiną (patrz też punkt 4.8). Objawy kliniczne tego zespołu obejmują hipertermię, zmiany stanu psychicznego, sztywność mięśni, zaburzenia czynności układu autonomicznego i zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej. W razie ich wystąpienia należy przerwać leczenie produktem Ketipinor i zastosować odpowiednie leczenie.

Ciężka neutropenia

Ciężka neutropenia (liczba neutrofili < 0,5 x 10⁹/l) była zgłaszana niezbyt często podczas badań klinicznych. Większość przypadków ciężkiej neutropenii wystąpiła w ciągu kilku miesięcy po rozpoczęciu leczenia kwetiapiną. Nie było bezpośredniego związku zależnego od dawki. W trakcie obserwacji po wprowadzeniu leku do obrotu rozpoznanie leukopenii i (lub) neutropenii skutkowało zaprzestaniem terapii z zastosowaniem kwetiapiny. Prawdopodobne czynniki ryzyka występowania neutropenii to: wcześniej istniejąca mała liczba białych krwinek (WBC) oraz przyjmowanie w przeszłości leków powodujących neutropenię. Kwetiapinę należy odstawić u pacjentów, u których liczba neutrofili wynosi < 1,0 x 10⁹/l. Pacjentów należy obserwować pod względem występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia oraz obserwować liczbę neutrofili (aż do przekroczenia liczby 1,5 x 10⁹/l) (patrz punkt 5.1).

Interakcje

Patrz też punkt 4.5.

Równoczesne stosowanie kwetiapiny z lekami silnie indukującymi enzymy wątrobowe, takimi jak karbamazepina lub fenytoina, znacząco zmniejsza stężenie kwetiapiny w osoczu krwi, co może wpływać na skuteczność leczenia kwetiapiną. U pacjentów otrzymujących leki indukujące enzymy wątrobowe leczenie produktem Ketipinor można rozpocząć tylko wówczas, gdy w opinii lekarza korzyści wynikające z leczenia kwetiapiną przeważają nad ryzykiem wynikającym z przerwania leczenia lekiem indukującym enzymy wątrobowe. Ważne jest, aby jakakolwiek zmiana schematu stosowania leku indukującego enzymy wątrobowe była wprowadzana stopniowo i jeśli jest to konieczne, zastąpić go lekiem nie wpływającym na enzymy wątrobowe (np. walproinianem sodu).

Masa ciała

Obserwowano przyrost masy ciała u pacjentów, którzy byli leczeni kwetiapiną. Powinni być oni monitorowani i odpowiednio leczeni zgodnie z wytycznymi stosowanymi do leków przeciwpsychotycznych (patrz punkt 4.8 i 5.1).

Hiperglikemia

Rzadko zgłaszano wystąpienie hiperglikemii i/lub rozwój albo nasilenie objawów cukrzycy sporadycznie związane z kwasicą ketonową lub śpiączką, w tym kilka przypadków śmiertelnych (patrz punkt 4.8). W niektórych przypadkach odnotowano uprzednie zwiększenie masy ciała, co może być czynnikiem predysponującym. Zalecane jest odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego zgodnie z wytycznymi stosowanymi do leków przeciwpsychotycznych. Pacjenci leczeni jakimkolwiek lekiem przeciwpsychotycznym, w tym kwetiapiną, powinny być obserwowani pod kątem wystąpienia oznak i objawów hiperglikemii, (takich jak zwiększone pragnienie, wielomocz, nadmierny apetyt i osłabienie) oraz pacjenci z cukrzycą lub z czynnikami ryzyka cukrzycy powinny być regularnie monitorowani pod kątem pogorszenia kontroli glukozy. Należy regularnie kontrolować masę ciała.

Lipidy

W badaniach klinicznych obserwowano zwiększenie stężenia triglicerydów, LDL i całkowitego cholesterolu oraz zmniejszenie stężenia cholesterolu HDL w połączeniu z kwetiapiną (patrz punkt 4.8). Należy leczyć we właściwy sposób zmiany gospodarki lipidowej.

Ryzyko metaboliczne

Ze względu na obserwowane zmiany masy ciała, stężenia glukozy we krwi (patrz hiperglikemia) i lipidów obserwowane w badaniach klinicznych, możliwe jest ewentualne pogorszenie profilu ryzyka metabolicznego u poszczególnych pacjentów, które należy odpowiednio leczyć.

Wydłużenie odstępu QT

Stosowanie kwetiapiny w badaniach klinicznych i zgodnie z zaleceniami wymienionymi w tej

Charakterystyce Produktu Leczniczego, nie wiązało się z trwałym wydłużeniem odstępu QT. Po wprowadzeniu produktu do obrotu, odnotowano przypadki wydłużenia odstępu QT podczas stosowania kwetiapiny w dawkach terapeutycznych (patrz punkt 4.8) oraz w przypadku przedawkowania (patrz punkt 4.9).. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność, jeśli kwetiapinę stosuje się u pacjentów z chorobami układu sercowonaczyniowego lub z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym. Należy także zachować ostrożność, jeśli kwetiapinę stosuje się jednocześnie z lekami wydłużającymi odstęp QT, lub w połączeniu z lekami przeciwpsychotycznymi, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostem mięśnia serca, hipokaliemią, hipomagnezemią (patrz punkt 4.5).

Odstawienie leku

Po nagłym zaprzestaniu podawania kwetiapiny opisywano ostre objawy odstawienie, takie jak:

bezsenność, nudności, ból głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy oraz drażliwość. Zaleca się stopniowe odstawianie leku przez okres co najmniej jednego do dwóch tygodni (patrz punkt 4.8).

Pacjenci w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi związanymi z demencją

Kwetiapina nie jest zatwierdzona do leczenia pacjentów z objawami psychotycznymi związanymi z demencją.

W randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach w populacji pacjentów z demencją, leczonych pewnymi atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, zaobserwowano około

3-krotnie zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych dotyczących naczyń mózgowych. Mechanizm tego zwiększonego ryzyka nie jest znany. Nie można wykluczyć zwiększonego ryzyka w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych lub w innych grupach pacjentów. Ketipinor powinien być stosowany z ostrożnością u pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia udaru.

Meta-analiza atypowych leków przeciwpsychotycznych wykazała, że u pacjentów w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi związanymi z demencją występuje zwiększone ryzyko zgonu w porównaniu do grupy otrzymującej placebo.

Jednak w dwóch 10-tygnodniowych, kontrolowanych placebo badaniach kwetiapiny przeprowadzonych w takiej samej grupie pacjentów (n=710; średnia wieku: 83 lata; przedział wiekowy: 56–99 lat), śmiertelność w grupie pacjentów leczonych kwetiapiną wynosiła 5,5 % w porównaniu do 3,2 % w grupie otrzymującej placebo. Przyczyny śmierci pacjentów w tych badaniach były różne, odpowiadały spodziewanym dla tej populacji. Na podstawie tych danych nie można ustalić związku przyczynowego pomiędzy leczeniem kwetiapiną a zgonami pacjentów w podeszłym wieku z demencją.

Dysfagia

Zgłaszano przypadki wystąpienia zaburzeń połykania (patrz punkt 4.8) podczas stosowania kwetiapiny. Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z ryzykiem wystąpienia zachłystowego zapalenia płuc.

Choroby zakrzepowo-zatorowej żył (ChZZŻ)

Zgłaszano przypadki choroby zakrzepowo-zatorowej żył (ChZZŻ) podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych. W związku ze zwiększonym ryzykiem występowania ChZZŻ u pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi należy najpierw zidentyfikować wszystkie możliwe czynniki ryzyka wystąpienia ChZZŻ u pacjenta przed przystąpieniem do leczenia oraz w trakcie leczenia produktem leczniczym Ketipinor oraz zastosować odpowiednie działania zapobiegawcze.

Dodatkowe informacje

Dane na temat stosowania kwetiapiny w skojarzeniu z walproinianem sodu lub litem w leczeniu umiarkowanych lub ciężkich epizodów manii są ograniczone, jednak terapia łączna była dobrze tolerowana (patrz punkty 4.8 i 5.1). Z danych wynika, że w 3. tygodniu występuje działanie addycyjne Drugie badanie nie wykazało addycyjnego działania w 6. tygodniu. Brak dostępnych danych na temat skojarzonego stosowania poza 6. tygodniem.

Laktoza

Tabletki produktu leczniczego Ketipinor 100 mg, 200 mg i 300 mg zawierają laktozę jednowodną (patrz punkt 2). Pacjenci z rzadkimi zaburzeniami dziedzicznymi, takimi jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktazy typu Lapp lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu.