KETILEPT

Tabletki powlekane 25 mg: każda tabletka zawiera 25 mg kwetiapiny (w postaci 28,78 mg hemifumaranu kwetiapiny)

Tabletki powlekane 100 mg: każda tabletka zawiera 100 mg kwetiapiny (w postaci 115,13 mg hemifumaranu kwetiapiny)

Tabletki powlekane 150 mg: każda tabletka zawiera 150 mg kwetiapiny (w postaci 172,7 mg hemifumaranu kwetiapiny)

Tabletki powlekane 200 mg: każda tabletka zawiera 200 mg kwetiapiny (w postaci 230,26 mg hemifumaranu kwetiapiny)

Tabletki powlekane 300 mg: każda tabletka zawiera 300 mg kwetiapiny (w postaci 345,4 mg hemifumaranu kwetiapiny)

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Każda tabletka powlekana Ketilept 25 mg zawiera 4 mg laktozy jednowodnej

Każda tabletka powlekana Ketilept 100 mg zawiera 16 mg laktozy jednowodnej Każda tabletka powlekana Ketilept 150 mg zawiera 24 mg laktozy jednowodnej

Każda tabletka powlekana Ketilept 200 mg zawiera 32 mg laktozy jednowodnej

Każda tabletka powlekana Ketilept 300 mg zawiera 48 mg laktozy jednowodnej Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek składnik produktu (patrz punkt 6.1).

Jednoczesne podawanie inhibitorów cytochromu P450 3A4, takich jak inhibitory proteazy HIV, azolowe produkty przeciwgrzybicze, erytromycyna, klarytromycyna (antybiotyki) lub nefazodon ( patrz punkt 4.5 i 5.2).

Do najczęściej opisywanych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem kwetiapiny należą: senność, zawroty głowy, suchość błony śluzowej jamy ustnej, niewielkie osłabienie, zaparcia, tachykardia, niedociśnienie ortostatyczne i dyspepsja.

Wyniki uzyskane z badań klinicznych wskazują, że liczba pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu objawów niepożądanych, była mniej więcej taka sama w grupie otrzymującej placebo i w grupie leczonej kwetiapiną.

Podobnie jak w przypadku stosowania innych leków przeciwpsychotycznych, podawanie kwetiapiny wiązało się z przyrostem masy ciała, omdleniami, złośliwym zespołem neuroleptycznym, leukopenią, neutropenią i obrzękami obwodowymi.

Działania niepożądane obserwowane w czasie stosowania kwetiapiny wymieniono poniżej z uwzględnieniem klasyfikacji układowo-narządowej i następującej częstości występowania: bardzo często (> 1/10); często (> 1/100 do < 1/10); niezbyt często (> 1/1000 do < 1/100 ); rzadko (> 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000), nieznana ( nie można określić na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Często: leukopenia1

Niezbyt często: eozynofilia, małopłytkowość Nie znana: neutropenia1

Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często:nadwrażliwość

Bardzo rzadko: reakcje anafilaktyczne6

Zaburzenia en dokrynologiczne

Często: Hiperprolaktynemia16

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Często: zwiększone łaknienie

Bardzo rzadko: cukrzyca1 ,5, 6

Zaburzenia psychiczne

Często: dziwne sny i koszmary senne Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często: zawroty głowy4,17, senność2,17, bóle głowy

Często: omdlenia4,17, objawy pozapiramidowe1,13, dyzartia

Niezbyt często: drgawki1 , zespół niespokojnych nóg, późne dyskinezy1

Zaburzenia oka

Często: nieostre widzenie

Zaburzenia serca

Często: tachykardia 4

Zaburzenia naczyniowe

Często: niedociśnienie ortostatyczne 4 , 17

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Często: zapalenie błony śluzowej nosa

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często: suchość w jamie ustnej

Często: zaparcia, niestrawność

Niezbyt często: zaburzenia połykania8

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Rzadko: żółtaczka6

Bardzo rzadko: zapalenie wątroby6

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Bardzo rzadko: obrzęk naczynio-ruchowy6, zespół Stevensa-Johnsona6 Ciąża, połóg i okres poporodowy

Nieznana:zespół odstawienia leku u noworodka ( patrz punkt 4.6)

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Rzadko: priapizm, mlekotok

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często: objawy odstawienne1 , 10

Często: łagodna postać astenii, obrzęk obwodowy, rozdrażnienie

Rzadko: złośliwy zespół neuroleptyczny1

Badania diagnostyczne

Bardzo często: podwyższenie stężenia trójglicerydów we krwi11, podwyższenie stężenia całkowitego cholesterolu (głównie frakcji cholesterolu LDL)12, obniżenie stężenia cholesterolu HDL18, przyrost masy ciała9

Często: podwyższenie stężenia transaminaz we krwi (AlAT, AspAT)3, zmniejszenie liczby neutrofili, podwyższenie stężenia glukozy we krwi do wartości hiperglikemicznych7

Niezbyt często: podwyższenie stężenia gamma-glutamylotransferazy we krwi3, zmniejszenie liczby płytek krwi14

Rzadko: wzrost aktywności kinazy fosfokreatynowej we krwi, żylna choroba zakrzepowo-zatorowa1.

(1) Patrz punkt 4.4.

(2) W ciągu pierwszych dwóch tygodni może wystąpić senność, która najczęściej ustępuje w ciągu dalszego leczenia kwetiapiną.

(3) U niektórych pacjentów, którym podawano kwetiapinę, obserwowano bezobjawowe podwyższenie stężenia poziomu transaminaz(AlAT, AspAT) lub gamma-glutamylotransferazy w osoczu.

(4) Tak jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych o działaniu blokującym receptory alfa1-adrenergiczne, kwetiapina często wywołuje objawy niedociśnienia ortostatycznego, przebiegającego z uczuciem zawrotów głowy, tachykardią, a u niektórych pacjentów z omdleniem, w szczególności w trakcie wstępnego okresu zwiększania dawki (patrz punkt 4.4).

(5) W bardzo rzadkich przypadkach opisywano ujawnienie się wcześniej istniejącej cukrzycy.

(6)Obliczenia dotyczące częstości tych działań niepożądanych zostały zaczerpnięte wyłącznie z danych postmarketingowych.

(7) Przynajmniej jeden pomiar - stężenie glukozy na czczo≥7,0 mmol/l lub po posiłku - ≥11,1 mmol/l.

(8) Nasilenie częstości zaburzeń połykania w grupie stosującej kwetiapinę w porównaniu do grupy placebo obserwowano wyłącznie w badaniach klinicznych dotyczących zaburzeń depresyjnych dwubiegunowych.

(9) Na podstawie > 7% zwiększenia masy ciała od masy wyjściowej. Występuje głównie w pierwszych tygodniach terapii u dorosłych.

(10) Poniższe objawy odstawienia obserwowano najczęściej krótkoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych dotyczących monoterapii, które oceniały objawy z odstawienia: bezsenność, nudności, bóle głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy i pobudliwość. Częstość występowania tych działań niepożądanych w sposób znaczący zmniejszała się po 1 tygodniu od przerwania podawania leku.

(11)Trójglicerydy 2.258 mmol/l (pacjenci > 18 lat) lub 1.694 mmol/l (pacjenci < 18 lat)przynajmniej jeden raz

(12) Cholesterol ≥6,2064 mmol/l (pacjenci ≥18 lat) lub ≥5,172 mmol/l (pacjenci < 18 lat) co najmniej w jednym badaniu. Bardzo często obserwowano zwiększenie stężenia cholesterolu LDL ≥0,769 mmol/ l. Średnia zmiana wśród pacjentów, którzy mieli takie zwiększenie wynosiła ≥1,07 mmol/l.

(13) Patrz tekst poniżej.

(14) Płytki krwi ≤100 x 109/l w co najmniej w jednym badaniu.

(15) Na podstawie zgłoszeń zdarzeń niepożądanych w badaniach klinicznych, wzrost aktywności kinazy fosfokreatynowej we krwi niezwiązany ze złośliwym zespołem neuroleptycznym.

(16) Stężenia prolaktyny (pacjenci > 18 lat):> 20 μg/l (> 869,56 pmol/l) mężczyźni; > 30 μg/l (> 1304,34 pmol/l) kobiety; w każdym czasie.

(17) Może prowadzić do upadków.

(18) Cholesterol HDL: < 40 mg/dl (1,025 mmol/l) mężczyźni; < 50 mg/dl (1,282 mmol/l) kobiety, w każdym czasie.

W trakcie stosowania neuroleptyków opisywano przypadki wydłużenia odstępu QT, komorowych zaburzeń rytmu, nagłych, niewyjaśnionych zgonów, zatrzymania akcji serca oraz wielokształtnego częstoskurczu komorowego i uważa się je za działania charakterystyczne dla tej klasy leków (patrz punkt 4.4).

W krótkoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach dotyczących schizofrenii oraz fazy maniakalnej w przebiegu choroby dwubiegunowej, częstość objawów pozapiramidowych była zbliżona do placebo. W krótkoterminowych badaniach kontrolowanych placebo dotyczących epizodów depresji w chorobie dwubiegunowej, sumaryczna częstość objawów pozapiramidowych wynosiła 8,9% dla kwetiapiny w porównaniu z 3,8% dla placebo, choć częstość występowania poszczególnych działań niepożądanych (takich jak np. akatyzja, zaburzenia pozapiramidowe, drżenia, dyskinezja, dystonia, niepokój, mimowolne skurcze mięśniowe, nadmierne pobudzenie psychomotoryczne oraz sztywność mięśniowa) była zasadniczo niższa i nie przekraczała 4% w grupie, w której prowadzono terapię.

W badaniach krótkoterminowych, kontrolowanych placebo dotyczących schizofrenii oraz zaburzeń maniakalnych w przebiegu choroby dwubiegunowej, sumaryczna częstość zaburzeń

pozapiramidowych była zbliżona dla kwetiapiny i placebo (schizofrenia: 7,8% dla kwetiapiny i 8,0% dla placebo; mania w chorobie dwubiegunowej: 11,2% dla kwetiapiny i 11,4% dla placebo).

Leczenie kwetiapiną wiązało się z niewielkim zależnym od dawki zmniejszeniem stężenia hormonów tarczycy, zwłaszcza całkowitej T4 i wolnej T4. Zmniejszenie stężenia całkowitej tyroksyny i wolnej T4 było najbardziej wyraźne w pierwszych dwóch do czterech tygodniach terapii kwetiapiną i nie zmniejszało się dalej w trakcie terapii długoterminowej. Niemal we wszystkich przypadkach przerwanie stosowania kwetiapiny związane było z ustąpieniem oddziaływania na poziom całkowitej tyroksyny i wolnej T4, niezależnie od czasu trwania terapii. Niewielkie spadki całkowitego stężenia T3 oraz postaci rT3 opisywano wyłącznie po stosowaniu wysokich dawek. Stężenie TBG pozostawało zasadniczoniezmienione, nie obserwowano zwiększenia poziomu TSH w mechanizmie ujemnego sprzężenia zwrotnego, nie wykazano, aby kwetiapina była przyczyną klinicznie istotnej niedoczynności tarczycy.

Dzieci i młodzież (10 -17 lat)

Te same reakcje niepożądane opisane powyżej u osób dorosłych należy uwzględnić u dzieci i młodzieży. Poniżej zestawiono reakcje niepożądane występujące z większą częstością u dzieci i młodzieży (10-17 lat) niż w populacji osób dorosłych oraz reakcje niepożądane, których nie stwierdzano u dorosłych.

Częstość występowania działań niepożądanych uszeregowano następująco: bardzo często≥11 /10, często (≥1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥1/1,000 do < 1/100), rzadko (≥1/10,000 do < 1/1,000), bardzo rzadko (< 1/10,000), częstość nieznana (nie można ustalić częstości na podstawie dostępnych danych).6

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo często: wzmożony apetyt

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często: objawy pozapiramidowe 1

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Często: rozdrażnienie 2

Badania diagnostyczne

Bardzo często: podwyższone stężenie prolaktyny3, podwyższone ciśnienie tętnicze krwi 4 (1) Patrz punkt 5.1

(2) Uwaga: Częstość jest zgodna z obserwowaną wśród osób dorosłych, natomiast rozdrażnienie może mieć odmienne implikacje kliniczne u dzieci i młodzieży w porównaniu z osobami dorosłymi.

(3) Stężenia prolaktyny (pacjenci > 18 lat):> 20 μg/l (> 869,56 pmol/l) mężczyźni; > 30 μg/l (> 1304,34 pmol/l) kobiety; w każdym czasie. Wzrost stężenia prolaktyny > 100 μg/l występował u mniej niż 1% pacjentów.

(4) Na podstawie przesunięcia klinicznie istotnych wartości progowych (według kryteriów Narodowych Instytutów Zdrowia - National Institutes of Health) lub wzrostu > 20 mmHg dla skurczowego lub > 10 mmHg rozkurczowego ciśnienia krwi w każdym czasie w dwóch krótkich (3-6 tygodni) badaniach z grupą kontrolną placebo u dzieci i młodzieży.

Dawkowanie

Dorośli

Leczenie schizofrenii

Ketilept należy przyjmować dwa razy dziennie, w czasie posiłków lub niezależnie od posiłków. Całkowita dawka dobowa przez pierwsze cztery dni leczenia wynosi: 50 mg (dzień 1.), 100 mg (dzień 2.), 200 mg (dzień 3.) i 300 mg (dzień 4.).

Począwszy od dnia 4. skuteczna dawka kwetiapiny wynosi zwykle 300 mg do 450 mg na dobę. W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji leczenia u indywidualnego pacjenta, dawkę można modyfikować w zakresie od 150 do 750 mg na dobę.

Leczenie epizodów manii związanych z chorobą dwubiegunową

W leczeniu epizodów manii związanych z chorobą dwubiegunową całkowita dawka dobowa przez pierwsze cztery dni leczenia wynosi: 100 mg (dzień 1.), 200 mg (dzień 2.), 300 mg (dzień 3.) i 400 mg (dzień 4.). Można dalej zwiększać dawkę do osiągnięcia dawki 800 mg na dobę w 6. dniu leczenia, przy czym zwiększać dawkę należy o nie więcej niż o 200 mg na dobę. Dawkę można modyfikować w zakresie od 200 do 800 mg na dobę, w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji leczenia u indywidualnego pacjenta. Skuteczna dawka mieści się zazwyczaj w przedziale między 400 a 800 mg na dobę.

Leczenie epizodów depresji związanych z chorobą afektywną dwubiegunową .

Ketilept należy podawać jeden raz dziennie przed snem.

Całkowita dawka dobowa na pierwsze cztery dni terapii wynosi odpowiednio: 50 mg (1 dzień), 100 mg (dzień 2), 200 mg (dzień 3) i 300 mg (dzień 4). Zalecana dawka dobowa wynosi 300 mg. W zależności od odpowiedzi pacjenta na leczenie, dawkowanie leku można zwiększyć do 600 mg dziennie. Wykazano skuteczne działanie przeciwdepresyjne dawek 300 mg i 600 mg na dobę; jednak nie stwierdzono dodatkowych korzyści ze stosowania dawki 600 mg względem dawki 300 mg na dobę w trakcie krótkotrwałego leczenia (patrz punkt 5.1).

Zapobieganie kolejnym epizodom manii, depresji i epizodom mieszanym w przebiegu zaburzeń dwubiegunowych.

Pacjenci, u których uzyskano odpowiedź kliniczną na leczenie kwetiapiną w ostrym przebiegu zaburzeń dwubiegunowych, powinni kontynuować leczenie stosując taką samą dawkę. Dawkę można następnie dostosować w zależności od indywidualnej odpowiedzi klinicznej i tolerancji, w zakresie dawek od 300 mg do 800 mg na dobę podawanych dwa razy dziennie. Ważne, aby w terapii podtrzymującej stosować najmniejszą skuteczną dawkę leku.

Jeżeli prowadzona jest terapia zaburzeń depresyjnych w przebiegu zaburzeń dwubiegunowych, leczenie powinien zlecać lekarz, mający doświadczenie w terapii zaburzeń dwubiegunowych.

Osoby w podeszłym wieku

Podobnie jak inne leki przeciwpsychotyczne, u osób w podeszłym wieku produkt Ketilept należy stosować z dużą ostrożnością, szczególnie w początkowym okresie ustalania dawki.

U osób w podeszłym wieku zalecana dawka początkowa wynosi 25 mg na dobę. Dawkę tę należy powolizwiększać o 25 lub 50 mg na dobę, aż do osiągnięcia dawki skutecznej, która zazwyczaj jest mniejsza niż u młodszych pacjentów.

Jak wykazano w badaniu klinicznym, klirens osoczowy kwetiapiny po podaniu doustnym może być zmniejszony o 30-50% u osób w wieku 65 lat lub starszych. W takich przypadkach konieczne może być zmodyfikowanie dawki leku.

Skuteczność i bezpieczeństwo terapii nie zostało określone u pacjentów powyżej 65 lat z epizodami depresyjnymi w przebiegu zaburzeń dwubiegunowych.

Podobnie jak w przypadku osób w podeszłym wieku, również u osób wyniszczonych i u osób ze skłonnością do reakcji hipotensyjnych zaleca się wolniejsze zwiększanie dawki i mniejsze dawki terapeutyczne.

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności kwetiapiny u dzieci i młodzieży w wiekuponiżej 18 lat.

Dane uzyskane w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo zostały przedstawione w punktach

4.4 , 4.8, 5.1 i 5.2.

Zaburzenie czynności nerek

Nie ma potrzeby modyfikowania dawki u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek.

Zaburzenie czynności wątroby

Kwetiapina jest intensywnie metabolizowana w wątrobie, a osoczowy klirens tego związku po podaniu doustnym jest u pacjentów z chorobą wątroby o 30% mniejszy niż u osób z prawidłową czynnością wątroby. W związku z tym w przypadku rozpoznanego zaburzenia czynności wątroby, szczególnie w początkowej fazie leczenia, konieczne może być zmodyfikowanie dawki leku.

Zalecana dawka początkowa wynosi 25 mg na dobę. Dawkę tę należy zwiększać o 25 lub 50 mg na dobę, aż do osiągnięcia dawki skutecznej, w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji leczenia u indywidualnego pacjenta.

Sposób podawania

Ketilept może być stosowany w czasie posiłku lun niezależnie od posiłku.

Dzieci i młodzież (od 10 do 17 lat)

Ketilept nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat, gdyż nie ma danych przemawiających za stosowaniem leku w tej grupie wiekowej. Badania kliniczne wykazały, że oprócz znanego profilu bezpieczeństwa określonego u osób dorosłych (patrz punkt 4.8), niektóre zdarzenia niepożądane występowały z większą częstością u dzieci i młodzieży niż u dorosłych (zwiększony apetyt, zwiększenie stężenia prolaktyny w surowicy oraz nasilenie objawów pozapiramidowych), stwierdzono też jeden objaw uprzednio nie obserwowany w badaniach u osób dorosłych (wzrost ciśnienia krwi). U dzieci i młodzieży obserwowano również zmiany w badaniach czynnościowych tarczycy.

Ponadto, nie badano bezpieczeństwa długiego leczenia na wzrost i dojrzewanie (w okresie dłuższym niż 26 tygodni). Długookresowy wpływ na rozwój poznawczy i behawioralny nie jest znany.

W badaniach klinicznych dzieci i młodzieży z grupą kontrolną placebo, stosowanie kwetiapiny wiązało się ze zwiększoną częstością występowania objawów pozapiramidowych w porównaniu z placebo u pacjentów leczonych z powodu schizofrenii i epizodu manii w chorobie afektywnej dwubiegunowej (patrz punkt 4.8).

Samobójstwo/ myśli samobójcze lub pogorszenie kliniczne

Depresja wiąże się ze zwiększonym ryzykiem myśli samobójczych, samouszkodzenia i samobójstwa (zdarzenia związane z samobójstwem). Ryzyko to utrzymuje się do czasu uzyskania istotnej remisji. W związku z tym, że w ciągu kilku lub kilkunastu pierwszych tygodni leczenia może nie być poprawy, pacjentów należy starannie obserwować do czasu, aż taka poprawa nastąpi. Ogólne doświadczenie kliniczne wskazuje, że ryzyko samobójstwa może wzrastać w pierwszym okresie zdrowienia.

W badaniach klinicznych pacjentów z dużymi epizodami depresji w chorobie afektywnej dwubiegunowej obserwowano zwiększone ryzyko zdarzeń związanych z samobójstwami u młodych dorosłych pacjentów poniżej 25 lat, których leczono kwetiapiną w porównaniu z otrzymującymi placebo (odpowiednio 3,0% i. 0%).

Senność

Leczenie kwetiapiną było związane z sennością oraz innymi objawami, takimi jak sedacja (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych, dotyczących terapii pacjentów z zaburzeniami depresyjnymi w chorobie dwubiegunowej, początek objawów występował zazwyczaj w pierwszych 3 dniach terapii, a ich nasilenie było zazwyczaj łagodne do umiarkowanego. Pacjenci z depresją w przebiegu choroby dwubiegunowej, cierpiący z powodu nasilonej senności mogą wymagać częstszych wizyt kontrolnych przez minimum 2 tygodnie od momentu pojawienia się senności lub do chwili złagodzenia objawów i może być konieczne rozważenie przerwanie terapii.

Choroby układu krążenia

Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z rozpoznaną chorobą układu sercowonaczyniowego, chorobą naczyniową mózgu lub innymi stanami mogącymi predysponować do niedociśnienia.

Kwetiapina może powodować niedociśnienie ortostatyczne, szczególnie w początkowym okresie zwiększania dawki; reakcja taka częściej występuje u osób w podeszłym wieku niż u osób młodszych.

Wydłużenie odstępu QT

W badaniach klinicznych i podczas stosowania zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego nie stwierdzano trwałego wydłużenia odstępu QT związanego z podawaniem kwetiapiny. Po wprowadzeniu leku do sprzedaży w paru przypadkach przedawkowania obserwowano wydłużenie odcinka QT (patrz punkt 4.9). Podobnie jak w przypadku innych produktów przeciwpsychotycznych należy zachować ostrożność przepisując kwetiapinę pacjentom z chorobami krążenia lub długim odcinkiem QT w wywiadzie. Podobnie, zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania kwetiapiny z lekami o znanym działaniu wydłużającym odstęp QT, z neuroleptykam (zwłaszcza u osób w podeszłym wieku), u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostem mięśnia sercowego, hipokaliemią i hipomagnezemią oraz u chorych z wydłużonym odstępem QT w wywiadzie rodzinnym (patrz punkt 4.5).

Pacjenci w podeszłym wieku z psychozami powiązanymi z otępieniem

Ketilept nie powinien być stosowany w leczeniu pacjentów z psychozami związanymi z otępieniem.

W randomizowanych badaniach z grupą kontrolną placebo przeprowadzonych w populacji pacjentów z otępieniem, leczonych niektórymi atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, obserwowano około 3-krotne zwiększenie ryzyka zdarzeń niepożądanych dotyczących naczyń mózgowych, jednak nie obserwowano ich po stosowaniu kwetiapiny. Mechanizm zwiększonego ryzyka w tej populacji pacjentów nie jest znany. W badaniach z grupą kontrolną placebo przeprowadzonych w populacji pacjentów w podeszłym wieku z psychozami związanymi z otępieniem, częstość występowania zdarzeń niepożądanych dotyczących naczyń mózgowych na 100 pacjento-lat nie była większa wśród pacjentów leczonych kwetiapiną, niż wśród otrzymujących placebo. Mimo to, każde leczenie powinno być stosowane z ostrożnością u pacjentów z podwyższonymi czynnikami ryzyka udaru mózgu.

Z metaanalizy dotyczącej atypowych leków przeciwpsychotycznych wynikało, że pacjenci w wieku podeszłym z psychozami związanymi z otępieniem są w grupie zwiększonego ryzyka zgonu w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo.

Jednakże w dwóch 10-tygodniowych, kontrolowanych placebo badaniach dotyczących kwetiapiny w tej samej populacji pacjentów (n=710; średni wiek: 83 lata; zakres wieku: 56-99 lat) częstość zgonów wśród chorych leczonych kwetiapiną wynosiła 5,5%, podczas gdy w grupie otrzymującej placebo ? 3,2%. Pacjenci w tych badaniach umierali z różnych przyczyn, zgodnych z oczekiwaniami dla tej populacji. Dane te nie pozwoliły na ustalenie związku przyczynowego między leczeniem kwetiapiną a zgonami pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem.

Napady padaczkowe

W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych nie stwierdzano różnicy w częstości występowania napadów padaczkowych u osób otrzymujących kwetiapinę lub placebo. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, zaleca się ostrożność w przypadku podawania kwetiapiny chorym z napadami padaczkowymi w wywiadzie i u osób, u których próg drgawkowy może być obniżony (np. z chorobą Alzheimera, w wieku powyżej 65 lat) (patrz punkt 4.8).

Dyskinezy późne

Dyskineza późna jest zespołem potencjalnie nieodwracalnych, mimowolnych dyskinetycznych ruchów, które mogą pojawiać się u pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi, w tym kwetiapiną. W razie wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych dyskinezy późnej należy rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie leku Ketilept. Objawy dyskinezy późnej mogą nasilić się, a nawet pojawić po zaprzestaniu leczenia (patrz punkt 4.8).

Objawy pozapiramidowe

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo u dorosłych, stosowanie kwetiapiny związane było ze zwiększeniem częstości występowania objawów pozapiramidowych w grupie pacjentów leczonych z powodu epizodów dużej depresji w zaburzeniach dwubiegunowych w porównaniu z placebo (patrz punkt 4.8).

Złośliwy zespół neuroleptyczny

Złośliwy zespół neuroleptyczny jest to potencjalnie śmiertelny stan związany z leczeniem przeciwpsychotycznym. Do klinicznych objawów tego zespołu należą: hipertermia, zmiany stanu psychicznego, sztywność mięśni, niestabilność autonomicznego układu nerwowego (nieregularne bicie serca lub zmiany ciśnienia, pocenie się, niemiarowość) i zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej. W takich przypadkach należy odstawić Ketilept i zastosować odpowiednie leczenie.

Ciężka neutropenia

W badaniach klinicznych dotyczących kwetiapiny niezbyt często opisywano przypadki ciężkiej neutropenii (liczba granulocytów obojętnochłonnych < 0,5 X 109/l). Większość przypadków ciężkiej neutropenii występowała w ciągu kilku miesięcy od rozpoczęcia terapii kwetiapiną. Nie wykazano wyraźnego związku z dawką leku. W czasie doświadczeń z okresu postmarketingowego, leukopenia i/ lub neutropenia ustępowała po przerwaniu terapii kwetiapiną. Do możliwych czynników ryzyka neutropenii należą: wcześniejsza niska liczba białych krwinek (WBC ? white blood cells) oraz neutropenia wywołana lekami w wywiadzie. Podawanie kwetiapiny należy przerwać u pacjentów z liczbą granulocytów obojętnochłonnych < 1,0 X 109/l. Pacjentów należy obserwować pod kątem wystąpienia objawów zakażenia oraz należy kontrolować liczbę granulocytów obojętnochłonnych (dopóki ich liczba nie przekracza 1,5 X 109/l)(patrz punkt 4.8).

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych opisywano przypadki żylnej choroby zakrzepowozatorowej. W związku z tym, że chorzy leczeni lekami przeciwpsychotycznymi często mają nabyte czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, przed i w czasie leczenia produktem Ketilept należy zidentyfikować wszystkie możliwe czynniki ryzyka tej choroby i zastosować odpowiednie środki profilaktyczne.

Interakcje (patrz też punkt 4.5)

Jednoczesne stosowanie kwetiapiny z silnym induktorem enzymów wątrobowych, takim jak karbamazepina czy fenytoina, znacząco zmniejsza stężenie kwetiapiny w osoczu, co może mieć wpływ na skuteczność terapii tym lekiem. U pacjentów otrzymujących induktory enzymów wątrobowych terapię produktem Ketilept można rozpocząć jedynie po rozważeniu. czy korzyści z leczenia kwetiapiną są większe od ryzyka zaprzestania podawania induktora enzymów wątrobowych. Jest ważne, by wszelkie zmiany dawek induktora były dokonywane stopniowo, a w razie potrzeby był on zastąpiony lekiem nieindukującym enzymów (np. walproinianem sodu).

Hiperglikemia

Podczas leczenia kwetiapiną opisywano hiperglikemię lub zaostrzenie istniejącej wcześniej cukrzycy. U cukrzyków i pacjentów z czynnikami ryzyka mogącymi prowadzić do cukrzycy (patrz też punkt 4.8) wskazana jest odpowiednia kontrola kliniczna.

Lipidy

W badaniach klinicznych dotyczących kwetiapiny (patrz punkt 4.8) obserwowano podwyższenie stężenia trójglicerydów oraz cholesterolu LDL i cholesterolu całkowitego, jak też obniżenie cholesterolu HDL. Zmiany poziomu lipidów powinny być leczone, jeżeli są istotne klinicznie.

Dysfagia:

Opisano występowanie zaburzeń połykania (dysfagii) i zachłyśnięcia (patrz punkt 4.8) przy stosowaniu kwetiapiny. Chociaż nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego z zachłystowym zapaleniem płuc, Ketilept nie powinien być stosowany u pacjentów z ryzykiem wystąpienia zachłystowego zapalenia płuc.

Dodatkowe informacje

Dane odnośnie stosowania kwetiapiny jednocześnie z walproinianem lub litem w średnio nasilonych lub ciężkich epizodach manii są ograniczone; jednakże taka skojarzona terapia była dobrze tolerowana (patrz punkt 4.8 i 5.1). Z danych tych wynika, że w trzecim tygodniu terapia wykazuje efekt addycyjny.

Ostre objawy odstawienia

Po nagłym przerwaniu terapii kwetiapiną opisywano ostre objawy odstawienia, takie jak bezsenność, nudności, bóle głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy oraz nadpobudliwość. Możliwy jest również nawrót objawów psychotycznych, opisano wystąpienie zaburzeń związanych z ruchami mimowolnymi (takich jak akatyzja, dystonia i dyskinezy). Zaleca się stopniowe odstawianie leku przez okres co najmniej jednego do dwóch tygodni (patrz punkt 4.8).

Nietolerancja laktozy

Ketilept zawiera jednowodną laktozę. W związku z tym pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu.

Dzieci i młodzież (od 10 do 17 lat)

Ketilept nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat, gdyż nie ma danych przemawiających za stosowaniem leku w tej grupie wiekowej. Badania kliniczne wykazały, że oprócz znanego profilu bezpieczeństwa określonego u osób dorosłych (patrz punkt 4.8), niektóre zdarzenia niepożądane występowały z większą częstością u dzieci i młodzieży niż u dorosłych (zwiększony apetyt, zwiększenie stężenia prolaktyny w surowicy oraz nasilenie objawów pozapiramidowych), stwierdzono też jeden objaw uprzednio nie obserwowany w badaniach u osób dorosłych (wzrost ciśnienia krwi). U dzieci i młodzieży obserwowano również zmiany w badaniach czynnościowych tarczycy.

Ponadto, nie badano bezpieczeństwa długiego leczenia na wzrost i dojrzewanie (w okresie dłuższym niż 26 tygodni). Długookresowy wpływ na rozwój poznawczy i behawioralny nie jest znany.

W badaniach klinicznych dzieci i młodzieży z grupą kontrolną placebo, stosowanie kwetiapiny wiązało się ze zwiększoną częstością występowania objawów pozapiramidowych w porównaniu z placebo u pacjentów leczonych z powodu schizofrenii i epizodu manii w chorobie afektywnej dwubiegunowej (patrz punkt 4.8).

Samobójstwo/ myśli samobójcze lub pogorszenie kliniczne

Depresja wiąże się ze zwiększonym ryzykiem myśli samobójczych, samouszkodzenia i samobójstwa (zdarzenia związane z samobójstwem). Ryzyko to utrzymuje się do czasu uzyskania istotnej remisji. W związku z tym, że w ciągu kilku lub kilkunastu pierwszych tygodni leczenia może nie być poprawy, pacjentów należy starannie obserwować do czasu, aż taka poprawa nastąpi. Ogólne doświadczenie kliniczne wskazuje, że ryzyko samobójstwa może wzrastać w pierwszym okresie zdrowienia.

W badaniach klinicznych pacjentów z dużymi epizodami depresji w chorobie afektywnej dwubiegunowej obserwowano zwiększone ryzyko zdarzeń związanych z samobójstwami u młodych dorosłych pacjentów poniżej 25 lat, których leczono kwetiapiną w porównaniu z otrzymującymi placebo (odpowiednio 3,0% i. 0%).

Senność

Leczenie kwetiapiną było związane z sennością oraz innymi objawami, takimi jak sedacja (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych, dotyczących terapii pacjentów z zaburzeniami depresyjnymi w chorobie dwubiegunowej, początek objawów występował zazwyczaj w pierwszych 3 dniach terapii, a ich nasilenie było zazwyczaj łagodne do umiarkowanego. Pacjenci z depresją w przebiegu choroby dwubiegunowej, cierpiący z powodu nasilonej senności mogą wymagać częstszych wizyt kontrolnych przez minimum 2 tygodnie od momentu pojawienia się senności lub do chwili złagodzenia objawów i może być konieczne rozważenie przerwanie terapii.

Choroby układu krążenia

Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z rozpoznaną chorobą układu sercowonaczyniowego, chorobą naczyniową mózgu lub innymi stanami mogącymi predysponować do niedociśnienia.

Kwetiapina może powodować niedociśnienie ortostatyczne, szczególnie w początkowym okresie zwiększania dawki; reakcja taka częściej występuje u osób w podeszłym wieku niż u osób młodszych.

Wydłużenie odstępu QT

W badaniach klinicznych i podczas stosowania zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego nie stwierdzano trwałego wydłużenia odstępu QT związanego z podawaniem kwetiapiny. Po wprowadzeniu leku do sprzedaży w paru przypadkach przedawkowania obserwowano wydłużenie odcinka QT (patrz punkt 4.9). Podobnie jak w przypadku innych produktów przeciwpsychotycznych należy zachować ostrożność przepisując kwetiapinę pacjentom z chorobami krążenia lub długim odcinkiem QT w wywiadzie. Podobnie, zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania kwetiapiny z lekami o znanym działaniu wydłużającym odstęp QT, z neuroleptykam (zwłaszcza u osób w podeszłym wieku), u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostem mięśnia sercowego, hipokaliemią i hipomagnezemią oraz u chorych z wydłużonym odstępem QT w wywiadzie rodzinnym (patrz punkt 4.5).

Pacjenci w podeszłym wieku z psychozami powiązanymi z otępieniem

Ketilept nie powinien być stosowany w leczeniu pacjentów z psychozami związanymi z otępieniem.

W randomizowanych badaniach z grupą kontrolną placebo przeprowadzonych w populacji pacjentów z otępieniem, leczonych niektórymi atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, obserwowano około 3-krotne zwiększenie ryzyka zdarzeń niepożądanych dotyczących naczyń mózgowych, jednak nie obserwowano ich po stosowaniu kwetiapiny. Mechanizm zwiększonego ryzyka w tej populacji pacjentów nie jest znany. W badaniach z grupą kontrolną placebo przeprowadzonych w populacji pacjentów w podeszłym wieku z psychozami związanymi z otępieniem, częstość występowania zdarzeń niepożądanych dotyczących naczyń mózgowych na 100 pacjento-lat nie była większa wśród pacjentów leczonych kwetiapiną, niż wśród otrzymujących placebo. Mimo to, każde leczenie powinno być stosowane z ostrożnością u pacjentów z podwyższonymi czynnikami ryzyka udaru mózgu.

Z metaanalizy dotyczącej atypowych leków przeciwpsychotycznych wynikało, że pacjenci w wieku podeszłym z psychozami związanymi z otępieniem są w grupie zwiększonego ryzyka zgonu w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo.

Jednakże w dwóch 10-tygodniowych, kontrolowanych placebo badaniach dotyczących kwetiapiny w tej samej populacji pacjentów (n=710; średni wiek: 83 lata; zakres wieku: 56-99 lat) częstość zgonów wśród chorych leczonych kwetiapiną wynosiła 5,5%, podczas gdy w grupie otrzymującej placebo ? 3,2%. Pacjenci w tych badaniach umierali z różnych przyczyn, zgodnych z oczekiwaniami dla tej populacji. Dane te nie pozwoliły na ustalenie związku przyczynowego między leczeniem kwetiapiną a zgonami pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem.

Napady padaczkowe

W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych nie stwierdzano różnicy w częstości występowania napadów padaczkowych u osób otrzymujących kwetiapinę lub placebo. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, zaleca się ostrożność w przypadku podawania kwetiapiny chorym z napadami padaczkowymi w wywiadzie i u osób, u których próg drgawkowy może być obniżony (np. z chorobą Alzheimera, w wieku powyżej 65 lat) (patrz punkt 4.8).

Dyskinezy późne

Dyskineza późna jest zespołem potencjalnie nieodwracalnych, mimowolnych dyskinetycznych ruchów, które mogą pojawiać się u pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi, w tym kwetiapiną. W razie wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych dyskinezy późnej należy rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie leku Ketilept. Objawy dyskinezy późnej mogą nasilić się, a nawet pojawić po zaprzestaniu leczenia (patrz punkt 4.8).

Objawy pozapiramidowe

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo u dorosłych, stosowanie kwetiapiny związane było ze zwiększeniem częstości występowania objawów pozapiramidowych w grupie pacjentów leczonych z powodu epizodów dużej depresji w zaburzeniach dwubiegunowych w porównaniu z placebo (patrz punkt 4.8).

Złośliwy zespół neuroleptyczny

Złośliwy zespół neuroleptyczny jest to potencjalnie śmiertelny stan związany z leczeniem przeciwpsychotycznym. Do klinicznych objawów tego zespołu należą: hipertermia, zmiany stanu psychicznego, sztywność mięśni, niestabilność autonomicznego układu nerwowego (nieregularne bicie serca lub zmiany ciśnienia, pocenie się, niemiarowość) i zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej. W takich przypadkach należy odstawić Ketilept i zastosować odpowiednie leczenie.

Ciężka neutropenia

W badaniach klinicznych dotyczących kwetiapiny niezbyt często opisywano przypadki ciężkiej neutropenii (liczba granulocytów obojętnochłonnych < 0,5 X 109/l). Większość przypadków ciężkiej neutropenii występowała w ciągu kilku miesięcy od rozpoczęcia terapii kwetiapiną. Nie wykazano wyraźnego związku z dawką leku. W czasie doświadczeń z okresu postmarketingowego, leukopenia i/ lub neutropenia ustępowała po przerwaniu terapii kwetiapiną. Do możliwych czynników ryzyka neutropenii należą: wcześniejsza niska liczba białych krwinek (WBC ? white blood cells) oraz neutropenia wywołana lekami w wywiadzie. Podawanie kwetiapiny należy przerwać u pacjentów z liczbą granulocytów obojętnochłonnych < 1,0 X 109/l. Pacjentów należy obserwować pod kątem wystąpienia objawów zakażenia oraz należy kontrolować liczbę granulocytów obojętnochłonnych (dopóki ich liczba nie przekracza 1,5 X 109/l)(patrz punkt 4.8).

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych opisywano przypadki żylnej choroby zakrzepowozatorowej. W związku z tym, że chorzy leczeni lekami przeciwpsychotycznymi często mają nabyte czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, przed i w czasie leczenia produktem Ketilept należy zidentyfikować wszystkie możliwe czynniki ryzyka tej choroby i zastosować odpowiednie środki profilaktyczne.

Interakcje (patrz też punkt 4.5)

Jednoczesne stosowanie kwetiapiny z silnym induktorem enzymów wątrobowych, takim jak karbamazepina czy fenytoina, znacząco zmniejsza stężenie kwetiapiny w osoczu, co może mieć wpływ na skuteczność terapii tym lekiem. U pacjentów otrzymujących induktory enzymów wątrobowych terapię produktem Ketilept można rozpocząć jedynie po rozważeniu. czy korzyści z leczenia kwetiapiną są większe od ryzyka zaprzestania podawania induktora enzymów wątrobowych. Jest ważne, by wszelkie zmiany dawek induktora były dokonywane stopniowo, a w razie potrzeby był on zastąpiony lekiem nieindukującym enzymów (np. walproinianem sodu).

Hiperglikemia

Podczas leczenia kwetiapiną opisywano hiperglikemię lub zaostrzenie istniejącej wcześniej cukrzycy. U cukrzyków i pacjentów z czynnikami ryzyka mogącymi prowadzić do cukrzycy (patrz też punkt 4.8) wskazana jest odpowiednia kontrola kliniczna.

Lipidy

W badaniach klinicznych dotyczących kwetiapiny (patrz punkt 4.8) obserwowano podwyższenie stężenia trójglicerydów oraz cholesterolu LDL i cholesterolu całkowitego, jak też obniżenie cholesterolu HDL. Zmiany poziomu lipidów powinny być leczone, jeżeli są istotne klinicznie.

Dysfagia:

Opisano występowanie zaburzeń połykania (dysfagii) i zachłyśnięcia (patrz punkt 4.8) przy stosowaniu kwetiapiny. Chociaż nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego z zachłystowym zapaleniem płuc, Ketilept nie powinien być stosowany u pacjentów z ryzykiem wystąpienia zachłystowego zapalenia płuc.

Dodatkowe informacje

Dane odnośnie stosowania kwetiapiny jednocześnie z walproinianem lub litem w średnio nasilonych lub ciężkich epizodach manii są ograniczone; jednakże taka skojarzona terapia była dobrze tolerowana (patrz punkt 4.8 i 5.1). Z danych tych wynika, że w trzecim tygodniu terapia wykazuje efekt addycyjny.

Ostre objawy odstawienia

Po nagłym przerwaniu terapii kwetiapiną opisywano ostre objawy odstawienia, takie jak bezsenność, nudności, bóle głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy oraz nadpobudliwość. Możliwy jest również nawrót objawów psychotycznych, opisano wystąpienie zaburzeń związanych z ruchami mimowolnymi (takich jak akatyzja, dystonia i dyskinezy). Zaleca się stopniowe odstawianie leku przez okres co najmniej jednego do dwóch tygodni (patrz punkt 4.8).

Nietolerancja laktozy

Ketilept zawiera jednowodną laktozę. W związku z tym pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu.