Indivina tabletki | 1mg+5mg | 28 tabl.

Jedna tabletka Indivina, 1 mg+2,5 mg zawiera:

estradiolu walerianian (Estradioli valeras) 1 mg

medroksyprogesteronu octan (Medroxyprogesteroni acetas) 2,5 mg

Jedna tabletka Indivina, 1 mg+5 mg zawiera:

estradiolu walerianian (Estradioli valeras) 1 mg

medroksyprogesteronu octan (Medroxyprogesteroni acetas) 5 mg

Jedna tabletka Indivina, 2 mg+5 mg zawiera:

estradiolu walerianian (Estradioli valeras) 2 mg

medroksyprogesteronu octan (Medroxyprogesteroni acetas) 5 mg

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

? Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1;

? Rozpoznanie, występowanie w przeszłości lub podejrzenie raka piersi;

? Rozpoznanie, występowanie w przeszłości złośliwych nowotworów estrogenozależnych, np. rak trzonu macicy;

? Niezdiagnozowane krwawienia z dróg rodnych;

? Nieleczony rozrost błony śluzowej trzonu macicy;

? Idiopatyczna żylna choroba zakrzepowo-zatorowa obecnie lub w wywiadzie (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna);

? Rozpoznane zaburzenia związane z trombofilią (np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny, patrz punkt 4.4);

? Czynne lub ostatnio przebyte zaburzenia zakrzepowo-zatorowe tętnic (np. dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego);

? Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w wywiadzie do czasu, gdy wyniki prób wątrobowych nie powrócą do wartości prawidłowych;

? Porfiria.

Najczęstszym działaniem niepożądanym w okresie leczenia produktem Indivina w ramach badań klinicznych była bolesność piersi, występująca u 10,6% pacjentek stosujących produkt.

Działania niepożądane opisano zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA, a ich częstość oszacowano na podstawie danych uzyskanych w badaniach klinicznych i (lub) po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.

Częstość występowania działań niepożądanych uporządkowano w następujący sposób: bardzo często (> =1/10), często (> =1/100 do < 1/10), niezbyt często (> =1/1 000 do < 1/100), rzadko (> =1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Inne działania niepożądane obserwowane w związku ze stosowaniem leczenia estrogenami i progestagenami:

- Choroby skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa.

- Prawdopodobieństwo otępienia u osób w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4).

- Zapalenie trzustki (patrz punkt 4.4).

- Rak jajnika (patrz punkt 4.4).

Ryzyko raka piersi

- U kobiet przyjmujących produkty złożone zawierające estrogen i progestagen przez ponad 5 lat, obserwuje się nawet dwukrotnie większe ryzyko zdiagnozowania raka piersi.

- Każde zwiększone ryzyko u kobiet stosujących leczenie wyłącznie estrogenowe jest istotnie mniejsze niż u stosujących złożone leczenie estrogenowo-progestagenowe.

- Ryzyko zależy od długości stosowania (patrz punkt 4.4).

Poniżej przedstawiono wyniki największego, randomizowanego, kontrolowanego placebo badania (badanie WHI) oraz największego badania epidemiologicznego (MWS).

Badanie MWS (Million Women Study) - szacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach stosowania

*Na podstawie wyjściowych wskaźników zachorowalności w krajach rozwiniętych

*Badanie WHI u kobiet z usuniętą macicą, u których nie zaobserwowano zwiększonego ryzyka raka piersi

**Kiedy analizę ograniczono do kobiet niestosujących HTZ przed badaniem, nie zaobserwowano zwiększenia ryzyka w ciągu pierwszych 5 lat leczenia: po 5 latach ryzyko było większe niż u kobiet niestosujących HTZ.

Ryzyko raka endometrium

U kobiet w okresie pomenopauzalnym z zachowaną macicą.

Ryzyko raka endometrium wynosi około 5 przypadków na każde 1 000 kobiet z zachowaną macicą niestosujących HTZ.

U kobiet z zachowaną macicą stosowanie wyłącznie estrogenowej HTZ nie jest zalecane, gdyż zwiększa ryzyko raka endometrium (patrz punkt 4.4).

W zależności od długości stosowania wyłącznie estrogenów i dawki estrogenu, zwiększenie ryzyka raka endometrium w badaniach epidemiologicznych wynosiło od 5 do 55 dodatkowych zdiagnozowanych przypadków na każde 1 000 kobiet, w wieku od 50 do 65 lat.

Dodanie progestagenu do leczenia wyłącznie estrogenowego przez co najmniej 12 dni w cyklu może zapobiec zwiększonemu ryzyku. W badaniu MWS (Million Women Study) stosowanie złożonej HTZ (sekwencyjnej lub ciągłej) nie zwiększało ryzyka raka endometrium (wskaźnik ryzyka 1,0 [0,8-1,2]).

Rak jajnika

Długotrwałe stosowanie wyłącznie estrogenowej lub złożonej estrogenowo-progestagenowej HTZ było związane z nieznacznie zwiększonym ryzykiem raka jajnika. W badaniu MWS 5 lat stosowania HTZ skutkowało 1 dodatkowym przypadkiem na 2 500 kobiet stosujących HTZ.

Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

Stosowanie HTZ wiąże się z 1,3 do 3-krotnie większym ryzykiem rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), tj. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Prawdopodobieństwo takiego zdarzenia jest większe w pierwszym roku stosowania HTZ (patrz punkt 4.4). Poniżej przedstawione są wyniki badań WHI:

Badania WHI - dodatkowe ryzyko ŻChZZ po 5 latach stosowania

*Badanie u kobiet z usuniętą macicą

Ryzyko choroby wieńcowej

- Ryzyko choroby wieńcowej jest nieznacznie większe w okresie stosowania złożonej estrogenowo-progestagenowej HTZ w wieku powyżej 60 lat (patrz punkt 4.4).

Ryzyko udaru niedokrwiennego mózgu

Leczenie wyłącznie estrogenowe i złożone estrogenowo-progestagenowe jest związane z 1,5-krotnym zwiększeniem się względnego ryzyka udaru niedokrwiennego. Ryzyko udaru krwotocznego nie ulega zwiększeniu podczas stosowania HTZ.

Ryzyko względne nie jest zależne od wieku ani czasu stosowania. Jednak w związku z tym, że wyjściowe ryzyko jest silnie związane z wiekiem, ogólne ryzyko udaru mózgu u kobiet stosujących HTZ ulega zwiększeniu z wiekiem (patrz punkt 4.4).

Wszystkie badania WHI - dodatkowe ryzyko udaru niedokrwiennego* po 5 latach stosowania

*brak rozróżnienia udaru niedokrwiennego i krwotocznego mózgu

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych {aktualny adres, nr telefonu i faksu ww. Departamentu} e-mail: adr@urpl.gov.pl

Stosowanie produktu Indivina jest ciągłą złożoną hormonalną terapią zastępczą (HTZ), polegającą na codziennym, nieprzerwanym podawaniu estrogenów i progestagenów.

Sposób podawania Podanie doustne.

Dawkowanie

Jedna tabletka na dobę, codziennie, bez wprowadzania przerwy. Tabletkę należy przyjmować mniej więcej o tej samej porze.

Zaleca się rozpoczęcie leczenia stosując produkt Indivina; 1 mg+2,5 mg, tabletki. W zależności od klinicznej odpowiedzi na leczenie, dawkę można dostosowywać do indywidualnych potrzeb.

2,5 mg medroksyprogesteronu octanu (MPA) jest zwykle wystarczającą dawką by zapobiegać nieregularnym krwawieniom. Jeżeli pojawi się lub będą się utrzymywać nieprawidłowe krwawienia, po wykluczeniu nieprawidłowości w zakresie endometrium, można zwiększyć dawkę do 5 mg (Indivina; 1 mg+5 mg, tabletki).

W przypadku, gdy dawka 1 mg estradiolu walerianianu nie jest wystarczająca by złagodzić objawy niedoboru estrogenów, dawkę tę można zwiększyć do 2 mg (Indivina; 2 mg+5 mg, tabletki).

U kobiet niemiesiączkujących oraz niestosujących HTZ lub w przypadku kobiet przechodzących z innego złożonego produktu do HTZ stosowanej w sposób ciągły, leczenie produktem Indivina można rozpocząć dowolnego dnia. U kobiet zmieniaj ących leczenie z cyklicznej HTZ, leczenie należy rozpocząć tydzień po zakończeniu wcześniejszego cyklu leczenia.

Wpływ estrogenów na gęstość mineralną kości zależy od zastosowanej dawki, zatem skutek dawki 1 mg estradiolu walerianianu może być mniejszy niż dawki 2 mg (patrz punkt 5.1).

Jeżeli pacjentka nie przyjmie jednej tabletki, powinna ją przyjąć jak najszybciej. W przypadku, gdy upłynie powyżej 12 godzin od czasu, gdy pacjentka powinna przyjąć tabletkę, powinna ją pominąć (zostawić w blistrze). Nieprzyjęcie dawki może zwiększyć prawdopodobieństwo nieregularnego krwawienia i plamienia z dróg rodnych.

Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Na blistrze są wydrukowane dni kalendarzowe, dla ułatwienia codziennego przyjmowania tabletki.

W przypadku rozpoczęcia lub kontynuacji leczenia objawów pomenopauzalnych, należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę, przez możliwie jak najkrótszy czas (patrz również punkt 4.4).

Leczenie objawów pomenopauzalnych HTZ należy rozpocząć wyłącznie w przypadku występowania objawów, które w sposób negatywny wpływają na jakość życia. Produkt Indivina nie może być stosowany w celu profilaktyki osteoporozy jako lek pierwszego rzutu. We wszystkich przypadkach należy przynajmniej raz do roku przeprowadzić szczegółową ocenę stosunku korzyści do ryzyka stosowanego leczenia, a HTZ kontynuować należy wyłącznie w przypadku, gdy korzyści przewyższają ryzyko.

Dowody dotyczące ryzyka związanego z HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone. Jednak ze względu na niewielkie całkowite ryzyko u młodszych kobiet, stosunek korzyści do ryzyka może być u nich bardziej korzystny niż u starszych kobiet.

Badanie lekarskie i (lub) monitorowanie

Przed rozpoczęciem lub ponownym włączeniem HTZ należy przeprowadzić pełny wywiad lekarski, w tym wywiad rodzinny. Badanie fizykalne pacjentki (w tym ocena miednicy mniejszej oraz piersi) należy przeprowadzić pod kątem wywiadu oraz przeciwwskazań i ostrzeżeń dotyczących stosowania. W okresie leczenia zalecane jest przeprowadzanie badań kontrolnych, których częstość i rodzaj dostosowane są indywidualnie do każdej pacjentki. Pacjentki należy poinformować, o konieczności powiadamiania lekarza lub pielęgniarki o wystąpieniu jakichkolwiek zmian w piersiach (patrz poniżej, "Rak piersi"). Badania diagnostyczne, w tym odpowiednią diagnostykę obrazową, np. mammografię, należy wykonywać zgodnie z obecnie obowiązującymi zasadami prowadzenia badań przesiewowych, dostosowując je do klinicznych potrzeb danej pacjentki.

Stany wymagające monitorowania

W przypadku stwierdzenia lub wywiadu w kierunku któregokolwiek z wymienionych poniżej stanów, lub też nasilenia w okresie ciąży lub wcześniejszego stosowania leczenia hormonalnego, pacjentkę należy dokładnie monitorować. Należy wziąć pod uwagę, iż stany te mogą nawrócić lub nasilić się w okresie leczenia produktem Indivina, w szczególności zaś w poniższych przypadkach:

- mięśniaki macicy (włókniaki macicy) lub endometrioza;

- wywiad lub czynniki ryzyka zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz niżej);

- czynniki ryzyka nowotworów estrogenozależnych, np. rak piersi u krewnych pierwszego stopnia;

- nadciśnienie tętnicze;

- zaburzenia czynności wątroby (np. gruczolak wątroby);

- cukrzyca ze zmianami naczyniowymi lub bez;

- kamica pęcherzyka żółciowego;

- migrena lub (silne) bóle głowy;

- toczeń rumieniowaty układowy;

- rozrost błony śluzowej macicy w wywiadzie (patrz niżej);

- padaczka;

- astma;

- otoskleroza.

Wskazania do natychmiastowego odstawienia leczenia

Leczenie należy odstawić w przypadku stwierdzenia przeciwwskazania oraz w następujących przypadkach:

- żółtaczka lub zaburzenia czynności wątroby;

- istotne zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi;

- nawrót bólów głowy typu migrenowego;

- ciąża.

Rozrost i rak endometrium

- U kobiet z zachowaną macicą ryzyko rozrostu błony śluzowej trzonu macicy oraz raka trzonu macicy zwiększa się wraz z wydłużeniem okresu stosowania wyłącznie estrogenów. Zaobserwowane ryzyko raka endometrium u kobiet stosujących estrogeny w monoterapii zwiększa się 2 do 12-krotnie w porównaniu z pacjentkami niestosującymi estrogenów,

w zależności od czasu trwania leczenia i dawki estrogenów (patrz punkt 4.8). Po zaprzestaniu leczenia ryzyko może pozostać zwiększone przez co najmniej 10 lat.

- Zastosowanie progestagenów dodatkowo, cyklicznie przez co najmniej 12 dni na miesiąc/28-dniowy cykl lub ciągłe leczenie złożonymi produktami zawierającymi estrogen i progestagen

3 (13)

u kobiet, które nie przeszły zabiegu usunięcia macicy, zapobiega nadmiernemu ryzyku związanemu ze stosowaniem produktów HTZ zawierających wyłącznie estrogen.

- W pierwszych miesiącach leczenia mogą wystąpić nieregularne krwawienia i plamienia z dróg rodnych. Jeżeli nieregularne krwawienia i plamienia pojawiają się po pewnym czasie stosowania leczenia lub utrzymują się po odstawieniu leczenia, należy zbadać ich przyczynę, co może wiązać się z koniecznością wykonania biopsji endometrium w celu wykluczenia zmian

0 charakterze nowotworowym.

Rak piersi

Ogólne dowody sugerują, że zwiększone ryzyko raka piersi u kobiet stosujących złożoną estrogenowo-progestagenową HTZ, a także prawdopodobnie u kobiet stosujących wyłącznie estrogenową HTZ, zależy od czasu trwania leczenia HTZ.

Leczenie złożonymi produktami zawierającymi estrogen i progestagen:

- Zgodnie z obserwacjami uzyskanymi z jednego randomizowanego, kontrolowanego placebo badania klinicznego ?Women's Health Initiative" (WHI) i z badań epidemiologicznych, ryzyko raka piersi zwiększa się u kobiet stosujących złożoną HTZ estrogenowo-progestagenową, co można zaobserwować po około 3 latach (patrz punkt 4.8).

Leczenie wyłącznie estrogenami:

- Badanie WHI nie wykazało zwiększonego ryzyka raka piersi u kobiet po usunięciu macicy, stosujących wyłącznie estrogenową HTZ. Badania obserwacyjne wykazały w większości niewielkie zwiększenie ryzyka zdiagnozowanego raka piersi, które było znacznie mniejsze niż obserwowane u kobiet stosujących złożone produkty zawierające estrogen i progestagen (patrz punkt 4.8).

Zwiększone ryzyko jest widoczne w ciągu kilku lat stosowania, ale powraca do wartości wyjściowej w ciągu kilku lat (maksymalnie pięciu) po zaprzestaniu leczenia.

HTZ, zwłaszcza estrogenowo-progestagenowa, wiąże się ze zwiększeniem gęstości mammograficznej piersi, co może negatywnie wpływać na skuteczność radiologicznego wykrywania raka piersi.

Rak jajnika

Rak jajnika występuje dużo rzadziej niż rak piersi. Długotrwałe (przynajmniej 5-10 lat) stosowanie wyłącznie estrogenowej HTZ wiązało się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem raka jajnika (patrz punkt 4.8). Niektóre badania, w tym badanie WHI, sugerują, że długotrwałe stosowanie złożonej HTZ może powodować podobne lub nieznacznie mniejsze ryzyko (patrz punkt 4.8).

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

- Stosowanie HTZ wiąże się z 1,3 do 3-krotnie zwiększonym ryzykiem rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), tj. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Prawdopodobieństwo takiego zdarzenia jest większe w pierwszym roku stosowania HTZ, niż w późniejszym okresie (patrz punkt 4.8).

- Pacjentki z rozpoznanymi stanami zakrzepowymi wykazują zwiększone ryzyko ŻChZZ, a HTZ może zwiększać to ryzyko. W związku z tym HTZ jest przeciwwskazana u tych pacjentek (patrz punkt 4.3).

- Powszechnie uznane czynniki ryzyka ŻChZZ to: stosowanie estrogenów, zaawansowany wiek, rozległe zabiegi chirurgiczne, długotrwałe unieruchomienie, otyłość (WMC > 30 kg/m2), ciąża

1 (lub) okres poporodowy, toczeń rumieniowaty układowy (ang. Systemic Lupus Erythematosus, SLE) oraz rak. Nie ma zgodności co do wpływu żylaków na przebieg ŻChZZ. Tak jak w przypadku wszystkich pacjentów po zabiegach chirurgicznych, należy wziąć pod uwagę profilaktykę w zakresie pooperacyjnego wystąpienia ŻChZZ. W przypadku długotrwałego unieruchomienia po planowanych operacjach, zaleca się tymczasowe odstawienie HTZ na 4 do 6 tygodni przed zabiegiem. Leczenia nie należy ponownie rozpoczynać, aż do czasu powrotu pacjentki do sprawności ruchowej sprzed unieruchomienia.

- U kobiet bez ŻChZZ w wywiadzie, ale z zakrzepicą w wywiadzie u krewnych pierwszego stopnia w młodym wieku, może zostać zaproponowane badanie przesiewowe po starannym rozważeniu jego ograniczeń (w badaniu przesiewowym rozpoznaje się tylko pewien odsetek zaburzeń zakrzepowych). Jeśli zidentyfikowano zaburzenie zakrzepowe, które współwystępuje z zakrzepicą u członków rodziny lub jeśli jest to ciężkie zaburzenie (np. niedobór antytrombiny, białka S lub białka C bądź zaburzenia złożone) HTZ jest przeciwwskazana.

- U pacjentek stosujących już przewlekłe leczenie przeciwzakrzepowe konieczne jest staranne rozważenie stosunku korzyści do ryzyka stosowania HTZ.

- Jeżeli dojdzie do rozwinięcia ŻChZZ po rozpoczęciu leczenia, produkt należy odstawić. Pacjentki należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza prowadzącego w przypadku wystąpienia objawów mogących świadczyć o zakrzepicy (np. bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce piersiowej, zaburzenia oddychania).

Choroba wieńcowa

Nie ma dowodów z randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych potwierdzających zapobieganie zawałowi mięśnia sercowego u kobiet, u których występuje lub nie występuje choroba wieńcowa, stosujących złożoną HTZ, zawierającą estrogen i progestagen lub wyłącznie estrogen.

Leczenie złożonymi produktami zawierającymi estrogen i progestagen

Względne ryzyko choroby wieńcowej w okresie stosowania złożonej HTZ zawierającej estrogen i progestagen jest nieznacznie zwiększone. Wyjściowe ryzyko bezwzględne choroby wieńcowej w znacznym stopniu zależy od wieku, dlatego liczba dodatkowych przypadków choroby wieńcowej ze względu na zastosowanie estrogenu i progestagenu jest bardzo niewielka u zdrowych kobiet blisko okresu menopauzy, ale zwiększa się wraz z wiekiem.

Leczenie wyłącznie estrogenami

Dane z randomizowanego, kontrolowanego badania nie wykazały zwiększonego ryzyka choroby wieńcowej u kobiet po usunięciu macicy, stosujących wyłącznie estrogeny.

Udar niedokrwienny mózgu

Leczenie złożonymi produktami zawierającymi estrogen i progestagen oraz wyłącznie estrogen było związane z maksymalnie 1,5-krotnym zwiększeniem ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu. Ryzyko względne nie zmienia się z wiekiem, ani wraz z upływem czasu od wystąpienia menopauzy. Jednak, w związku z tym, że wyjściowe ryzyko udaru mózgu jest silnie zależne od wieku, ogólne ryzyko udaru mózgu u kobiet stosujących HTZ zwiększa się wraz z wiekiem (patrz punkt 4.8).

Inne stany

- Estrogeny mogą powodować zatrzymywanie płynów, należy więc uważnie monitorować pacjentki z zaburzeniami czynności serca bądź nerek.

- Podczas substytucji estrogenów bądź hormonalnej terapii zastępczej należy uważnie monitorować kobiety z hipertriglicerydemią, ponieważ w takich przypadkach, okresie leczenia estrogenami, rzadko obserwowano istotne zwiększenie stężenia triglicerydów w surowicy, prowadzące do zapalenia trzustki.

- Estrogeny zwiększają stężenie globuliny wiążącej tyroksynę (TBG), zwiększając tym samym całkowite stężenie krążących hormonów tarczycy, mierzone za pomocą stężenia jodu związanego z białkami (PBI), stężenia T4 (metodą kolumnową lub radioimmunologiczną) lub stężenia T3 (metodą radioimmunologiczną). Zmniejsza się wychwyt T3 na żywicy, odzwierciedlając zwiększone stężenie TBG. Niezmienione pozostają stężenia wolnej frakcji T4 i T3. Może również dochodzić do zwiększenia stężenia innych białek wiążących, np. globuliny wiążącej kortykosteroidy (ang. Corticoid Binding Globulin, CBG), globuliny wiążącej hormony

5 (13)

płciowe (ang. Sex Hormone Binding Globulinę, SHBG), prowadząc odpowiednio do zwiększenia stężenia krążących kortykosteroidów oraz steroidów płciowych. Niezmienione pozostają stężenia wolnych lub biologicznie czynnych frakcji hormonów. Dochodzić może również do zwiększenia stężenia innych białek osocza (substrat angiotensynogen/renina, alfa-1-antytrypsyna, ceruloplazmina).

- Stosowanie HTZ nie poprawia funkcji poznawczych. Istnieją dowody dotyczące zwiększonego ryzyka otępienia u kobiet w wieku powyżej 65 lat, które rozpoczną stosowanie ciągłego leczenia HTZ w postaci produktów złożonych lub zawierających wyłącznie estrogeny.

Produkt zawiera laktozę. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Leczenie objawów pomenopauzalnych HTZ należy rozpocząć wyłącznie w przypadku występowania objawów, które w sposób negatywny wpływają na jakość życia. Produkt Indivina nie może być stosowany w celu profilaktyki osteoporozy jako lek pierwszego rzutu. We wszystkich przypadkach należy przynajmniej raz do roku przeprowadzić szczegółową ocenę stosunku korzyści do ryzyka stosowanego leczenia, a HTZ kontynuować należy wyłącznie w przypadku, gdy korzyści przewyższają ryzyko.

Dowody dotyczące ryzyka związanego z HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone. Jednak ze względu na niewielkie całkowite ryzyko u młodszych kobiet, stosunek korzyści do ryzyka może być u nich bardziej korzystny niż u starszych kobiet.

Badanie lekarskie i (lub) monitorowanie

Przed rozpoczęciem lub ponownym włączeniem HTZ należy przeprowadzić pełny wywiad lekarski, w tym wywiad rodzinny. Badanie fizykalne pacjentki (w tym ocena miednicy mniejszej oraz piersi) należy przeprowadzić pod kątem wywiadu oraz przeciwwskazań i ostrzeżeń dotyczących stosowania. W okresie leczenia zalecane jest przeprowadzanie badań kontrolnych, których częstość i rodzaj dostosowane są indywidualnie do każdej pacjentki. Pacjentki należy poinformować, o konieczności powiadamiania lekarza lub pielęgniarki o wystąpieniu jakichkolwiek zmian w piersiach (patrz poniżej, "Rak piersi"). Badania diagnostyczne, w tym odpowiednią diagnostykę obrazową, np. mammografię, należy wykonywać zgodnie z obecnie obowiązującymi zasadami prowadzenia badań przesiewowych, dostosowując je do klinicznych potrzeb danej pacjentki.

Stany wymagające monitorowania

W przypadku stwierdzenia lub wywiadu w kierunku któregokolwiek z wymienionych poniżej stanów, lub też nasilenia w okresie ciąży lub wcześniejszego stosowania leczenia hormonalnego, pacjentkę należy dokładnie monitorować. Należy wziąć pod uwagę, iż stany te mogą nawrócić lub nasilić się w okresie leczenia produktem Indivina, w szczególności zaś w poniższych przypadkach:

- mięśniaki macicy (włókniaki macicy) lub endometrioza;

- wywiad lub czynniki ryzyka zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz niżej);

- czynniki ryzyka nowotworów estrogenozależnych, np. rak piersi u krewnych pierwszego stopnia;

- nadciśnienie tętnicze;

- zaburzenia czynności wątroby (np. gruczolak wątroby);

- cukrzyca ze zmianami naczyniowymi lub bez;

- kamica pęcherzyka żółciowego;

- migrena lub (silne) bóle głowy;

- toczeń rumieniowaty układowy;

- rozrost błony śluzowej macicy w wywiadzie (patrz niżej);

- padaczka;

- astma;

- otoskleroza.

Wskazania do natychmiastowego odstawienia leczenia

Leczenie należy odstawić w przypadku stwierdzenia przeciwwskazania oraz w następujących przypadkach:

- żółtaczka lub zaburzenia czynności wątroby;

- istotne zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi;

- nawrót bólów głowy typu migrenowego;

- ciąża.

Rozrost i rak endometrium

- U kobiet z zachowaną macicą ryzyko rozrostu błony śluzowej trzonu macicy oraz raka trzonu macicy zwiększa się wraz z wydłużeniem okresu stosowania wyłącznie estrogenów. Zaobserwowane ryzyko raka endometrium u kobiet stosujących estrogeny w monoterapii zwiększa się 2 do 12-krotnie w porównaniu z pacjentkami niestosującymi estrogenów,

w zależności od czasu trwania leczenia i dawki estrogenów (patrz punkt 4.8). Po zaprzestaniu leczenia ryzyko może pozostać zwiększone przez co najmniej 10 lat.

- Zastosowanie progestagenów dodatkowo, cyklicznie przez co najmniej 12 dni na miesiąc/28-dniowy cykl lub ciągłe leczenie złożonymi produktami zawierającymi estrogen i progestagen

3 (13)

u kobiet, które nie przeszły zabiegu usunięcia macicy, zapobiega nadmiernemu ryzyku związanemu ze stosowaniem produktów HTZ zawierających wyłącznie estrogen.

- W pierwszych miesiącach leczenia mogą wystąpić nieregularne krwawienia i plamienia z dróg rodnych. Jeżeli nieregularne krwawienia i plamienia pojawiają się po pewnym czasie stosowania leczenia lub utrzymują się po odstawieniu leczenia, należy zbadać ich przyczynę, co może wiązać się z koniecznością wykonania biopsji endometrium w celu wykluczenia zmian

0 charakterze nowotworowym.

Rak piersi

Ogólne dowody sugerują, że zwiększone ryzyko raka piersi u kobiet stosujących złożoną estrogenowo-progestagenową HTZ, a także prawdopodobnie u kobiet stosujących wyłącznie estrogenową HTZ, zależy od czasu trwania leczenia HTZ.

Leczenie złożonymi produktami zawierającymi estrogen i progestagen:

- Zgodnie z obserwacjami uzyskanymi z jednego randomizowanego, kontrolowanego placebo badania klinicznego ?Women's Health Initiative" (WHI) i z badań epidemiologicznych, ryzyko raka piersi zwiększa się u kobiet stosujących złożoną HTZ estrogenowo-progestagenową, co można zaobserwować po około 3 latach (patrz punkt 4.8).

Leczenie wyłącznie estrogenami:

- Badanie WHI nie wykazało zwiększonego ryzyka raka piersi u kobiet po usunięciu macicy, stosujących wyłącznie estrogenową HTZ. Badania obserwacyjne wykazały w większości niewielkie zwiększenie ryzyka zdiagnozowanego raka piersi, które było znacznie mniejsze niż obserwowane u kobiet stosujących złożone produkty zawierające estrogen i progestagen (patrz punkt 4.8).

Zwiększone ryzyko jest widoczne w ciągu kilku lat stosowania, ale powraca do wartości wyjściowej w ciągu kilku lat (maksymalnie pięciu) po zaprzestaniu leczenia.

HTZ, zwłaszcza estrogenowo-progestagenowa, wiąże się ze zwiększeniem gęstości mammograficznej piersi, co może negatywnie wpływać na skuteczność radiologicznego wykrywania raka piersi.

Rak jajnika

Rak jajnika występuje dużo rzadziej niż rak piersi. Długotrwałe (przynajmniej 5-10 lat) stosowanie wyłącznie estrogenowej HTZ wiązało się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem raka jajnika (patrz punkt 4.8). Niektóre badania, w tym badanie WHI, sugerują, że długotrwałe stosowanie złożonej HTZ może powodować podobne lub nieznacznie mniejsze ryzyko (patrz punkt 4.8).

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

- Stosowanie HTZ wiąże się z 1,3 do 3-krotnie zwiększonym ryzykiem rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), tj. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Prawdopodobieństwo takiego zdarzenia jest większe w pierwszym roku stosowania HTZ, niż w późniejszym okresie (patrz punkt 4.8).

- Pacjentki z rozpoznanymi stanami zakrzepowymi wykazują zwiększone ryzyko ŻChZZ, a HTZ może zwiększać to ryzyko. W związku z tym HTZ jest przeciwwskazana u tych pacjentek (patrz punkt 4.3).

- Powszechnie uznane czynniki ryzyka ŻChZZ to: stosowanie estrogenów, zaawansowany wiek, rozległe zabiegi chirurgiczne, długotrwałe unieruchomienie, otyłość (WMC > 30 kg/m2), ciąża

1 (lub) okres poporodowy, toczeń rumieniowaty układowy (ang. Systemic Lupus Erythematosus, SLE) oraz rak. Nie ma zgodności co do wpływu żylaków na przebieg ŻChZZ. Tak jak w przypadku wszystkich pacjentów po zabiegach chirurgicznych, należy wziąć pod uwagę profilaktykę w zakresie pooperacyjnego wystąpienia ŻChZZ. W przypadku długotrwałego unieruchomienia po planowanych operacjach, zaleca się tymczasowe odstawienie HTZ na 4 do 6 tygodni przed zabiegiem. Leczenia nie należy ponownie rozpoczynać, aż do czasu powrotu pacjentki do sprawności ruchowej sprzed unieruchomienia.

- U kobiet bez ŻChZZ w wywiadzie, ale z zakrzepicą w wywiadzie u krewnych pierwszego stopnia w młodym wieku, może zostać zaproponowane badanie przesiewowe po starannym rozważeniu jego ograniczeń (w badaniu przesiewowym rozpoznaje się tylko pewien odsetek zaburzeń zakrzepowych). Jeśli zidentyfikowano zaburzenie zakrzepowe, które współwystępuje z zakrzepicą u członków rodziny lub jeśli jest to ciężkie zaburzenie (np. niedobór antytrombiny, białka S lub białka C bądź zaburzenia złożone) HTZ jest przeciwwskazana.

- U pacjentek stosujących już przewlekłe leczenie przeciwzakrzepowe konieczne jest staranne rozważenie stosunku korzyści do ryzyka stosowania HTZ.

- Jeżeli dojdzie do rozwinięcia ŻChZZ po rozpoczęciu leczenia, produkt należy odstawić. Pacjentki należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza prowadzącego w przypadku wystąpienia objawów mogących świadczyć o zakrzepicy (np. bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce piersiowej, zaburzenia oddychania).

Choroba wieńcowa

Nie ma dowodów z randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych potwierdzających zapobieganie zawałowi mięśnia sercowego u kobiet, u których występuje lub nie występuje choroba wieńcowa, stosujących złożoną HTZ, zawierającą estrogen i progestagen lub wyłącznie estrogen.

Leczenie złożonymi produktami zawierającymi estrogen i progestagen

Względne ryzyko choroby wieńcowej w okresie stosowania złożonej HTZ zawierającej estrogen i progestagen jest nieznacznie zwiększone. Wyjściowe ryzyko bezwzględne choroby wieńcowej w znacznym stopniu zależy od wieku, dlatego liczba dodatkowych przypadków choroby wieńcowej ze względu na zastosowanie estrogenu i progestagenu jest bardzo niewielka u zdrowych kobiet blisko okresu menopauzy, ale zwiększa się wraz z wiekiem.

Leczenie wyłącznie estrogenami

Dane z randomizowanego, kontrolowanego badania nie wykazały zwiększonego ryzyka choroby wieńcowej u kobiet po usunięciu macicy, stosujących wyłącznie estrogeny.

Udar niedokrwienny mózgu

Leczenie złożonymi produktami zawierającymi estrogen i progestagen oraz wyłącznie estrogen było związane z maksymalnie 1,5-krotnym zwiększeniem ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu. Ryzyko względne nie zmienia się z wiekiem, ani wraz z upływem czasu od wystąpienia menopauzy. Jednak, w związku z tym, że wyjściowe ryzyko udaru mózgu jest silnie zależne od wieku, ogólne ryzyko udaru mózgu u kobiet stosujących HTZ zwiększa się wraz z wiekiem (patrz punkt 4.8).

Inne stany

- Estrogeny mogą powodować zatrzymywanie płynów, należy więc uważnie monitorować pacjentki z zaburzeniami czynności serca bądź nerek.

- Podczas substytucji estrogenów bądź hormonalnej terapii zastępczej należy uważnie monitorować kobiety z hipertriglicerydemią, ponieważ w takich przypadkach, okresie leczenia estrogenami, rzadko obserwowano istotne zwiększenie stężenia triglicerydów w surowicy, prowadzące do zapalenia trzustki.

- Estrogeny zwiększają stężenie globuliny wiążącej tyroksynę (TBG), zwiększając tym samym całkowite stężenie krążących hormonów tarczycy, mierzone za pomocą stężenia jodu związanego z białkami (PBI), stężenia T4 (metodą kolumnową lub radioimmunologiczną) lub stężenia T3 (metodą radioimmunologiczną). Zmniejsza się wychwyt T3 na żywicy, odzwierciedlając zwiększone stężenie TBG. Niezmienione pozostają stężenia wolnej frakcji T4 i T3. Może również dochodzić do zwiększenia stężenia innych białek wiążących, np. globuliny wiążącej kortykosteroidy (ang. Corticoid Binding Globulin, CBG), globuliny wiążącej hormony

5 (13)

płciowe (ang. Sex Hormone Binding Globulinę, SHBG), prowadząc odpowiednio do zwiększenia stężenia krążących kortykosteroidów oraz steroidów płciowych. Niezmienione pozostają stężenia wolnych lub biologicznie czynnych frakcji hormonów. Dochodzić może również do zwiększenia stężenia innych białek osocza (substrat angiotensynogen/renina, alfa-1-antytrypsyna, ceruloplazmina).

- Stosowanie HTZ nie poprawia funkcji poznawczych. Istnieją dowody dotyczące zwiększonego ryzyka otępienia u kobiet w wieku powyżej 65 lat, które rozpoczną stosowanie ciągłego leczenia HTZ w postaci produktów złożonych lub zawierających wyłącznie estrogeny.

Produkt zawiera laktozę. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.