FEMOSTON

14 tabletek ceglastoczerwonych - każda tabletka zawiera 2 mg 17β-estradiolu (Estradiolum) (w postaci estradiolu półwodnego) i 14 tabletek żółtych - każda tabletka zawiera 2 mg 17β-estradiolu (Estradiolum) (w postaci estradiolupółwodnego) i 10 mg dydrogesteronu (Dydrogesteronum) .

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna.

• Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą

• Rak piersi - w wywiadzie lub uzasadnione podejrzenie 

• Rozpoznane lub uzasadnione podejrzenie występowania estrogenozależnych guzów złośliwych (np. rak endometrium ) 

• Rozpoznane lub uzasadnione podejrzenie występowania nowotworów zależnych od progestagenów (np. oponiak)

• Niezdiagnozowane krwawienia z dróg rodnych

• Nieleczony rozrost endometrium

• Przebyta lub występująca obecnie żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna)

• Znane zaburzenia zakrzepowe (np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny, patrz punkt 4.4.)

• Czynne lub niedawno przebyte zaburzenia zakrzepowo-zatorowe tętnic (np. choroba niedokrwienna serca, zawał serca)

• Ostra lub przebyta choroba wątroby, do czasu normalizacji wskaźników czynności wątroby

• Porfiria

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych u pacjentek stosujących estradiol z dydrogesteronem są bóle głowy, bóle brzucha, ból i tkliwość uciskowa piersi oraz bóle pleców.

W czasie badań klinicznych (n=4929) obserwowano następujące działania niepożądane, z częstością przedstawioną poniżej:

*patrz niżej w celu uzyskania dalszych informacji

Ryzyko wystąpienia raka piersi

• Odnotowano do 2-krotny wzrost ryzyka zdiagnozowania raka piersi, u kobiet stosujących skojarzoną terapię estrogenowo-progestagenową przez okres dłuższy niż 5 lat.

• Jakikolwiek wzrost ryzyka u kobiet stosujących terapię samymi estrogenami jest znacznie mniejszy niż ten obserwowany u kobiet stosujących skojarzoną terapię estrogenowoprogestagenową.

• Poziom ryzyka jest uzależniony od czasu trwania leczenia.

• Wyniki dużego randomizowanego, kontrolowanego placebo badania Women Heath Initiative (WHI) i największego badania epidemiologicznego Milion Women Study (MWS) są następujące:

Badanie MWS - szacunkowe dodatkowe ryzyko wystąpienia raka piersi po 5 latach leczenia

Badanie WHI (USA) dodatkowe ryzyko wystąpienia raka piersi po 5 latach leczenia

^‡ Jeżeli analizy były ograniczone do kobiet, które nie stosowały HTZ przed rozpoczęciem badania, nie było widocznego wzrostu ryzyka podczas pierwszych 5 lat leczenia: po 5 latach leczenia ryzyko było większe niż u kobiet nie leczonych.

Ryzyko wystąpienia raka endometrium

Kobiety po menopauzie z zachowaną macicą

Ryzyko raka endometrium wynosi 5 przypadków na każde 1000 kobiet z zachowaną macicą nie stosujących HTZ.

U kobiet z zachowaną macicą nie jest zalecane stosowanie HTZ samymi estrogenami ponieważ powoduje to wzrost ryzyka wystąpienia raka endometrium.

W zależności od czasu trwania leczenia samymi estrogenami i dawki estrogenów wzrost ryzyka raka endometrium różni się w badaniach epidemiologicznych od 5 do 55 dodatkowych przypadków zdiagnozowanych na każde 1000 kobiet w wieku od 50 do 65 lat.

Dodanie progestagenu do leczenia samym estrogenem przez przynajmniej 12 dni w cyklu może zapobiec temu zwiększonemu ryzyku wystąpienia raka endometrium . W badaniu MWS stosowanie przez 5 lat leczenia skojarzonego HTZ (metodą sekwencyjną lub ciągłą) nie zwiększyło ryzyka wystąpienia raka endometrium - RR 1,0 (0,8-1,2).

Nowotwór jajnika

Stosowanie HTZ obejmującej jedynie estrogeny lub skojarzenie estrogenów z progestagenami wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem rozpoznania nowotworu jajnika.

Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko nowotworu jajnika u kobiet aktualnie stosujących HTZ w porównaniu do kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ (RW 1,43%, 95% PU 1,31-1,56). U kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosowanie HTZ przez 5 lat może spowodować 1 dodatkowe rozpoznanie na 2000 stosujących. Wśród kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, nowotwór jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u 2 na 2000 kobiet.

Ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

HTZ jest związana z 1,3-3 krotnym wzrostem względnego ryzyka wystąpienia objawów żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), to jest zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Stany te występują znacznie częściej w pierwszych latach stosowania HTZ. Poniżej wyniki badania WHI:

Badanie WHI - Dodatkowe ryzyko wystąpienia ŻChZZ po 5 latach leczenia

Ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej

Ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej jest nieznacznie większe u pacjentek stosujących HTZ w postaci skojarzonej terapii estrogenowo-progestagenowej w wieku powyżej 60 lat.

Ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego mózgu

Stosowanie terapii HTZ z samymi estrogenami lub terapii skojarzonej estrogenowo-progestagenowej jest związane z do 1,5 krotnym wzrostem względnego ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu. Ryzyko wystąpienia udaru krwotocznego nie jest zwiększone w czasie stosowania HTZ.

Ryzyko względne nie zależy od wieku i czasu trwania leczenia. Ryzyko bazowe jest silnie uzależnione od wieku. Całkowite ryzyko wystąpienia udaru u kobiet stosujących HTZ zwiększy się wraz z wiekiem.

WHI - badania połączone - Dodatkowe ryzyko udaru niedokrwiennego mózgu ^d po 5 latach stosowania

Inne działania niepożądane zgłaszane w związku ze stosowaniem estrogenów + progestagenów (włączając stosowanie estradiolu + dydrogesteronu).

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone : 

Łagodne i złośliwe nowotwory estrogenozależne, np. rak endometrium , rak jajnika. Zwiększenie rozmiaru nowotworów zależnych od progestagenów np. oponiak.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego :  N iedokrwistość hemolityczna.

Zaburzenia układu immunologicznego :  Toczeń rumieniowaty układowy.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania :  Hipertriglicerydemia.

Zaburzenia układu nerwowego:

Możliwa demencja, pląsawica, nasilenie epilepsji.

Zaburzenia oka :

Maceracja rogówki, nietolerancja soczewek kontaktowych.

Zaburzenia naczyniowe : 

Zaburzenia zakrzepowo-zatorowe naczyń tętniczych. 

Zaburzenia żołądka i jelit : 

Zapalenie trzustki (u kobiet z wcześniej występującą hipertriglicerydemią).

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej :

Rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, ostuda lub przebarwienia skórne, które mogą się utrzymywać po zaprzestaniu stosowania produktu leczniczego.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej :  Kurcze kończyn dolnych.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych :  Nietrzymanie moczu.

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi : 

Zmiany włóknisto-torbielowate w piersiach, nadżerki szyjki macicy.

Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne :

Nasilenie porfirii.

Badania diagnostyczne :

Zwiększenie całkowitego stężenia hormonów tarczycy.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,

Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych 

Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301; Faks: + 48 22 49 21 309; e-mail: ndl@urpl.gov.pl.Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Podanie doustne.

Estrogen podawany jest w sposób ciągły. Progestagen jest dodawany na 14 ostatnich dni 28-dniowego cyklu, w sposób sekwencyjny.

Leczenie rozpoczyna się od przyjmowania jednej ceglastoczerwonej tabletki na dobę przez pierwsze 14 dni, a następnie jednej żółtej tabletki na dobę przez kolejne 14 dni, tak jak wskazuje 28-dniowy kalendarz zamieszczony na blistrze.

Produkt leczniczy Femoston należy przyjmować w sposób ciągły, bez przerw pomiędzy opakowaniami.

Podczas rozpoczynania i kontynuacji leczenia objawów wypadowych należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę w możliwie najkrótszym czasie. 

Na ogół leczenie metodą sekwencyjną złożoną powinno rozpoczynać się od produktu leczniczego zawierającego 1 mg 17β-estradiolu i 1 mg 17β-estradiolu + 10 mg dydrogesteronu (Femoston mite).

Następnie dawkowanie można dostosować w zależności od odpowiedzi klinicznej.

U pacjentek, u których następuje zmiana leczenia z innego produktu leczniczego stosowanego metodą ciągłą sekwencyjną lub cykliczną, należy zakończyć 28-dniowy cykl leczenia, a następnie rozpocząć przyjmowanie produktu leczniczego Femoston. 

U pacjentek, u których następuje zmiana leczenia z produktu leczniczego stosowanego metodą ciągłą złożoną, leczenie może być rozpoczęte dowolnego dnia.

W przypadku pominięcia dawki należy przyjąć dawkę stosowaną tak szybko jak to jest możliwe. Jeśli upłynęło więcej niż 12 godzin zaleca się przyjęcie kolejnej dawki o wyznaczonej porze, bez przyjmowania pominiętej tabletki. W takim przypadku może zwiększyć się prawdopodobieństwo wystąpienia krwawienia lub plamienia śródcyklicznego.

Produkt leczniczy Femoston może być przyjmowany niezależnie od posiłków.

Dzieci i młodzież

Stosowanie produktu leczniczego Femoston u dzieci i młodzieży, nie jest właściwe we wskazaniu hormonalna trapia zastępcza i zapobieganie osteoporozie.

HTZ w leczeniu objawów menopauzy powinna być rozpoczynana jedynie wtedy, gdy objawy te powodują pogorszenie jakości życia. 

Zawsze powinno się rozważyć potencjalne ryzyko i spodziewane korzyści związane z leczeniem. Oceny takiej powinno się dokonywać przynajmniej raz w roku, a terapia powinna być kontynuowana, tak długo jak korzyści przeważają nad ryzykiem.

Dane dotyczące ryzyka związanego z HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone. Ryzyko bezwzględne u młodszych kobiet jest niskie, stosunek korzyści do ryzyka u tych kobiet może być korzystniejszy niż u kobiet starszych. Wywiad i badanie przedmiotowe (monitorowanie)

Przed pierwszorazowym lub ponownym zastosowaniem HTZ należy przeprowadzić całościowy wywiad medyczny dotyczący pacjentki oraz jej rodziny. Wskazane jest przeprowadzenie badania przedmiotowego (w tym narządów miednicy oraz piersi) w celu potwierdzenia wskazań i zidentyfikowania przeciwwskazań lub stanów wymagających zachowania szczególnej ostrożności. W trakcie leczenia zaleca się przeprowadzanie badań okresowych, których rodzaj i częstość powinna być uzależniona od indywidualnych potrzeb pacjentki. Pacjentki powinny być poinformowane, jakie zmiany w obrębie gruczołów sutkowych wymagają zgłoszenia lekarzowi lub pielęgniarce (patrz „Rak piersi” poniżej). Badania, w tym odpowiednie badania obrazowe np. mammografia, powinny być wykonywane zgodnie z aktualnie obowiązującymi zasadami dotyczącymi badań przesiewowych, z uwzględnieniem indywidualnych potrzeb klinicznych danej pacjentki.

Stany wymagające szczególnego nadzoru

Pacjentka powinna być obserwowana szczególnie starannie, jeśli któryś z niżej wymienionych stanów występuje obecnie, miał miejsce w przeszłości i (lub) ulegał pogorszeniu w okresie ciąży albo prowadzonej wcześniej terapii hormonalnej. Należy pamiętać, że produkt leczniczy Femoston może spowodować ponowne pojawienie się lub pogorszenie tych stanów, do których w szczególności należą:

• Mięśniaki gładkie (włókniakomięśniaki gładkie macicy) lub endometrioza

• Czynniki ryzyka wystąpienia zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz niżej)

• Czynniki ryzyka rozwoju nowotworów estrogenozależnych, np. rak piersi u krewnych w pierwszym stopniu pokrewieństwa

• Nadciśnienie tętnicze

• Choroby wątroby (np. gruczolak wątroby)

• Cukrzyca z obecnością lub bez powikłań naczyniowych

• Kamica żółciowa

• Migrena lub (ciężkie) bóle głowy

• Toczeń rumieniowaty układowy

• Rozrost endometrium w wywiadzie (patrz niżej)

• Padaczka

• Astma

• Otoskleroza

Wskazania do natychmiastowego przerwania leczenia

Leczenie należy przerwać w przypadku stwierdzenia przeciwwskazań, jak również w poniższych stanach:

• Żółtaczka lub pogorszenie się czynności wątroby

• Istotny wzrost ciśnienia tętniczego

• Pojawienie się bólów głowy o typie migrenowym

• Ciąża

Rozrost i rak endometrium

• U kobiet z zachowaną macicą ryzyko rozrostu endometrium i rozwoju raka endometrium ulega zwiększeniu, gdy przez dłuższy okres czasu są stosowane same estrogeny. Odnotowany wzrost ryzyka raka endometrium jest od 2 do 12 razy większy u kobiet stosujących same estrogeny niż u ich niestosujących i zależy od czasu trwania terapii i dawki estrogenów. Po zakończeniu leczenia ryzyko pozostaje zwiększone przez okres przynajmniej 10 lat. 

• U kobiet z zachowaną macicą cykliczne dodanie progestagenu przez co najmniej 12 dni w miesiącu w cyklu 28 dniowym lub stosowanie ciągłej złożonej terapii estrogenowoprogestagenowej może zapobiegać zwiększeniu ryzyka związanego z HTZ samymi estrogenami.

• W pierwszych miesiącach leczenia mogą wystąpić przejściowe krwawienia oraz plamienia śródcykliczne. Jeśli krwawienia lub plamienia pojawią się w późniejszym okresie lub utrzymują się mimo zaprzestania leczenia, należy przeprowadzić diagnostykę, która może obejmować biopsję endometrium w celu ustalenia przyczyny krwawień i wykluczenia nowotworu endometrium .

Rak piersi

Dane wskazują na zwiększone ryzyko raka piersi u kobiet stosujących skojarzoną estrogenowoprogestagenową HTZ i prawdopodobnie również HTZ w postaci monoterapii estrogenami co jest zależne od czasu trwania HTZ.

Terapia skojarzona estrogenowo-progestagenowa

• Wyniki randomizowanego, kontrolowanego placebo badania Women Health Initiative (WHI) i obserwacje epidemiologiczne są zgodne co do występowania zwiększonego ryzyka raka piersi u kobiet stosujących HTZ metodą skojarzoną estrogenowo-progestagenową, które pojawia się po około 3 latach leczenia.

Terapia samymi estrogenami 

• Badanie WHI nie wykazało wzrostu ryzyka raka piersi u kobiet z usuniętą macicą stosujących HTZ w postaci monoterapii estrogenami. Badania obserwacyjne w większości wykazały niewielkie zwiększenie ryzyka wystąpienia raka piersi w tej grupie pacjentek, które jest znacznie mniejsze niż ryzyko dotyczące pacjentek stosujących terapię skojarzoną estrogenowoprogestagenową.

Wzrost ryzyka jest widoczny w ciągu pierwszych kilku lat leczenia, ale powraca do wartości wyjściowych po kilku (najczęściej pięciu) latach po zakończeniu leczenia.

HTZ, szczególnie w postaci terapii skojarzonej estrogenowo-progestagenowej, prowadzi do wzrostu gęstości obrazów mammograficznych, co może utrudnić wykrywanie raka piersi metodą radiologiczną.

Nowotwór jajnika

Nowotwór jajnika występuje znacznie rzadziej niż nowotwór piersi. Z danych epidemiologicznych z dużej metaanalizy wynika nieznacznie zwiększone ryzyko, które uwidacznia się w ciągu 5 lat stosowania i zmniejsza się w czasie po odstawieniu tych środków u kobiet przyjmujących HTZ w postaci samych estrogenów lub skojarzenia estrogenów i progestagenów. Z niektórych innych badań, w tym badania WHI, wynika, że stosowanie skojarzonej HTZ może wiązać się z podobnym lub nieznacznie mniejszym ryzykiem.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

• HTZ jest związana z 1,3-3-krotnym wzrostem ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

(ŻChZZ), tzn. pojawieniem się zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Prawdopodobieństwo wystąpienia ww. epizodu jest największe w czasie pierwszego roku stosowania HTZ, niż w okresie późniejszym.

• U pacjentek z rozpoznanymi zaburzeniami zakrzepowymi ryzyko wystąpienia ŻChZZ jest zwiększone. HTZ dodatkowo zwiększa to ryzyko. HTZ w tej grupie pacjentek jest przeciwwskazana.

• Ogólnie uznawane czynniki ryzyka wystąpienia ŻChZZ to: stosowanie estrogenów, starszy wiek, operacje chirurgiczne, przedłużone unieruchomienie, otyłość (BMI> 30 kg/m ² ), ciąża, połóg,

toczeń rumieniowaty układowy i rak. Brak jednoznacznej opinii dotyczącej możliwej roli żylaków w ryzyku wystąpienia ŻChZZ.

• Jak u wszystkich pacjentów po przebytych operacjach należy zachować środki profilaktyczne, mogące zapobiec rozwojowi ŻChZZ. Zaleca się czasowe wstrzymanie HTZ na 4 do 6 tygodni przed planowaną operacją i następującym po niej przedłużonym unieruchomieniem. Nie należy ponownie rozpoczynać leczenia do czasu powrotu pacjentki do pełnej aktywności.

• U kobiet, u których nie wystąpiła ŻChZZ, ale wystąpiła w młodym wieku u krewnych w pierwszej linii pokrewieństwa można zaproponować badanie przesiewowe po dokładnym rozważeniu jego ograniczeń (badanie przesiewowe ujawnia tylko pewien odsetek zaburzeń zakrzepowych). 

• HTZ jest przeciwwskazana, jeśli zaburzenia zakrzepowe zostaną stwierdzone na podstawie obciążeń rodzinnych lub zaburzenie określane jest jako ciężkie (np. niedobór antytrombiny, białka S, białka C, lub kombinacja tych zaburzeń).

• U kobiet stosujących przewlekle produkty lecznicze przeciwzakrzepowe należy starannie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka związanych z HTZ.

• Wystąpienie ŻChZZ po rozpoczęciu stosowania HTZ wymaga przerwania leczenia. Pacjentka powinna być powiadomiona o konieczności skontaktowania się z lekarzem prowadzącym natychmiast, gdy pojawią się objawy mogące wskazywać na możliwość choroby zakrzepowozatorowej (np. bolesny obrzęk kończyny, nagły ból w klatce piersiowej, duszność).

Choroba wieńcowa

Wyniki randomizowanych kontrolowanych badań nie potwierdziły korzystnego wpływu terapii skojarzonej estrogenowo-progestagenowej lub terapii wyłącznie estrogenami na profilaktykę zawału serca u kobiet z lub bez choroby wieńcowej.

Terapia skojarzona estrogenowo-progestagenowa

Podczas leczenia skojarzonego estrogenowo-progestagenowego względne ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej jest nieznacznie zwiększone. Ponieważ bezwzględne ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej jest silnie uzależnione od wieku, ilość dodatkowych zachorowań na chorobę wieńcową z powodu stosowania leczenia skojarzonego estrogenowo-progestagenowego jest bardzo mała u zdrowych kobiet w wieku okołomenopauzalnym, ale zwiększa się wraz z wiekiem. 

Terapia samymi estrogenami

Wyniki randomizowanego, kontrolowanego placebo badania wykazały brak zwiększenia ryzyka wystąpienia choroby wieńcowej u kobiet z usuniętą macicą stosujących same estrogeny.

Niedokrwienny udar mózgu

Terapia skojarzona estrogenowo-progestagenowa oraz samymi estrogenami wiąże się ze zwiększeniem ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu do 1,5-raza. Względne ryzyko nie zmienia się wraz z wiekiem lub czasem od menopauzy. Jednakże, ponieważ bezwzględne ryzyko wystąpienia udaru jest silnie związane z wiekiem, całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ będzie się zwiększać wraz z wiekiem.

Inne stany kliniczne

• Z uwagi na retencję płynów powodowaną przez estrogeny, pacjentki z zaburzeniami czynności serca lub nerek wymagają szczególnego nadzoru. 

• Kobiety z rozpoznaną wcześniej hipertriglicerydemią, u których prowadzona jest hormonalna terapia zastępcza, wymagają szczególnego nadzoru. Istnieją pojedyncze doniesienia wystąpienia zapalenia trzustki u tych pacjentek w następstwie znacznego zwiększenia stężenia triglicerydów pod wpływem leczenia. 

• Estrogeny powodują zwiększenie aktywności globuliny wiążącej hormony tarczycy (TBG). Prowadzi to do zwiększenia ogólnej aktywności hormonów tarczycy we krwi, co można stwierdzić, oceniając stężenie jodu związanego z białkiem (PBI), T4 (metodą kolumnową albo radioimmunologiczną) lub T3 (metodą radioimmunologiczną). Odzwierciedleniem zwiększonej aktywności TBG jest zmniejszenie wychwytu T3 na żywicy. Aktywność wolnej T4 i wolnej T3 nie ulega zmianie. Zwiększać może się aktywność innych białek wiążących obecnych we krwi, np. globuliny wiążącej kortykosteroidy (CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), co będzie prowadziło do zwiększenia stężenia we krwi odpowiednio: kortykosteroidów i hormonów płciowych. Aktywność hormonów wolnych lub aktywnych biologicznie nie ulega zmianie. Zwiększone mogą być aktywności innych białek osocza (substratu dla angiotensyny/reniny, alfa-1 antytrypsyny, ceruloplazminy).

• Stosowanie HTZ nie poprawia funkcji poznawczych. Istnieją pewne dowody o zwiększonym ryzyku prawdopodobnie otępienia u kobiet rozpoczynających terapię ciągłą skojarzoną lub HTZ samymi estrogenami w wieku powyżej 65 lat.

• Produkt leczniczy zawiera laktozę jednowodną i nie powinien być podawany pacjentkom z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

 To skojarzenie estrogenu i progestagenu, które zawiera ten produkt leczniczy nie wykazuje działania antykoncepcyjnego. 

HTZ w leczeniu objawów menopauzy powinna być rozpoczynana jedynie wtedy, gdy objawy te powodują pogorszenie jakości życia. 

Zawsze powinno się rozważyć potencjalne ryzyko i spodziewane korzyści związane z leczeniem. Oceny takiej powinno się dokonywać przynajmniej raz w roku, a terapia powinna być kontynuowana, tak długo jak korzyści przeważają nad ryzykiem.

Dane dotyczące ryzyka związanego z HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone. Ryzyko bezwzględne u młodszych kobiet jest niskie, stosunek korzyści do ryzyka u tych kobiet może być korzystniejszy niż u kobiet starszych. Wywiad i badanie przedmiotowe (monitorowanie)

Przed pierwszorazowym lub ponownym zastosowaniem HTZ należy przeprowadzić całościowy wywiad medyczny dotyczący pacjentki oraz jej rodziny. Wskazane jest przeprowadzenie badania przedmiotowego (w tym narządów miednicy oraz piersi) w celu potwierdzenia wskazań i zidentyfikowania przeciwwskazań lub stanów wymagających zachowania szczególnej ostrożności. W trakcie leczenia zaleca się przeprowadzanie badań okresowych, których rodzaj i częstość powinna być uzależniona od indywidualnych potrzeb pacjentki. Pacjentki powinny być poinformowane, jakie zmiany w obrębie gruczołów sutkowych wymagają zgłoszenia lekarzowi lub pielęgniarce (patrz „Rak piersi” poniżej). Badania, w tym odpowiednie badania obrazowe np. mammografia, powinny być wykonywane zgodnie z aktualnie obowiązującymi zasadami dotyczącymi badań przesiewowych, z uwzględnieniem indywidualnych potrzeb klinicznych danej pacjentki.

Stany wymagające szczególnego nadzoru

Pacjentka powinna być obserwowana szczególnie starannie, jeśli któryś z niżej wymienionych stanów występuje obecnie, miał miejsce w przeszłości i (lub) ulegał pogorszeniu w okresie ciąży albo prowadzonej wcześniej terapii hormonalnej. Należy pamiętać, że produkt leczniczy Femoston może spowodować ponowne pojawienie się lub pogorszenie tych stanów, do których w szczególności należą:

• Mięśniaki gładkie (włókniakomięśniaki gładkie macicy) lub endometrioza

• Czynniki ryzyka wystąpienia zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz niżej)

• Czynniki ryzyka rozwoju nowotworów estrogenozależnych, np. rak piersi u krewnych w pierwszym stopniu pokrewieństwa

• Nadciśnienie tętnicze

• Choroby wątroby (np. gruczolak wątroby)

• Cukrzyca z obecnością lub bez powikłań naczyniowych

• Kamica żółciowa

• Migrena lub (ciężkie) bóle głowy

• Toczeń rumieniowaty układowy

• Rozrost endometrium w wywiadzie (patrz niżej)

• Padaczka

• Astma

• Otoskleroza

Wskazania do natychmiastowego przerwania leczenia

Leczenie należy przerwać w przypadku stwierdzenia przeciwwskazań, jak również w poniższych stanach:

• Żółtaczka lub pogorszenie się czynności wątroby

• Istotny wzrost ciśnienia tętniczego

• Pojawienie się bólów głowy o typie migrenowym

• Ciąża

Rozrost i rak endometrium

• U kobiet z zachowaną macicą ryzyko rozrostu endometrium i rozwoju raka endometrium ulega zwiększeniu, gdy przez dłuższy okres czasu są stosowane same estrogeny. Odnotowany wzrost ryzyka raka endometrium jest od 2 do 12 razy większy u kobiet stosujących same estrogeny niż u ich niestosujących i zależy od czasu trwania terapii i dawki estrogenów. Po zakończeniu leczenia ryzyko pozostaje zwiększone przez okres przynajmniej 10 lat. 

• U kobiet z zachowaną macicą cykliczne dodanie progestagenu przez co najmniej 12 dni w miesiącu w cyklu 28 dniowym lub stosowanie ciągłej złożonej terapii estrogenowoprogestagenowej może zapobiegać zwiększeniu ryzyka związanego z HTZ samymi estrogenami.

• W pierwszych miesiącach leczenia mogą wystąpić przejściowe krwawienia oraz plamienia śródcykliczne. Jeśli krwawienia lub plamienia pojawią się w późniejszym okresie lub utrzymują się mimo zaprzestania leczenia, należy przeprowadzić diagnostykę, która może obejmować biopsję endometrium w celu ustalenia przyczyny krwawień i wykluczenia nowotworu endometrium .

Rak piersi

Dane wskazują na zwiększone ryzyko raka piersi u kobiet stosujących skojarzoną estrogenowoprogestagenową HTZ i prawdopodobnie również HTZ w postaci monoterapii estrogenami co jest zależne od czasu trwania HTZ.

Terapia skojarzona estrogenowo-progestagenowa

• Wyniki randomizowanego, kontrolowanego placebo badania Women Health Initiative (WHI) i obserwacje epidemiologiczne są zgodne co do występowania zwiększonego ryzyka raka piersi u kobiet stosujących HTZ metodą skojarzoną estrogenowo-progestagenową, które pojawia się po około 3 latach leczenia.

Terapia samymi estrogenami 

• Badanie WHI nie wykazało wzrostu ryzyka raka piersi u kobiet z usuniętą macicą stosujących HTZ w postaci monoterapii estrogenami. Badania obserwacyjne w większości wykazały niewielkie zwiększenie ryzyka wystąpienia raka piersi w tej grupie pacjentek, które jest znacznie mniejsze niż ryzyko dotyczące pacjentek stosujących terapię skojarzoną estrogenowoprogestagenową.

Wzrost ryzyka jest widoczny w ciągu pierwszych kilku lat leczenia, ale powraca do wartości wyjściowych po kilku (najczęściej pięciu) latach po zakończeniu leczenia.

HTZ, szczególnie w postaci terapii skojarzonej estrogenowo-progestagenowej, prowadzi do wzrostu gęstości obrazów mammograficznych, co może utrudnić wykrywanie raka piersi metodą radiologiczną.

Nowotwór jajnika

Nowotwór jajnika występuje znacznie rzadziej niż nowotwór piersi. Z danych epidemiologicznych z dużej metaanalizy wynika nieznacznie zwiększone ryzyko, które uwidacznia się w ciągu 5 lat stosowania i zmniejsza się w czasie po odstawieniu tych środków u kobiet przyjmujących HTZ w postaci samych estrogenów lub skojarzenia estrogenów i progestagenów. Z niektórych innych badań, w tym badania WHI, wynika, że stosowanie skojarzonej HTZ może wiązać się z podobnym lub nieznacznie mniejszym ryzykiem.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

• HTZ jest związana z 1,3-3-krotnym wzrostem ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

(ŻChZZ), tzn. pojawieniem się zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Prawdopodobieństwo wystąpienia ww. epizodu jest największe w czasie pierwszego roku stosowania HTZ, niż w okresie późniejszym.

• U pacjentek z rozpoznanymi zaburzeniami zakrzepowymi ryzyko wystąpienia ŻChZZ jest zwiększone. HTZ dodatkowo zwiększa to ryzyko. HTZ w tej grupie pacjentek jest przeciwwskazana.

• Ogólnie uznawane czynniki ryzyka wystąpienia ŻChZZ to: stosowanie estrogenów, starszy wiek, operacje chirurgiczne, przedłużone unieruchomienie, otyłość (BMI> 30 kg/m ² ), ciąża, połóg,

toczeń rumieniowaty układowy i rak. Brak jednoznacznej opinii dotyczącej możliwej roli żylaków w ryzyku wystąpienia ŻChZZ.

• Jak u wszystkich pacjentów po przebytych operacjach należy zachować środki profilaktyczne, mogące zapobiec rozwojowi ŻChZZ. Zaleca się czasowe wstrzymanie HTZ na 4 do 6 tygodni przed planowaną operacją i następującym po niej przedłużonym unieruchomieniem. Nie należy ponownie rozpoczynać leczenia do czasu powrotu pacjentki do pełnej aktywności.

• U kobiet, u których nie wystąpiła ŻChZZ, ale wystąpiła w młodym wieku u krewnych w pierwszej linii pokrewieństwa można zaproponować badanie przesiewowe po dokładnym rozważeniu jego ograniczeń (badanie przesiewowe ujawnia tylko pewien odsetek zaburzeń zakrzepowych). 

• HTZ jest przeciwwskazana, jeśli zaburzenia zakrzepowe zostaną stwierdzone na podstawie obciążeń rodzinnych lub zaburzenie określane jest jako ciężkie (np. niedobór antytrombiny, białka S, białka C, lub kombinacja tych zaburzeń).

• U kobiet stosujących przewlekle produkty lecznicze przeciwzakrzepowe należy starannie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka związanych z HTZ.

• Wystąpienie ŻChZZ po rozpoczęciu stosowania HTZ wymaga przerwania leczenia. Pacjentka powinna być powiadomiona o konieczności skontaktowania się z lekarzem prowadzącym natychmiast, gdy pojawią się objawy mogące wskazywać na możliwość choroby zakrzepowozatorowej (np. bolesny obrzęk kończyny, nagły ból w klatce piersiowej, duszność).

Choroba wieńcowa

Wyniki randomizowanych kontrolowanych badań nie potwierdziły korzystnego wpływu terapii skojarzonej estrogenowo-progestagenowej lub terapii wyłącznie estrogenami na profilaktykę zawału serca u kobiet z lub bez choroby wieńcowej.

Terapia skojarzona estrogenowo-progestagenowa

Podczas leczenia skojarzonego estrogenowo-progestagenowego względne ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej jest nieznacznie zwiększone. Ponieważ bezwzględne ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej jest silnie uzależnione od wieku, ilość dodatkowych zachorowań na chorobę wieńcową z powodu stosowania leczenia skojarzonego estrogenowo-progestagenowego jest bardzo mała u zdrowych kobiet w wieku okołomenopauzalnym, ale zwiększa się wraz z wiekiem. 

Terapia samymi estrogenami

Wyniki randomizowanego, kontrolowanego placebo badania wykazały brak zwiększenia ryzyka wystąpienia choroby wieńcowej u kobiet z usuniętą macicą stosujących same estrogeny.

Niedokrwienny udar mózgu

Terapia skojarzona estrogenowo-progestagenowa oraz samymi estrogenami wiąże się ze zwiększeniem ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu do 1,5-raza. Względne ryzyko nie zmienia się wraz z wiekiem lub czasem od menopauzy. Jednakże, ponieważ bezwzględne ryzyko wystąpienia udaru jest silnie związane z wiekiem, całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ będzie się zwiększać wraz z wiekiem.

Inne stany kliniczne

• Z uwagi na retencję płynów powodowaną przez estrogeny, pacjentki z zaburzeniami czynności serca lub nerek wymagają szczególnego nadzoru. 

• Kobiety z rozpoznaną wcześniej hipertriglicerydemią, u których prowadzona jest hormonalna terapia zastępcza, wymagają szczególnego nadzoru. Istnieją pojedyncze doniesienia wystąpienia zapalenia trzustki u tych pacjentek w następstwie znacznego zwiększenia stężenia triglicerydów pod wpływem leczenia. 

• Estrogeny powodują zwiększenie aktywności globuliny wiążącej hormony tarczycy (TBG). Prowadzi to do zwiększenia ogólnej aktywności hormonów tarczycy we krwi, co można stwierdzić, oceniając stężenie jodu związanego z białkiem (PBI), T4 (metodą kolumnową albo radioimmunologiczną) lub T3 (metodą radioimmunologiczną). Odzwierciedleniem zwiększonej aktywności TBG jest zmniejszenie wychwytu T3 na żywicy. Aktywność wolnej T4 i wolnej T3 nie ulega zmianie. Zwiększać może się aktywność innych białek wiążących obecnych we krwi, np. globuliny wiążącej kortykosteroidy (CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), co będzie prowadziło do zwiększenia stężenia we krwi odpowiednio: kortykosteroidów i hormonów płciowych. Aktywność hormonów wolnych lub aktywnych biologicznie nie ulega zmianie. Zwiększone mogą być aktywności innych białek osocza (substratu dla angiotensyny/reniny, alfa-1 antytrypsyny, ceruloplazminy).

• Stosowanie HTZ nie poprawia funkcji poznawczych. Istnieją pewne dowody o zwiększonym ryzyku prawdopodobnie otępienia u kobiet rozpoczynających terapię ciągłą skojarzoną lub HTZ samymi estrogenami w wieku powyżej 65 lat.

• Produkt leczniczy zawiera laktozę jednowodną i nie powinien być podawany pacjentkom z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

 To skojarzenie estrogenu i progestagenu, które zawiera ten produkt leczniczy nie wykazuje działania antykoncepcyjnego.