Estrofem Mite tabletki powlekane | 1 mg | 28 tabl.

Każda tabletka powlekana zawiera 1 mg estradiolu (Estradiolum) w postaci estradiolu półwodnego.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

– Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

– Rozpoznanie, występowanie w przeszłości lub podejrzenie raka piersi.

– Rozpoznanie, występowanie w przeszłości lub podejrzenie estrogenozależnych guzów złośliwych (np. rak endometrium).

– Niezdiagnozowane krwawienia z dróg rodnych.

– Nieleczona hiperplazja endometrium.

– Przebyta lub obecna żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna).

– Rozpoznane zaburzenia ze skłonnością do zakrzepicy (np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny, patrz punkt 4.4).

– Czynne lub ostatnio przebyte zaburzenia zakrzepowo-zatorowe tętnic (np. choroba niedokrwienna serca, zawał mięśnia sercowego).

– Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w wywiadzie do czasu, gdy wyniki prób wątrobowych nie powrócą do wartości prawidłowych.

– Porfiria.

Dane pochodzące z badań klinicznych

W przeprowadzonych badaniach klinicznych u mniej niż 10% pacjentek wystąpiły działania niepożądane produktu leczniczego. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były:

tkliwość lub ból piersi, ból brzucha, obrzęki i ból głowy.

Wymienione poniżej działania niepożądane pochodzą z danych otrzymanych z badań klinicznych i są opisane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. Kategorie częstości są zdefiniowane w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥1/1000 do < 1/100), rzadko (≥1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu

Do wymienionych powyżej działań niepożądanych należy dodać opisane poniżej, które zgłaszane były spontanicznie i ich wystąpienie jest lub może być związane ze stosowaniem produktu Estrofem mite. Częstość zgłaszanych spontanicznych działań niepożądanych jest bardzo rzadka (< 1/10 000, o częstości nieznanej – nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych). Doświadczenie po wprowadzeniu produktu do obrotu może być niedoszacowane z powodu zbyt rzadkiego zgłaszania nieistotnych klinicznie i dobrze znanych działań niepożądanych. Przedstawiona częstość ich występowania powinna być interpretowana z uwzględnieniem tego faktu:

– zaburzenia układu immunologicznego: uogólnione reakcje nadwrażliwości (np. reakcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny),

– zaburzenia układu nerwowego: nasilenie migreny, udar mózgu, zawroty głowy, depresja, – zaburzenia żołądka i jelit: biegunka,

– zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: łysienie,

– zaburzenia układu rozrodczego i piersi: nieregularne krwawienia z dróg rodnych*, – badania diagnostyczne: zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi.

Inne działania niepożądane zgłaszane w związku z leczeniem estrogenami:

– zawał mięśnia sercowego, zastoinowa niewydolność serca,

– żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, np. zakrzepica żył głębokich kończyn dolnych lub miednicy oraz zatorowość płucna,

– choroba pęcherzyka żółciowego,

– zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa, świąd,

– kandydoza pochwy,

– estrogenozależne nowotwory łagodne i złośliwe np. rak endometrium (patrz punkt 4.4), hiperplazja endometrium lub powiększenie mięśniaków macicy*,

– bezsenność,

– padaczka,

– zaburzenia libido NOS (ang. not otherwise specified - niezdefiniowane inaczej),

– nasilenie astmy,

– prawdopodobnie demencja (patrz punkt 4.4).

* u kobiet z zachowaną macicą

Ryzyko raka piersi

Każde zwiększone ryzyko u kobiet stosujących leczenie wyłącznie estrogenowe jest istotnie mniejsze niż u stosujących złożone leczenie estrogenowo-progestagenowe.

Ryzyko zależy od długości stosowania HTZ (patrz punkt 4.4).

Wyniki największego randomizowanego badania z grupą kontrolną placebo (badanie WHI) i największego badania epidemiologicznego (ang. Milion Woman Study, MWS) są przedstawione poniżej.

Badanie MWS – szacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach stosowania HTZ

Amerykańskie badania WHI – dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach stosowania HTZ

Ryzyko raka endometrium

U kobiet w okresie pomenopauzalnym z zachowaną macicą.

Ryzyko raka endometrium wynosi około 5 przypadków na każde 1000 kobiet z zachowaną macicą, niestosujących HTZ.

U kobiet z zachowaną macicą stosowanie wyłącznie estrogenowej HTZ nie jest wskazane, gdyż zwiększa ryzyko raka endometrium (patrz punkt 4.4).

W zależności od długości stosowania wyłącznie estrogenów oraz dawki estrogenu, zwiększenie ryzyka raka endometrium w badaniach epidemiologicznych różni się i wynosi od 5 do 55 dodatkowych zdiagnozowanych przypadków na każde 1000 kobiet w wieku od 50 do 65 lat.

Dodanie progestagenu do leczenia wyłącznie estrogenowego przez co najmniej 12 dni w cyklu zapobiega temu zwiększonemu ryzyku. W badaniu Million Women Study stosowanie przez 5 lat złożonej (sekwencyjnej lub ciągłej) HTZ nie zwiększa ryzyka raka endometrium (RR 1,0; (0,8-1,2)).

Ryzyko raka jajnika

Długotrwałe przyjmowanie wyłącznie estrogenowej lub złożonej estrogenowo-progestagenowej HTZ było związane z nieznacznie zwiększonym ryzykiem raka jajnika. W badaniu Million Women Study w ciągu 5 lat stosowania HTZ wykazano 1 dodatkowy przypadek na 2500 stosujących HTZ.

Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

Stosowanie HTZ jest związane z 1,3- do 3-krotnym zwiększeniem ryzyka rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), np. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie takiego zdarzenia jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ (patrz punkt 4.4). Wyniki badania WHI przedstawiono poniżej.

Badania WHI – dodatkowe ryzyko ŻChZZ w okresie 5 lat stosowania HTZ

Ryzyko choroby wieńcowej

Ryzyko choroby wieńcowej jest nieznacznie zwiększone u stosujących złożoną estrogenowoprogestagenową HTZ w wieku powyżej 60 lat (patrz punkt 4.4).

Ryzyko udaru niedokrwiennego mózgu

Leczenie wyłącznie estrogenowe i złożone estrogenowo-progestagenowe jest związane z 1,5-krotnym zwiększeniem względnego ryzyka udaru niedokrwiennego. Ryzyko udaru krwotocznego nie jest zwiększone podczas stosowania HTZ.

Względne ryzyko nie zależy od wieku czy czasu stosowania HTZ. Jednakże, wyjściowe ryzyko udaru jest silnie związane z wiekiem. Całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ wzrasta wraz z wiekiem (patrz punkt 4.4).

Połączone badania WHI – dodatkowe ryzyko udaru niedokrwiennego* w okresie 5 lat stosowania HTZ

* Nie różnicowano między udarem niedokrwiennym i krwotocznym.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych {aktualny adres, nr telefonu i faksu ww. Departamentu} e-mail: adr@urpl.gov.pl.

Produkt Estrofem mite zawierający tylko estrogen jest przeznaczony do stosowania w HTZ. Estrofem mite przyjmuje się doustnie, raz na dobę bez przerwy w stosowaniu. Rozpoczęcie oraz kontynuacja leczenia objawów menopauzalnych powinny przebiegać z wykorzystaniem najmniejszej skutecznej dawki hormonów w możliwie najkrótszym czasie (patrz także punkt 4.4).

Należy rozważyć zwiększenie lub zmniejszenie dawki dobowej, gdy po trzech miesiącach leczenia nie wystąpi zadowalające złagodzenie objawów spowodowanych niedoborem estrogenów lub, gdy produkt nie jest dobrze tolerowany.

U kobiet z usuniętą macicą, leczenie produktem Estrofem mite można rozpocząć w dowolnym dniu. U kobiet z zachowaną macicą, niemiesiączkujących i stosujących dotychczas sekwencyjną HTZ, leczenie produktem Estrofem mite można rozpocząć w piątym dniu krwawienia, tylko w skojarzeniu z progestagenem przez co najmniej 12-14 dni. U kobiet stosujących dotychczas ciągłą złożoną HTZ, leczenie produktem Estrofem mite razem z progesteronem można rozpocząć w dowolnym dniu. Rodzaj i dawka progestagenu powinny zapewnić zahamowanie proliferacji endometrium wywołanej estrogenami (patrz także punkt 4.4).

Jeżeli pacjentka zapomniała przyjąć tabletkę, powinna przyjąć ją tak szybko, jak to możliwe w ciągu następnych 12 godzin. Jeśli minęło więcej niż 12 godzin, powinna wyrzucić tę nieprzyjętą tabletkę. Pominięcie dawki u kobiet z zachowaną macicą może zwiększyć prawdopodobieństwo krwawienia lub plamienia.

Jeśli wcześniej nie stwierdzono endometriozy nie zaleca się stosowania progestagenu u kobiet z usuniętą macicą.

HTZ należy rozpocząć, gdy u pacjentki występują objawy menopauzy niekorzystnie wpływające na jakość jej życia. We wszystkich przypadkach należy przeprowadzać ocenę stosunku korzyści do ryzyka przynajmniej raz w roku i kontynuować HTZ tak długo, jak korzyści z leczenia przewyższają ryzyko związane z jej stosowaniem.

Dowody odnośnie ryzyka związanego ze stosowaniem HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy (ze względu na niewydolność jajników lub ich usunięcie) są ograniczone. Z powodu niskiego poziomu całkowitego ryzyka u młodszych kobiet stosunek korzyści do ryzyka może być u nich bardziej korzystny niż u starszych kobiet.

Badanie lekarskie i (lub) badanie kontrolne

Przed rozpoczęciem lub zmianą HTZ należy zebrać pełen wywiad lekarski, w tym rodzinny oraz przeprowadzić badanie przedmiotowe (łącznie z badaniem ginekologicznym i badaniem piersi) w celu wykluczenia przeciwwskazań do stosowania i występowania zagrożenia związanego z leczeniem. W okresie leczenia należy przeprowadzać okresowe badania lekarskie, dostosowując ich częstość i rodzaj indywidualnie do każdej pacjentki. Kobiety powinny zostać poinformowane o konieczności powiadomienia lekarza lub pielęgniarki o wystąpieniu jakichkolwiek zmian w piersiach (patrz poniżej „Rak piersi”). Badania diagnostyczne, w tym odpowiednią diagnostykę obrazową np. mammografię, należy przeprowadzać według ogólnie przyjętego schematu badań przesiewowych, dostosowując go do indywidualnych potrzeb.

Choroby wymagające szczególnej uwagi

Jeśli którekolwiek z niżej wymienionych schorzeń występuje u pacjentki obecnie, występowało w przeszłości i (lub) nasiliło się w czasie ciąży lub wcześniejszego leczenia hormonalnego, pacjentka wymaga dokładnego monitorowania. Należy wziąć pod uwagę, że wymienione schorzenia mogą wystąpić ponownie lub nasilić się w czasie leczenia produktem Estrofem mite:

– mięśniaki macicy (włókniaki) lub endometrioza,

– czynniki ryzyka rozwoju zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz poniżej),

– czynniki ryzyka rozwoju nowotworów estrogenozależnych, np. rak piersi u krewnych pierwszego stopnia,

– nadciśnienie tętnicze,

– choroby wątroby (np. gruczolak wątroby),

– cukrzyca ze zmianami naczyniowymi lub bez,

– kamica żółciowa,

– migrena lub nasilone bóle głowy,

– toczeń rumieniowaty układowy,

– hiperplazja endometrium w wywiadzie (patrz poniżej),

– padaczka,

– astma oskrzelowa, – otoskleroza.

Wskazania do natychmiastowego odstawienia produktu

Zaleca się natychmiastowe odstawienie produktu w przypadku wystąpienia któregokolwiek przeciwwskazania oraz w następujących przypadkach:

– żółtaczka lub zaburzenia czynności wątroby,

– istotne zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi,

– bóle głowy typu migrenowego, – ciąża.

Hiperplazja endometrium i rak endometrium

U kobiet z zachowaną macicą ryzyko hiperplazji i raka endometrium zwiększa się w przypadku stosowania wyłącznie estrogenów przez długi czas. Zaobserwowane ryzyko raka endometrium wśród kobiet stosujących estrogeny ogólnoustrojowo w monoterapii zwiększa się 2- do 12-krotnie w porównaniu z kobietami niestosującymi takiej terapii, w zależności od czasu trwania leczenia i dawki estrogenów (patrz punkt 4.8). Po zakończeniu leczenia ryzyko może pozostać zwiększone przez 10 lat od zakończenia leczenia.

Zastosowanie dodatkowo progestagenów przez co najmniej 12 dni w cyklu u kobiet z zachowaną macicą zapobiega nadmiernemu ryzyku związanemu ze stosowaniem estrogenów w monoterapii w HTZ.

U kobiet z zachowaną macicą podczas pierwszych miesięcy leczenia mogą wystąpić krwawienia lub plamienia. Jeżeli krwawienia lub plamienia wystąpią po jakimś czasie w okresie leczenia lub utrzymują się po jego zakończeniu, należy dokładnie zdiagnozować przyczynę krwawienia, wykonując także biopsję endometrium w celu wykluczenia nowotworu.

Niezrównoważona stymulacja estrogenami może prowadzić do stanu przednowotworowego lub nowotworu w przetrwałych ogniskach endometriozy. U kobiet po histerektomii, u których wcześniej stwierdzono endometriozę lub u których stwierdzono przetrwałe ogniska endometriozy, należy rozważyć włączenie progestagenu podczas hormonalnej terapii zastępczej.

Rak piersi

Dowody sugerują zwiększone ryzyko raka piersi u kobiet stosujących ogólnoustrojowo złożoną estrogenowo-progestagenową terapię i możliwe, że także wyłącznie estrogenową HTZ. Ryzyko to zależy od tego, jak długo stosowano HTZ.

Badanie Women’s Health Initiative (WHI) nie wykazało zwiększonego ryzyka raka piersi u kobiet z usuniętą macicą stosujących wyłącznie estrogenową HTZ. Badania obserwacyjne wykazały przeważnie niewielkie zwiększenie ryzyka zdiagnozowanego raka piersi, które jest znacznie mniejsze niż u pacjentek stosujących złożone produkty estrogenowo-progestagenowe (patrz punkt 4.8).

Zwiększone ryzyko jest widoczne po około 3 latach leczenia, ale w ciągu kilku lat od zakończenia leczenia (do 5 lat) ryzyko to wraca do wartości wyjściowych.

HTZ, zwłaszcza estrogenowo-progestagenowa, zwiększa gęstość mammograficzną piersi i może w niekorzystny sposób wpływać na radiologiczne wykrycie raka piersi.

Rak jajnika

Rak jajnika występuje znacznie rzadziej niż rak piersi. Długotrwałe przyjmowanie (co najmniej przez 5 do 10 lat) ogólnoustrojowo wyłącznie estrogenowej HTZ było związane z nieznacznie zwiększonym ryzykiem raka jajnika (patrz punkt 4.8). Niektóre badania, w tym badanie WHI, sugerują, że długotrwałe stosowanie złożonej HTZ może nieść podobne lub nieznacznie zmniejszone ryzyko (patrz punkt 4.8).

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Stosowanie HTZ jest związane z 1,3- do 3-krotnie większym ryzykiem rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), np. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Prawdopodobieństwo tych zdarzeń jest większe w pierwszym roku stosowania HTZ niż w późniejszym okresie (patrz punkt 4.8).

U pacjentek z rozpoznaną skłonnością do zakrzepicy istnieje większe ryzyko ŻChZZ i stosowanie HTZ może zwiększyć to ryzyko. U tych pacjentek HTZ jest przeciwwskazana (patrz punkt 4.3).

Powszechnie uznane czynniki ryzyka ŻChZZ to: ogólnoustrojowe stosowanie estrogenów, starszy wiek, duże zabiegi chirurgiczne, długotrwałe unieruchomienie, otyłość (wskaźnik masy ciała - WMC > 30 kg/m² p.c.), ciąża lub okres poporodowy, toczeń rumieniowaty układowy i rak. Nie ma zgodnego poglądu na wpływ żylaków na przebieg ŻChZZ.

Tak, jak u wszystkich pacjentek w okresie pooperacyjnym, należy rozważyć zastosowanie leczenia profilaktycznego w celu zapobiegania ŻChZZ. Jeżeli długotrwałe unieruchomienie jest związane z planowaną operacją, okresowe odstawienie HTZ na 4 do 6 tygodni przed operacją jest zalecane. Ponowne włączenie HTZ powinno nastąpić po pełnym uruchomieniu pacjentki.

U kobiet bez ŻChZZ w wywiadzie, ale z zakrzepicą w wywiadzie u krewnych pierwszego stopnia w młodym wieku, może zostać zaproponowane badanie przesiewowe po starannym rozważeniu jego ograniczeń (jedynie część zaburzeń jest wykrywana w czasie badania przesiewowego). Jeśli zidentyfikowano zaburzenie o typie skłonności do zakrzepicy, inne niż zakrzepica u członków rodziny lub jeśli zaburzenie jest ciężkie (np. niedobory antytrombiny, białka S lub białka C, lub łączne występowanie tych zaburzeń), HTZ jest przeciwwskazana.

U kobiet stosujących przewlekle leczenie przeciwkrzepliwe konieczne jest staranne rozważenie stosunku korzyści do ryzyka stosowania HTZ.

Jeżeli ŻChZZ rozwija się po rozpoczęciu leczenia, produkt należy odstawić. Należy poinformować pacjentkę o konieczności niezwłocznego kontaktu z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów mogących świadczyć o rozwoju ŻChZZ (tzn. bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce piersiowej, duszność).

Choroba naczyń wieńcowych

Brak dowodów pochodzących z randomizowanych badań z grupą kontrolną na występowanie wpływu chroniącego przed zawałem serca u kobiet z lub bez rozpoznanej choroby niedokrwiennej serca, które stosowały złożoną estrogenowo-progestagenową lub tylko estrogenową HTZ. Wyniki randomizowanego, kontrolowanego badania nie wykazały zwiększonego ryzyka choroby naczyń wieńcowych u kobiet z usuniętą macicą stosujących estrogeny w monoterapii.

Udar niedokrwienny mózgu

Złożona terapia estrogenowo-progestagenowa i wyłącznie estrogenowa stosowane ogólnoustrojowo są związane z 1,5-krotnym zwiększeniem ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu. Względne ryzyko nie ulega zmianie wraz z wiekiem lub czasem od wystąpienia menopauzy. Jednakże, w związku z tym, że ryzyko udaru mózgu jest silnie związane z wiekiem, to całkowite ryzyko udaru mózgu u kobiet stosujących HTZ zwiększa się wraz z wiekiem (patrz punkt 4.8).

Inne stany

Estrogeny mogą zwiększać retencję płynów w organizmie, dlatego też pacjentki z niewydolnością krążenia lub niewydolnością nerek wymagają szczególnej kontroli.

Kobiety z występującą wcześniej hipertriglicerydemią powinny być uważnie monitorowane podczas stosowania estrogenów lub produktów złożonych w HTZ z uwagi na rzadkie przypadki znacznie zwiększonego stężenia triglicerydów w osoczu, prowadzącego do zapalenia trzustki, stwierdzonego w tej grupie pacjentek.

Estrogeny powodują zwiększenie stężenia globuliny wiążącej hormon tarczycy (TBG) prowadzące do zwiększenia stężenia krążącego hormonu tarczycy, mierzonego za pomocą takich parametrów jak jod związany z białkiem (PBI), stężenie T4 (oceniane metodą chromatografii kolumnowej lub radioimmunologiczną) lub stężenie T3 (oceniane metodą radioimmunologiczną). Wychwyt T3 na żywicy jest zmniejszony, co odzwierciedla zwiększenie TBG. Stężenie niezwiązanego T3 i T4 pozostaje bez zmian. Zwiększenie stężenia w osoczu innych białek wiążących, np. globuliny wiążącej kortykosteroidy (ang. Corticoid Binding Globulin, CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (ang. Sex Hormone Binding Globuline, SHBG), prowadzi do zwiększenia odpowiednio stężenia krążących kortykosteroidów i hormonów płciowych. Stężenie niezwiązanych lub czynnych biologicznie hormonów pozostaje bez zmian. Stężenie innych białek osocza może być zwiększone (substraty układu angiotensynogen/renina, α-1-antytrypsyna, ceruloplazmina).

HTZ nie poprawia funkcji poznawczych. Są dostępne dane odnośnie prawdopodobnego ryzyka demencji u kobiet, które rozpoczynają stosowanie ciągłej złożonej lub wyłącznie estrogenowej HTZ w wieku powyżej 65 lat.

Produkt Estrofem mite zawiera laktozę jednowodną. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentek z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

HTZ należy rozpocząć, gdy u pacjentki występują objawy menopauzy niekorzystnie wpływające na jakość jej życia. We wszystkich przypadkach należy przeprowadzać ocenę stosunku korzyści do ryzyka przynajmniej raz w roku i kontynuować HTZ tak długo, jak korzyści z leczenia przewyższają ryzyko związane z jej stosowaniem.

Dowody odnośnie ryzyka związanego ze stosowaniem HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy (ze względu na niewydolność jajników lub ich usunięcie) są ograniczone. Z powodu niskiego poziomu całkowitego ryzyka u młodszych kobiet stosunek korzyści do ryzyka może być u nich bardziej korzystny niż u starszych kobiet.

Badanie lekarskie i (lub) badanie kontrolne

Przed rozpoczęciem lub zmianą HTZ należy zebrać pełen wywiad lekarski, w tym rodzinny oraz przeprowadzić badanie przedmiotowe (łącznie z badaniem ginekologicznym i badaniem piersi) w celu wykluczenia przeciwwskazań do stosowania i występowania zagrożenia związanego z leczeniem. W okresie leczenia należy przeprowadzać okresowe badania lekarskie, dostosowując ich częstość i rodzaj indywidualnie do każdej pacjentki. Kobiety powinny zostać poinformowane o konieczności powiadomienia lekarza lub pielęgniarki o wystąpieniu jakichkolwiek zmian w piersiach (patrz poniżej „Rak piersi”). Badania diagnostyczne, w tym odpowiednią diagnostykę obrazową np. mammografię, należy przeprowadzać według ogólnie przyjętego schematu badań przesiewowych, dostosowując go do indywidualnych potrzeb.

Choroby wymagające szczególnej uwagi

Jeśli którekolwiek z niżej wymienionych schorzeń występuje u pacjentki obecnie, występowało w przeszłości i (lub) nasiliło się w czasie ciąży lub wcześniejszego leczenia hormonalnego, pacjentka wymaga dokładnego monitorowania. Należy wziąć pod uwagę, że wymienione schorzenia mogą wystąpić ponownie lub nasilić się w czasie leczenia produktem Estrofem mite:

– mięśniaki macicy (włókniaki) lub endometrioza,

– czynniki ryzyka rozwoju zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz poniżej),

– czynniki ryzyka rozwoju nowotworów estrogenozależnych, np. rak piersi u krewnych pierwszego stopnia,

– nadciśnienie tętnicze,

– choroby wątroby (np. gruczolak wątroby),

– cukrzyca ze zmianami naczyniowymi lub bez,

– kamica żółciowa,

– migrena lub nasilone bóle głowy,

– toczeń rumieniowaty układowy,

– hiperplazja endometrium w wywiadzie (patrz poniżej),

– padaczka,

– astma oskrzelowa, – otoskleroza.

Wskazania do natychmiastowego odstawienia produktu

Zaleca się natychmiastowe odstawienie produktu w przypadku wystąpienia któregokolwiek przeciwwskazania oraz w następujących przypadkach:

– żółtaczka lub zaburzenia czynności wątroby,

– istotne zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi,

– bóle głowy typu migrenowego, – ciąża.

Hiperplazja endometrium i rak endometrium

U kobiet z zachowaną macicą ryzyko hiperplazji i raka endometrium zwiększa się w przypadku stosowania wyłącznie estrogenów przez długi czas. Zaobserwowane ryzyko raka endometrium wśród kobiet stosujących estrogeny ogólnoustrojowo w monoterapii zwiększa się 2- do 12-krotnie w porównaniu z kobietami niestosującymi takiej terapii, w zależności od czasu trwania leczenia i dawki estrogenów (patrz punkt 4.8). Po zakończeniu leczenia ryzyko może pozostać zwiększone przez 10 lat od zakończenia leczenia.

Zastosowanie dodatkowo progestagenów przez co najmniej 12 dni w cyklu u kobiet z zachowaną macicą zapobiega nadmiernemu ryzyku związanemu ze stosowaniem estrogenów w monoterapii w HTZ.

U kobiet z zachowaną macicą podczas pierwszych miesięcy leczenia mogą wystąpić krwawienia lub plamienia. Jeżeli krwawienia lub plamienia wystąpią po jakimś czasie w okresie leczenia lub utrzymują się po jego zakończeniu, należy dokładnie zdiagnozować przyczynę krwawienia, wykonując także biopsję endometrium w celu wykluczenia nowotworu.

Niezrównoważona stymulacja estrogenami może prowadzić do stanu przednowotworowego lub nowotworu w przetrwałych ogniskach endometriozy. U kobiet po histerektomii, u których wcześniej stwierdzono endometriozę lub u których stwierdzono przetrwałe ogniska endometriozy, należy rozważyć włączenie progestagenu podczas hormonalnej terapii zastępczej.

Rak piersi

Dowody sugerują zwiększone ryzyko raka piersi u kobiet stosujących ogólnoustrojowo złożoną estrogenowo-progestagenową terapię i możliwe, że także wyłącznie estrogenową HTZ. Ryzyko to zależy od tego, jak długo stosowano HTZ.

Badanie Women’s Health Initiative (WHI) nie wykazało zwiększonego ryzyka raka piersi u kobiet z usuniętą macicą stosujących wyłącznie estrogenową HTZ. Badania obserwacyjne wykazały przeważnie niewielkie zwiększenie ryzyka zdiagnozowanego raka piersi, które jest znacznie mniejsze niż u pacjentek stosujących złożone produkty estrogenowo-progestagenowe (patrz punkt 4.8).

Zwiększone ryzyko jest widoczne po około 3 latach leczenia, ale w ciągu kilku lat od zakończenia leczenia (do 5 lat) ryzyko to wraca do wartości wyjściowych.

HTZ, zwłaszcza estrogenowo-progestagenowa, zwiększa gęstość mammograficzną piersi i może w niekorzystny sposób wpływać na radiologiczne wykrycie raka piersi.

Rak jajnika

Rak jajnika występuje znacznie rzadziej niż rak piersi. Długotrwałe przyjmowanie (co najmniej przez 5 do 10 lat) ogólnoustrojowo wyłącznie estrogenowej HTZ było związane z nieznacznie zwiększonym ryzykiem raka jajnika (patrz punkt 4.8). Niektóre badania, w tym badanie WHI, sugerują, że długotrwałe stosowanie złożonej HTZ może nieść podobne lub nieznacznie zmniejszone ryzyko (patrz punkt 4.8).

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Stosowanie HTZ jest związane z 1,3- do 3-krotnie większym ryzykiem rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), np. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Prawdopodobieństwo tych zdarzeń jest większe w pierwszym roku stosowania HTZ niż w późniejszym okresie (patrz punkt 4.8).

U pacjentek z rozpoznaną skłonnością do zakrzepicy istnieje większe ryzyko ŻChZZ i stosowanie HTZ może zwiększyć to ryzyko. U tych pacjentek HTZ jest przeciwwskazana (patrz punkt 4.3).

Powszechnie uznane czynniki ryzyka ŻChZZ to: ogólnoustrojowe stosowanie estrogenów, starszy wiek, duże zabiegi chirurgiczne, długotrwałe unieruchomienie, otyłość (wskaźnik masy ciała - WMC > 30 kg/m² p.c.), ciąża lub okres poporodowy, toczeń rumieniowaty układowy i rak. Nie ma zgodnego poglądu na wpływ żylaków na przebieg ŻChZZ.

Tak, jak u wszystkich pacjentek w okresie pooperacyjnym, należy rozważyć zastosowanie leczenia profilaktycznego w celu zapobiegania ŻChZZ. Jeżeli długotrwałe unieruchomienie jest związane z planowaną operacją, okresowe odstawienie HTZ na 4 do 6 tygodni przed operacją jest zalecane. Ponowne włączenie HTZ powinno nastąpić po pełnym uruchomieniu pacjentki.

U kobiet bez ŻChZZ w wywiadzie, ale z zakrzepicą w wywiadzie u krewnych pierwszego stopnia w młodym wieku, może zostać zaproponowane badanie przesiewowe po starannym rozważeniu jego ograniczeń (jedynie część zaburzeń jest wykrywana w czasie badania przesiewowego). Jeśli zidentyfikowano zaburzenie o typie skłonności do zakrzepicy, inne niż zakrzepica u członków rodziny lub jeśli zaburzenie jest ciężkie (np. niedobory antytrombiny, białka S lub białka C, lub łączne występowanie tych zaburzeń), HTZ jest przeciwwskazana.

U kobiet stosujących przewlekle leczenie przeciwkrzepliwe konieczne jest staranne rozważenie stosunku korzyści do ryzyka stosowania HTZ.

Jeżeli ŻChZZ rozwija się po rozpoczęciu leczenia, produkt należy odstawić. Należy poinformować pacjentkę o konieczności niezwłocznego kontaktu z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów mogących świadczyć o rozwoju ŻChZZ (tzn. bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce piersiowej, duszność).

Choroba naczyń wieńcowych

Brak dowodów pochodzących z randomizowanych badań z grupą kontrolną na występowanie wpływu chroniącego przed zawałem serca u kobiet z lub bez rozpoznanej choroby niedokrwiennej serca, które stosowały złożoną estrogenowo-progestagenową lub tylko estrogenową HTZ. Wyniki randomizowanego, kontrolowanego badania nie wykazały zwiększonego ryzyka choroby naczyń wieńcowych u kobiet z usuniętą macicą stosujących estrogeny w monoterapii.

Udar niedokrwienny mózgu

Złożona terapia estrogenowo-progestagenowa i wyłącznie estrogenowa stosowane ogólnoustrojowo są związane z 1,5-krotnym zwiększeniem ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu. Względne ryzyko nie ulega zmianie wraz z wiekiem lub czasem od wystąpienia menopauzy. Jednakże, w związku z tym, że ryzyko udaru mózgu jest silnie związane z wiekiem, to całkowite ryzyko udaru mózgu u kobiet stosujących HTZ zwiększa się wraz z wiekiem (patrz punkt 4.8).

Inne stany

Estrogeny mogą zwiększać retencję płynów w organizmie, dlatego też pacjentki z niewydolnością krążenia lub niewydolnością nerek wymagają szczególnej kontroli.

Kobiety z występującą wcześniej hipertriglicerydemią powinny być uważnie monitorowane podczas stosowania estrogenów lub produktów złożonych w HTZ z uwagi na rzadkie przypadki znacznie zwiększonego stężenia triglicerydów w osoczu, prowadzącego do zapalenia trzustki, stwierdzonego w tej grupie pacjentek.

Estrogeny powodują zwiększenie stężenia globuliny wiążącej hormon tarczycy (TBG) prowadzące do zwiększenia stężenia krążącego hormonu tarczycy, mierzonego za pomocą takich parametrów jak jod związany z białkiem (PBI), stężenie T4 (oceniane metodą chromatografii kolumnowej lub radioimmunologiczną) lub stężenie T3 (oceniane metodą radioimmunologiczną). Wychwyt T3 na żywicy jest zmniejszony, co odzwierciedla zwiększenie TBG. Stężenie niezwiązanego T3 i T4 pozostaje bez zmian. Zwiększenie stężenia w osoczu innych białek wiążących, np. globuliny wiążącej kortykosteroidy (ang. Corticoid Binding Globulin, CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (ang. Sex Hormone Binding Globuline, SHBG), prowadzi do zwiększenia odpowiednio stężenia krążących kortykosteroidów i hormonów płciowych. Stężenie niezwiązanych lub czynnych biologicznie hormonów pozostaje bez zmian. Stężenie innych białek osocza może być zwiększone (substraty układu angiotensynogen/renina, α-1-antytrypsyna, ceruloplazmina).

HTZ nie poprawia funkcji poznawczych. Są dostępne dane odnośnie prawdopodobnego ryzyka demencji u kobiet, które rozpoczynają stosowanie ciągłej złożonej lub wyłącznie estrogenowej HTZ w wieku powyżej 65 lat.

Produkt Estrofem mite zawiera laktozę jednowodną. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentek z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.