ESTRADERM MX

Systemy transdermalne zawierają 0,75 mg lub 1,5 mg lub 3 mg estradiolu (Estradiolum) w postaci estradiolu półwodnego.

Substancja czynna uwalniana jest z systemu transdermalnego przez 4 doby.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

- stwierdzona nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych,

- rozpoznany rak piersi, rak piersi w wywiadzie lub podejrzenie tej choroby,

- rozpoznanie lub podejrzenie zależnych od estrogenów nowotworów złośliwych (np. rak endometrium),

- niezdiagnozowane krwawienie z dróg rodnych,

- nieleczony rozrost endometrium,

- podawana w wywiadzie lub aktualnie występująca żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna),

- znane zaburzenia świadczące o zwiększonej skłonności do powstawania zakrzepów (np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny (patrz punkt 4.4)

- czynne lub niedawno przebyte zaburzenia zakrzepowo-zatorowe tętnic (np. dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego),

- ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w wywiadzie, jeżeli wyniki testów wątrobowych nie powróciły do normy, - porfiria.

Informacje odnośnie działań niepożądanych pochodzą z badań klinicznych i obserwacji prowadzonych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Zostały one przedstawione zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. W obrębie każdej grupy, działania niepożądane zostały pogrupowane ze względu na częstość występowania, najczęściej występujące na początku. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Kategorie częstości określone są zgodnie z następującą konwencją:

bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); w tym pojedyncze przypadki i częstość nieznaną.

(*) Zgłaszane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu

(1) Objawy działania estrogenów, objawy przedawkowania produktu leczniczego.

(2) Zazwyczaj występujące objawy przedawkowania estrogenów.

(3) W przypadku odpowiedniego skojarzenia estrogenu z progestagenem, występują regularne krwawienia, tak jak w cyklu menstruacyjnym. Tak jak w przypadku innych terapii estrogenem, estrogenowe leczenie transdermalne może wywołać hiperplazje endometrium chyba, że estrogeny są podawane z progestagenem w odpowiedniej dawce.

(4) Niezwiązane z chorobą zakrzepowo-zatorową i zazwyczaj przemijające, trwające 3-6 tygodni. Jeśli objawy się utrzymują, należy zmniejszyć dawkę estrogenów.

(5) Niektóre pacjentki, u których w wywiadzie stwierdzono alergie i zaburzenia alergiczne.

Ryzyko raka piersi

(badania WHI) oraz największego badania epidemiologicznego (MWS).

Badanie MWS (Million Women study) – Szacowany, dodatkowy wzrost ryzyka raka piersi po 5 latach stosowania leczenia

# Całkowity współczynnik ryzyka. Współczynnik ryzyka nie jest stały, ale będzie wzrastał wraz z czasem trwania leczenia.

Uwaga: Ponieważ częstość występowania raka piersi jest różna w różnych krajach UE, liczba dodatkowych przypadków raka piersi będzie się także proporcjonalnie zmieniać.

*Na podstawie wyjściowej częstości występowania w krajach rozwiniętych.

Amerykańskie badania WHI – dodatkowy wzrost ryzyka raka piersi po 5 latach stosowania leczenia

‡Po tym, jak analizę danych ograniczono do kobiet nie stosujących HTZ przed badaniem, nie stwierdzono wzrostu ryzyka w ciągu pierwszych 5 lat leczenia; po upływie 5 lat ryzyko to było większe niż u kobiet nie stosujących terapii.

*Badanie WHI u kobiet po usunięciu macicy, w którym nie obserwowano wzrostu ryzyka raka piersi

Ryzyko raka endometrium

Kobiety po menopauzie z zachowaną macicą

Ryzyko wystąpienia raka endometrium wynosi około 5 na każde 1000 kobiet z zachowaną macicą nie stosujących HTZ.

U kobiet z zachowaną macicą nie zaleca się stosowania HTZ samymi estrogenami z uwagi na wzrost ryzyka raka endometrium (patrz punkt 4.4).

W zależności od czasu trwania terapii samymi estrogenami i dawki estrogenów wzrost ryzyka wystąpienia raka endometrium w badaniach epidemiologicznych wahał się od 10 do 60 dodatkowych przypadków na każde 1000 kobiet w wieku od 50 do 65 lat.

Dodanie progestagenu do terapii samymi estrogenami przez co najmniej 12 dni każdego cyklu leczenia może zapobiegać temu wzrostowi ryzyka. W badaniu MWS stosowanie przez 5 lat HTZ opartej na skojarzeniu estrogenów z progestagenami (w terapii sekwencyjnej lub ciągłej) nie spowodowało wzrostu ryzyka raka endometrium (współczynnik ryzyka 1,0 (0,8 – 1,2)).

Rak jajnika

Długotrwałe stosowanie HTZ samymi estrogenami oraz skojarzeniem estrogenów z progestagenem wiązało się z nieznacznym wzrostem ryzyka wystąpienia raka jajnika. W badaniu MWS podczas 5 lat stosowania HTZ, odnotowano jeden dodatkowy przypadek raka jajnika na 2500 kobiet stosujących leczenie.

Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

HTZ jest związana z 1,3-3-krotnym wzrostem względnego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), tzn. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie tych zdarzeń jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania terapii hormonalnej (patrz punkt 4.4). Poniżej przedstawiono wyniki badań WHI:

Badania WHI – Dodatkowe ryzyko ŻChZZ w okresie 5 lat stosowania leczenia

*Badanie prowadzone z udziałem kobiet z usuniętą macicą

Ryzyko wystąpienia choroby niedokrwiennej serca

Ryzyko wystąpienia choroby niedokrwiennej serca jest nieznacznie zwiększone u pacjentek stosujących HTZ opartą na leczeniu skojarzonym estrogenami z progestagenem w wieku powyżej 60 lat (patrz punkt 4.4).

Ryzyko udaru niedokrwiennego

Stosowanie leczenia samymi estrogenami oraz leczenia skojarzonego estrogenami z progestagenem wiąże sie z maksymalnie 1,5-krotnym wzrostem względnego ryzyka wystąpienia udaru niedokrwiennego. Ryzyko wystąpienia udaru krwotocznego nie ulega zwiększeniu podczas stosowania HTZ.

To względne ryzyko nie zależy od wieku pacjentki ani od czasu trwania leczenia, ponieważ jednak wyjściowe ryzyko jest silnie zależne od wieku, całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ wzrasta wraz z wiekiem (patrz punkt 4.4).

Połączone dane z badań WHI – Dodatkowy wzrost ryzyka udaru niedokrwiennego* w okresie 5 lat stosowania leczenia

* Nie wprowadzono rozróżnienia pomiędzy udarem niedokrwiennym a udarem krwotocznym

Inne działania niepożądane odnotowane w związku z terapią estrogenowo/progestagenową:

- Łagodne i złośliwe nowotwory estrogenozależne np.: rak endometrium.

- Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, np. zakrzepica żył głębokich kończyn dolnych lub narządów miednicy i zatorowość płucna występują znacznie częściej wśród stosujących HTZ w porównaniu do pacjentek niestosujących HTZ. Więcej informacji patrz punkt 4.3 i 4.4. - Zawał mięśnia sercowego.

- Udar niedokrwienny.

- Choroba pęcherzyka żółciowego.

- Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa.

- Prawdopodobne otępienie po 65 roku życia (patrz punkt 4.4).

- Zespół suchego oka.

- Zmiana składu filmu łzowego.

Podczas rozpoczynania i kontynuacji leczenia objawów pomenopauzalnych należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę przez najkrótszy czas (patrz punkt 4.4).

Hormonalną terapię zastępczą (HTZ), w tym podawanie samych estrogenów lub podawanie estrogenów i progestagenu w leczeniu skojarzonym, należy stosować dopóty dopóki w każdym indywidualnym przypadku korzyści wynikające z leczenia przewyższają ryzyko.

U kobiet, które obecnie nie przyjmują doustnych estrogenów lub u kobiet zmieniających terapię z zastosowaniem przezskórnie podawanego estriadiolu, leczenie systemem transdermalnym

ESTRADERM MX można rozpocząć w dowolnym czasie. U kobiet, które obecnie przyjmują doustne estrogeny, leczenie systemem transdermalnym ESTRADERM MX powinno rozpocząć się tydzień po zaprzestaniu doustnej hormonalnej terapii zastępczej lub wcześniej, jeśli w ciągu tego tygodnia pojawią się ponownie objawy menopauzy.

ESTRADERM MX nalepia się 2 razy w tygodniu, tzn. zmieniając go co 3-4 dni. Leczenie należy rozpocząć od zastosowania najmniejszej dawki. Jeśli wybrana dawka nie znosi objawów niedoboru estrogenów, należy zastosować większą dawkę. Napięcie i bolesność piersi, krwawienia miesiączkopodobne, zatrzymanie płynów lub wzdęcia (jeśli utrzymują się dłużej niż 6 tygodni) wskazują na ogół, że dawka jest zbyt duża i wymaga zmniejszenia.

W profilaktyce osteoporozy zaleca się stosowanie produktu leczniczego ESTRADERM MX 50 lub ESTRADERM MX 100. ESTRADERM MX 25 stosuje się tylko u tych pacjentek, które nie tolerują większych dawek.

Schemat leczenia

ESTRADERM MX stosuje się w sposób ciągły (stosowany nieprzerwanie) lub w sposób cykliczny (tj.

3 tygodnie stosowania, po których następuje 1-tygodniowa przerwa w leczeniu).

U kobiet z zachowaną macicą leczenie estrogenem powinno być skojarzone z dodatkowym, podawaniem progestagenu (np. octan medroksyprogesteronu 10 mg, noretysteron 5 mg, octan noretysteronu 1 do 5 mg lub dydrogesteron 20 mg na dobę).

W przypadku cyklicznego stosowania estradiolu, progestagen powinien być przyjmowany co najmniej przez 12-14 ostatnich dni w każdym 3-tygodniowym cyklu, tak aby 4 tydzień był wolny od podawania wymienionych leków. W przypadku stosowania estradiolu w sposób ciągły, progestagen powinien być przyjmowany co najmniej przez 12-14 ostatnich dni w każdym 4-tygodniowym cyklu (dawkowanie ciągłe sekwencyjne). Krwawienie z odstawienia występuje zazwyczaj po 12 lub więcej dniach podawania progestagenu.

U kobiet z usuniętą macicą progestagen podaje się tylko w przypadku, kiedy obecne są ogniska endometriozy resztkowej.

W przypadku, gdy pacjentka zapomni nalepić system transdermalny, powinna to uczynić najszybciej jak to tylko możliwe według stosowanego schematu leczenia. Przerwa w leczeniu mogłaby zwiększyć prawdopodobieństwo wystąpienia krwawienia lub plamienia.

Sposób użycia

Niezwłocznie po usunięciu folii ochronnej (patrz rycina poniżej), należy nalepić system transdermalny na czystą, suchą i nieuszkodzoną skórę.

Skóra wybranego miejsca powinna jak najmniej marszczyć się podczas ruchów ciała (np. pośladki, biodra lub skóra brzucha). Powinna być także osłonięta ubraniem, ponieważ należy unikać długotrwałego działania światła słonecznego na system transdermalny przylepiony na skórę.

Dotychczasowa praktyka wskazuje, że w porównaniu z innymi miejscami stosowania, mniej podrażnień skóry występuje na pośladkach. Z tych względów zaleca się nalepianie systemu transdermalnego na pośladki.

Powierzchnia skóry nie powinna być natłuszczona ani podrażniona.

Systemu transdermalnego ESTRADERM MX nie należy nalepiać na skórę piersi. System transdermalny należy każdorazowo nalepiać w innym miejscu.

Dzieci

Produktu leczniczego ESTRADERM MX nie należy stosować u dzieci.

Hormonalną terapię zastępczą (HTZ) można rozpocząć tylko w przypadku występowania objawów menopauzy niekorzystnie wpływających na jakość życia pacjentki. Przynajmniej raz w roku należy przeprowadzić dokładną ocenę ryzyka i korzyści wynikających ze stosowania HTZ i leczenie kontynuować tak długo, jak korzyści przewyższają ryzyko związane z jego stosowaniem.

Dane dotyczące ryzyka związanego ze stosowaniem HTZ u kobiet z przedwczesną menopauzą są ograniczone. Jednak z uwagi na niskie ryzyko bezwzględne u młodszych kobiet, stosunek korzyści do ryzyka u tych pacjentek może być wyższy niż u pacjentek starszych.

Badanie lekarskie/obserwacja

Przed rozpoczęciem lub ponownym wdrożeniem HTZ należy przeprowadzić pełny wywiad osobisty i rodzinny. Badanie przedmiotowe (włącznie z badaniem ginekologicznym i badaniem piersi) powinno być ukierunkowane przez dane z wywiadu oraz przez przeciwwskazania i ostrzeżenia dotyczące danego produktu leczniczego. W trakcie leczenia zaleca się przeprowadzenie okresowych badań kontrolnych, których częstotliwość i charakter powinny być dostosowywane indywidualnie. Pacjentki należy poinformować o tym, że wszelkie zmiany w obrębie piersi powinny zgłaszać lekarzowi lub pielęgniarce (patrz punkt 4.4 Rak piersi). Badania dodatkowe, w tym odpowiednie techniki obrazowania, np. mammografię, należy przeprowadzać zgodnie z aktualnie przyjętymi metodami wykonywania badań przesiewowych, w sposób zmodyfikowany zależnie od potrzeb klinicznych danej osoby.

Stany, które wymagają obserwacji

Pacjentkę należy poddać starannej obserwacji w razie obecności wymienionych poniżej stanów w danym momencie lub w przeszłości i(lub) zaostrzenia ich w ciąży lub w trakcie poprzedniego leczenia hormonalnego. Należy uwzględnić fakt, że mogą one nawracać lub nasilać się w trakcie stosowania produktu leczniczego ESTRADERM MX. Chodzi tu szczególnie o następujące stany:

- mięśniaki (włókniaki macicy) lub endometrioza,

- czynniki ryzyka zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz niżej),

- czynniki ryzyka wystąpienia nowotworów hormonozależnych, np. rak piersi u bliskich krewnych

(matka, siostra),

- nadciśnienie tętnicze,

- choroby wątroby (np. gruczolak wątroby),

- cukrzyca z zajęciem naczyń lub bez zajęcia naczyń,

- kamica żółciowa,

- migrena lub (ciężkie) bóle głowy,

- toczeń rumieniowaty układowy,

- rozrost endometrium w wywiadzie (patrz niżej),

- padaczka,

- astma,

- otoskleroza.

Wskazania do natychmiastowego przerwania leczenia:

Leczenie należy przerwać w przypadku stwierdzenia przeciwwskazań do jego stosowania oraz w następujących sytuacjach:

- żółtaczka lub pogorszenie czynności wątroby,

- istotne podwyższenie ciśnienia tętniczego,

- wystąpienie bólów typu migrenowego u osoby, która dotychczas nie miała takich dolegliwości, - ciąża.

Rozrost i rak endometrium

U kobiet z zachowaną macicą ryzyko rozrostu i raka endometrium ulega zwiększeniu, gdy estrogeny stosuje się w monoterapii przez dłuższe okresy czasu. Zaobserwowano, że u kobiet stosujących leczenie samymi estrogenami, wzrost ryzyka wystąpienia raka endometrium jest od 2 do 12 razy większy w porównaniu z ryzykiem u kobiet nie stosujących tych preparatów, w zależności od czasu trwania leczenia i dawki estrogenów (patrz punkt 4.8). Po przerwaniu leczenia zwiększone ryzyko może utrzymywać się jeszcze przez co najmniej 10 lat.

Cykliczne stosowanie dodatkowego progestagenu 12 dni w miesiącu przy 28-dniowym cyklu leczenia lub stosowanie skojarzenia estrogenu z progestagenem w sposób ciągły u kobiet z zachowaną macicą, zapobiega wzrostowi ryzyka związanego ze stosowaniem HTZ samymi estrogenami.

W pierwszych miesiącach leczenia może dojść do krwawienia lub plamienia śródcyklicznego. Gdy tego typu objawy wystąpią po pewnym czasie od rozpoczęcia terapii lub będą się utrzymywać po jej zakończeniu, należy przeprowadzić badania ukierunkowane na wykrycie ich przyczyny. Do badań tych może należeć biopsja endometrium w celu wykluczenia raka endometrium.

Stymulacja wyłącznie estrogenami może doprowadzić do transformacji przedrakowej lub złośliwej w resztkowych ogniskach endometriozy. Dlatego zaleca się dodatkowo podawanie progestagenów u kobiet, które przebyły histerektomię z powodu endometriozy, i u których istnieją resztkowe ogniska endometriozy.

Rak piersi

Dane zbiorcze sugerują wzrost wystąpienia ryzyka raka piersi u kobiet stosujących złożone produkty estrogenu z progestagenem oraz prawdopodobnie terapię HTZ opartą na podawaniu samego estrogenu, w zależności od czasu trwania terapii HTZ.

W badaniu WHI nie stwierdzono wzrostu ryzyka wystąpienia raka piersi u kobiet z usuniętą macicą stosujących HTZ samymi estrogenami. W badaniach obserwacyjnych zgłaszano na ogół niewielki wzrost ryzyka rozpoznania raka piersi, które było znacznie mniejsze niż ryzyko u kobiet stosujących leczenie skojarzone estrogenami z progestagenem (patrz punkt 4.8).

Zwiększone ryzyko wystąpienia raka piersi staje się widoczne w ciągu kilku lat stosowania, ale powraca do normy w ciągu kilku lat (najdalej pięciu) po zaprzestaniu leczenia.

Hormonalna terapia zastępcza, a w szczególności złożona estrogenowo-progestagenowa, zwiększa gęstość obrazów mammograficznych, co może utrudniać radiologiczne wykrywanie raka piersi.

Rak jajnika

Rak jajnika występuje dużo rzadziej niż rak piersi. Długotrwałe stosowanie produktów zawierających wyłącznie estrogeny (przez co najmniej 5-10 lat) wykazało nieznaczne zwiększenie częstości występowania raka jajnika (patrz punkt 4.8). Wyniki niektórych badań, w tym WHI sugerują, że długotrwałe stosowanie HTZ produktami złożonymi może nieść podobne lub nieco mniejsze ryzyko wystąpienia raka jajnika (patrz punkt 4.8).

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ)

Stosowanie HTZ wiąże się z 1,3-3-krotnym wzrostem ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), tj. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie przypadków zakrzepicy żylnej jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ, niż w latach późniejszych (patrz punkt 4.8).

U pacjentek ze skłonnością do zakrzepicy żył ryzyko wystąpienia ŻChZZ jest większe, a HTZ może to ryzyko zwiększyć. Z tego względu stosowanie HTZ u tych pacjentek jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Powszechnie uznane czynniki ryzyka ŻChZZ obejmują: stosowanie estrogenów, starszy wiek, rozległy zabieg operacyjny, długotrwałe unieruchomienie, znaczną otyłość (wskaźnik masy ciała WMC > 30 kg/m²), ciąża/okres poporodowy, toczeń rumieniowaty układowy (SLE) oraz nowotwór. Badacze nie są zgodni, co do roli żylaków w występowaniu ŻChZZ.

Jak w przypadku wszystkich pacjentów poddanych operacji należy rozważyć profilaktykę, aby zapobiegać wystąpieniu ŻChZZ po zabiegu chirurgicznym. W przypadku dłuższego unieruchomienia pacjentki w związku z planowaną operacją, zaleca przerwanie HTZ na 4 do 6 tygodni wcześniej. Nie należy rozpoczynać leczenia zanim pacjentka nie osiągnie pełnej aktywności ruchowej.

Kobietom, u których wcześniej nie wystąpiła ŻChZZ, których krewny pierwszego stopnia doznał zakrzepicy w młodym wieku można zaproponować badania przesiewowe informując je wcześniej o ograniczeniach takich badań (jedynie część zaburzeń świadczących o skłonnościach do zakrzepicy jest wykrywana w badaniach przesiewowych). Jeśli badania wykażą zaburzenia świadczące o skłonności do zakrzepicy u kobiet z zakrzepicą w wywiadzie rodzinnym, lub jeśli zaburzenia te są ciężkie (niedobór antytrombiny, białka C lub białka S bądź współwystępowanie tych niedoborów), stosowanie HTZ jest przeciwwskazane.

U kobiet przewlekle stosujących leki przeciwzakrzepowe należy dokładnie rozważyć, czy ryzyko związane ze stosowaniem HTZ nie przewyższa oczekiwanych korzyści.

Jeśli ŻChZZ rozwinie się po rozpoczęciu terapii, produkt leczniczy należy odstawić. Pacjentki należy poinformować, że jeśli stwierdzą u siebie wystąpienie ewentualnych objawów zakrzepicy (np. bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce piersiowej, duszność), powinny bezzwłocznie zgłosić się do lekarza.

Choroba niedokrwienna serca

Wyniki randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych nie wykazały działania zapobiegającego zawałowi mięśnia sercowego u kobiet, u których wystąpiła lub nie choroba niedokrwienna serca, które otrzymywały leczenie skojarzone estrogenami z progestagenem lub HTZ samymi estrogenami.

W randomizowanych, kontrolowanych badaniach nie stwierdzono wzrostu ryzyka wystąpienia choroby niedokrwiennej serca u kobiet po histerektomii stosujących terapię samymi estrogenami.

Udar niedokrwienny

Terapia estrogenami w skojarzeniu z progestagenem oraz terapia samymi estrogenami są związane z maksymalnie 1,5-krotnym wzrostem ryzyka wystąpienia udaru niedokrwiennego. Ryzyko względne nie zmienia się wraz z wiekiem lub w miarę upływu czasu od menopauzy. Ponieważ jednak wyjściowe ryzyko udaru jest w dużym stopniu zależne od wieku, całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ będzie wzrastać wraz z wiekiem (patrz punkt 4.8).

Niedoczynność tarczycy

Pacjentki wymagające stosowania terapii zastępczej hormonami tarczycy powinny regularnie kontrolować czynność tarczycy podczas przyjmowania HTZ, aby upewnić się, że stężenie hormonów tarczycy mieści się w dopuszczalnym zakresie wartości.

Ciężkie reakcje anafilaktyczne/rzekomoanafilaktyczne i obrzęk naczynioruchowy Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki reakcji anafilaktycznych/

rzekomoanafilaktycznych występujących na różnych etapach leczenia produktem leczniczym ESTRADERM i wymagających nagłej pomocy medycznej. Reakcje te obejmowały skórę (pokrzywka, świąd, obrzęk warg-języka-twarzy) i układ oddechowy (zaburzenia oddychania) lub układ pokarmowy

(ból brzucha, wymioty). Po wprowadzeniu produktu leczniczego ESTRADERM do obrotu obserwowano przypadki obrzęku naczynioruchowego z zajęciem oczu/powiek, twarzy, krtani, gardła, języka i kończyn (dłoni, nóg, kostek i palców rąk), przebiegającego z pokrzywką lub bez i wymagającego interwencji medycznej. Jeśli obrzęk naczynioruchowy obejmuje język, głośnię lub krtań, może dojść do niedrożności dróg oddechowych. Pacjentki, u których wystąpił obrzęk naczynioruchowy po leczeniu produktem ESTRADERM nie powinny ponownie stosować produktu leczniczego ESTRADERM.

Estrogeny mogą wywoływać lub zaostrzać objawy obrzęku naczynioruchowego, w szczególności u kobiet z dziedzicznym obrzękiem naczynioruchowym.

Inne stany

- Stosowanie estrogenów może prowadzić do zatrzymania płynów w związku, z czym pacjentki z zaburzeniami czynności serca lub nerek należy starannie obserwować.

- Kobiety z wcześniej istniejącą hipertójglicerydemią muszą być dokładnie obserwowane w trakcie estrogenowej terapii zastępczej lub hormonalnej terapii zastępczej, gdyż stwierdzono rzadkie przypadki znacznego zwiększenia stężenia trójglicerydów w osoczu, prowadzące do zapalenia trzustki podczas estrogenowej terapii u kobiet z tym zaburzeniem.

- Estrogeny zwiększają stężenie globuliny wiążącej tyroksynę (ang. TBG), co prowadzi do zwiększenia stężenia całkowitej ilości tyroksyny krążącej, mierzonej stężeniem jodu związanego z białkami (ang. PBI), stężeniem T4 (metodą kolumnową lub radioimmunologiczną) lub T3 (metodą radioimmunologiczną). Dochodzi do spadku wychwytu T3 na żywicy, co jest konsekwencją zwiększonego stężenia TBG. Nie stwierdza się zmian stężenia wolnej T4 i T3. Może dochodzić do zwiększenia stężenia w osoczu innych białek wiążących, tj. globuliny wiążącej kortykosteroidy (ang. CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (ang. SHBG), co prowadzi odpowiednio do zwiększenia stężenia krążących kortykosteroidów i hormonów płciowych. Nie stwierdza się zmian stężenia hormonów w postaci niezwiązanej lub biologicznie czynnej. Może dochodzić do zwiększenia stężenia innych białek w osoczu (angiotensynogenu/substratu reniny, alfa-1antytrypsyny, ceruloplazminy).

- Stosowanie HTZ nie poprawia funkcji poznawczych. Istnieją pewne dowody na temat zwiększonego ryzyka wystąpienia otępienia u kobiet, które rozpoczęły stosowanie terapii skojarzonej lub samymi estrogenami po 65 roku życia.

Osteoporoza

Przy rozpoczynaniu HTZ w celu zapobiegania osteoporozie, należy bardzo dokładnie rozważyć stosunek korzyści do zagrożeń dla pacjentki. Jeśli ryzyko przewyższa oczekiwane korzyści, należy rozważyć ewentualne alternatywne sposoby leczenia. Zaleca się okresowe oceny celowości dalszego leczenia.

Uczulenie kontaktowe

Pacjentki, u których rozwija się uczulenie kontaktowe na którykolwiek składnik systemu transdermalnego, powinny zostać uprzedzone o możliwej ciężkiej reakcji nadwrażliwości w razie kontynuowania ekspozycji na czynnik wywołujący tę nadwrażliwość.

Należy poinformować pacjentki, że ESTRADERM MX nie jest antykoncepcyjnym produktem leczniczym ani też nie powoduje przywrócenia płodności.

Hormonalną terapię zastępczą (HTZ) można rozpocząć tylko w przypadku występowania objawów menopauzy niekorzystnie wpływających na jakość życia pacjentki. Przynajmniej raz w roku należy przeprowadzić dokładną ocenę ryzyka i korzyści wynikających ze stosowania HTZ i leczenie kontynuować tak długo, jak korzyści przewyższają ryzyko związane z jego stosowaniem.

Dane dotyczące ryzyka związanego ze stosowaniem HTZ u kobiet z przedwczesną menopauzą są ograniczone. Jednak z uwagi na niskie ryzyko bezwzględne u młodszych kobiet, stosunek korzyści do ryzyka u tych pacjentek może być wyższy niż u pacjentek starszych.

Badanie lekarskie/obserwacja

Przed rozpoczęciem lub ponownym wdrożeniem HTZ należy przeprowadzić pełny wywiad osobisty i rodzinny. Badanie przedmiotowe (włącznie z badaniem ginekologicznym i badaniem piersi) powinno być ukierunkowane przez dane z wywiadu oraz przez przeciwwskazania i ostrzeżenia dotyczące danego produktu leczniczego. W trakcie leczenia zaleca się przeprowadzenie okresowych badań kontrolnych, których częstotliwość i charakter powinny być dostosowywane indywidualnie. Pacjentki należy poinformować o tym, że wszelkie zmiany w obrębie piersi powinny zgłaszać lekarzowi lub pielęgniarce (patrz punkt 4.4 Rak piersi). Badania dodatkowe, w tym odpowiednie techniki obrazowania, np. mammografię, należy przeprowadzać zgodnie z aktualnie przyjętymi metodami wykonywania badań przesiewowych, w sposób zmodyfikowany zależnie od potrzeb klinicznych danej osoby.

Stany, które wymagają obserwacji

Pacjentkę należy poddać starannej obserwacji w razie obecności wymienionych poniżej stanów w danym momencie lub w przeszłości i(lub) zaostrzenia ich w ciąży lub w trakcie poprzedniego leczenia hormonalnego. Należy uwzględnić fakt, że mogą one nawracać lub nasilać się w trakcie stosowania produktu leczniczego ESTRADERM MX. Chodzi tu szczególnie o następujące stany:

- mięśniaki (włókniaki macicy) lub endometrioza,

- czynniki ryzyka zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz niżej),

- czynniki ryzyka wystąpienia nowotworów hormonozależnych, np. rak piersi u bliskich krewnych

(matka, siostra),

- nadciśnienie tętnicze,

- choroby wątroby (np. gruczolak wątroby),

- cukrzyca z zajęciem naczyń lub bez zajęcia naczyń,

- kamica żółciowa,

- migrena lub (ciężkie) bóle głowy,

- toczeń rumieniowaty układowy,

- rozrost endometrium w wywiadzie (patrz niżej),

- padaczka,

- astma,

- otoskleroza.

Wskazania do natychmiastowego przerwania leczenia:

Leczenie należy przerwać w przypadku stwierdzenia przeciwwskazań do jego stosowania oraz w następujących sytuacjach:

- żółtaczka lub pogorszenie czynności wątroby,

- istotne podwyższenie ciśnienia tętniczego,

- wystąpienie bólów typu migrenowego u osoby, która dotychczas nie miała takich dolegliwości, - ciąża.

Rozrost i rak endometrium

U kobiet z zachowaną macicą ryzyko rozrostu i raka endometrium ulega zwiększeniu, gdy estrogeny stosuje się w monoterapii przez dłuższe okresy czasu. Zaobserwowano, że u kobiet stosujących leczenie samymi estrogenami, wzrost ryzyka wystąpienia raka endometrium jest od 2 do 12 razy większy w porównaniu z ryzykiem u kobiet nie stosujących tych preparatów, w zależności od czasu trwania leczenia i dawki estrogenów (patrz punkt 4.8). Po przerwaniu leczenia zwiększone ryzyko może utrzymywać się jeszcze przez co najmniej 10 lat.

Cykliczne stosowanie dodatkowego progestagenu 12 dni w miesiącu przy 28-dniowym cyklu leczenia lub stosowanie skojarzenia estrogenu z progestagenem w sposób ciągły u kobiet z zachowaną macicą, zapobiega wzrostowi ryzyka związanego ze stosowaniem HTZ samymi estrogenami.

W pierwszych miesiącach leczenia może dojść do krwawienia lub plamienia śródcyklicznego. Gdy tego typu objawy wystąpią po pewnym czasie od rozpoczęcia terapii lub będą się utrzymywać po jej zakończeniu, należy przeprowadzić badania ukierunkowane na wykrycie ich przyczyny. Do badań tych może należeć biopsja endometrium w celu wykluczenia raka endometrium.

Stymulacja wyłącznie estrogenami może doprowadzić do transformacji przedrakowej lub złośliwej w resztkowych ogniskach endometriozy. Dlatego zaleca się dodatkowo podawanie progestagenów u kobiet, które przebyły histerektomię z powodu endometriozy, i u których istnieją resztkowe ogniska endometriozy.

Rak piersi

Dane zbiorcze sugerują wzrost wystąpienia ryzyka raka piersi u kobiet stosujących złożone produkty estrogenu z progestagenem oraz prawdopodobnie terapię HTZ opartą na podawaniu samego estrogenu, w zależności od czasu trwania terapii HTZ.

W badaniu WHI nie stwierdzono wzrostu ryzyka wystąpienia raka piersi u kobiet z usuniętą macicą stosujących HTZ samymi estrogenami. W badaniach obserwacyjnych zgłaszano na ogół niewielki wzrost ryzyka rozpoznania raka piersi, które było znacznie mniejsze niż ryzyko u kobiet stosujących leczenie skojarzone estrogenami z progestagenem (patrz punkt 4.8).

Zwiększone ryzyko wystąpienia raka piersi staje się widoczne w ciągu kilku lat stosowania, ale powraca do normy w ciągu kilku lat (najdalej pięciu) po zaprzestaniu leczenia.

Hormonalna terapia zastępcza, a w szczególności złożona estrogenowo-progestagenowa, zwiększa gęstość obrazów mammograficznych, co może utrudniać radiologiczne wykrywanie raka piersi.

Rak jajnika

Rak jajnika występuje dużo rzadziej niż rak piersi. Długotrwałe stosowanie produktów zawierających wyłącznie estrogeny (przez co najmniej 5-10 lat) wykazało nieznaczne zwiększenie częstości występowania raka jajnika (patrz punkt 4.8). Wyniki niektórych badań, w tym WHI sugerują, że długotrwałe stosowanie HTZ produktami złożonymi może nieść podobne lub nieco mniejsze ryzyko wystąpienia raka jajnika (patrz punkt 4.8).

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ)

Stosowanie HTZ wiąże się z 1,3-3-krotnym wzrostem ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), tj. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie przypadków zakrzepicy żylnej jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ, niż w latach późniejszych (patrz punkt 4.8).

U pacjentek ze skłonnością do zakrzepicy żył ryzyko wystąpienia ŻChZZ jest większe, a HTZ może to ryzyko zwiększyć. Z tego względu stosowanie HTZ u tych pacjentek jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Powszechnie uznane czynniki ryzyka ŻChZZ obejmują: stosowanie estrogenów, starszy wiek, rozległy zabieg operacyjny, długotrwałe unieruchomienie, znaczną otyłość (wskaźnik masy ciała WMC > 30 kg/m²), ciąża/okres poporodowy, toczeń rumieniowaty układowy (SLE) oraz nowotwór. Badacze nie są zgodni, co do roli żylaków w występowaniu ŻChZZ.

Jak w przypadku wszystkich pacjentów poddanych operacji należy rozważyć profilaktykę, aby zapobiegać wystąpieniu ŻChZZ po zabiegu chirurgicznym. W przypadku dłuższego unieruchomienia pacjentki w związku z planowaną operacją, zaleca przerwanie HTZ na 4 do 6 tygodni wcześniej. Nie należy rozpoczynać leczenia zanim pacjentka nie osiągnie pełnej aktywności ruchowej.

Kobietom, u których wcześniej nie wystąpiła ŻChZZ, których krewny pierwszego stopnia doznał zakrzepicy w młodym wieku można zaproponować badania przesiewowe informując je wcześniej o ograniczeniach takich badań (jedynie część zaburzeń świadczących o skłonnościach do zakrzepicy jest wykrywana w badaniach przesiewowych). Jeśli badania wykażą zaburzenia świadczące o skłonności do zakrzepicy u kobiet z zakrzepicą w wywiadzie rodzinnym, lub jeśli zaburzenia te są ciężkie (niedobór antytrombiny, białka C lub białka S bądź współwystępowanie tych niedoborów), stosowanie HTZ jest przeciwwskazane.

U kobiet przewlekle stosujących leki przeciwzakrzepowe należy dokładnie rozważyć, czy ryzyko związane ze stosowaniem HTZ nie przewyższa oczekiwanych korzyści.

Jeśli ŻChZZ rozwinie się po rozpoczęciu terapii, produkt leczniczy należy odstawić. Pacjentki należy poinformować, że jeśli stwierdzą u siebie wystąpienie ewentualnych objawów zakrzepicy (np. bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce piersiowej, duszność), powinny bezzwłocznie zgłosić się do lekarza.

Choroba niedokrwienna serca

Wyniki randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych nie wykazały działania zapobiegającego zawałowi mięśnia sercowego u kobiet, u których wystąpiła lub nie choroba niedokrwienna serca, które otrzymywały leczenie skojarzone estrogenami z progestagenem lub HTZ samymi estrogenami.

W randomizowanych, kontrolowanych badaniach nie stwierdzono wzrostu ryzyka wystąpienia choroby niedokrwiennej serca u kobiet po histerektomii stosujących terapię samymi estrogenami.

Udar niedokrwienny

Terapia estrogenami w skojarzeniu z progestagenem oraz terapia samymi estrogenami są związane z maksymalnie 1,5-krotnym wzrostem ryzyka wystąpienia udaru niedokrwiennego. Ryzyko względne nie zmienia się wraz z wiekiem lub w miarę upływu czasu od menopauzy. Ponieważ jednak wyjściowe ryzyko udaru jest w dużym stopniu zależne od wieku, całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ będzie wzrastać wraz z wiekiem (patrz punkt 4.8).

Niedoczynność tarczycy

Pacjentki wymagające stosowania terapii zastępczej hormonami tarczycy powinny regularnie kontrolować czynność tarczycy podczas przyjmowania HTZ, aby upewnić się, że stężenie hormonów tarczycy mieści się w dopuszczalnym zakresie wartości.

Ciężkie reakcje anafilaktyczne/rzekomoanafilaktyczne i obrzęk naczynioruchowy Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki reakcji anafilaktycznych/

rzekomoanafilaktycznych występujących na różnych etapach leczenia produktem leczniczym ESTRADERM i wymagających nagłej pomocy medycznej. Reakcje te obejmowały skórę (pokrzywka, świąd, obrzęk warg-języka-twarzy) i układ oddechowy (zaburzenia oddychania) lub układ pokarmowy

(ból brzucha, wymioty). Po wprowadzeniu produktu leczniczego ESTRADERM do obrotu obserwowano przypadki obrzęku naczynioruchowego z zajęciem oczu/powiek, twarzy, krtani, gardła, języka i kończyn (dłoni, nóg, kostek i palców rąk), przebiegającego z pokrzywką lub bez i wymagającego interwencji medycznej. Jeśli obrzęk naczynioruchowy obejmuje język, głośnię lub krtań, może dojść do niedrożności dróg oddechowych. Pacjentki, u których wystąpił obrzęk naczynioruchowy po leczeniu produktem ESTRADERM nie powinny ponownie stosować produktu leczniczego ESTRADERM.

Estrogeny mogą wywoływać lub zaostrzać objawy obrzęku naczynioruchowego, w szczególności u kobiet z dziedzicznym obrzękiem naczynioruchowym.

Inne stany

- Stosowanie estrogenów może prowadzić do zatrzymania płynów w związku, z czym pacjentki z zaburzeniami czynności serca lub nerek należy starannie obserwować.

- Kobiety z wcześniej istniejącą hipertójglicerydemią muszą być dokładnie obserwowane w trakcie estrogenowej terapii zastępczej lub hormonalnej terapii zastępczej, gdyż stwierdzono rzadkie przypadki znacznego zwiększenia stężenia trójglicerydów w osoczu, prowadzące do zapalenia trzustki podczas estrogenowej terapii u kobiet z tym zaburzeniem.

- Estrogeny zwiększają stężenie globuliny wiążącej tyroksynę (ang. TBG), co prowadzi do zwiększenia stężenia całkowitej ilości tyroksyny krążącej, mierzonej stężeniem jodu związanego z białkami (ang. PBI), stężeniem T4 (metodą kolumnową lub radioimmunologiczną) lub T3 (metodą radioimmunologiczną). Dochodzi do spadku wychwytu T3 na żywicy, co jest konsekwencją zwiększonego stężenia TBG. Nie stwierdza się zmian stężenia wolnej T4 i T3. Może dochodzić do zwiększenia stężenia w osoczu innych białek wiążących, tj. globuliny wiążącej kortykosteroidy (ang. CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (ang. SHBG), co prowadzi odpowiednio do zwiększenia stężenia krążących kortykosteroidów i hormonów płciowych. Nie stwierdza się zmian stężenia hormonów w postaci niezwiązanej lub biologicznie czynnej. Może dochodzić do zwiększenia stężenia innych białek w osoczu (angiotensynogenu/substratu reniny, alfa-1antytrypsyny, ceruloplazminy).

- Stosowanie HTZ nie poprawia funkcji poznawczych. Istnieją pewne dowody na temat zwiększonego ryzyka wystąpienia otępienia u kobiet, które rozpoczęły stosowanie terapii skojarzonej lub samymi estrogenami po 65 roku życia.

Osteoporoza

Przy rozpoczynaniu HTZ w celu zapobiegania osteoporozie, należy bardzo dokładnie rozważyć stosunek korzyści do zagrożeń dla pacjentki. Jeśli ryzyko przewyższa oczekiwane korzyści, należy rozważyć ewentualne alternatywne sposoby leczenia. Zaleca się okresowe oceny celowości dalszego leczenia.

Uczulenie kontaktowe

Pacjentki, u których rozwija się uczulenie kontaktowe na którykolwiek składnik systemu transdermalnego, powinny zostać uprzedzone o możliwej ciężkiej reakcji nadwrażliwości w razie kontynuowania ekspozycji na czynnik wywołujący tę nadwrażliwość.

Należy poinformować pacjentki, że ESTRADERM MX nie jest antykoncepcyjnym produktem leczniczym ani też nie powoduje przywrócenia płodności.