EPIGAPENT

Entecavir Alvogen , 0,5 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka zawiera entekawir jednowodny w ilości odpowiadającej 0,5 mg entekawiru .

Entecavir Alvogen , 1 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka zawiera entekawir jednowodny w ilości odpowiadającej 1 mg entekawiru .

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Każda tabletka powlekana 0,5 mg zawiera 121 mg laktozy jednowodnej.

Każda tabletka powlekana 1 mg zawiera 242 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz CHPL : punkt 6.1.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na któr ąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w CHPL w punkcie 6.1.

a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W badaniach klinicznych u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby, najczęściej stwierdzane, niezależnie od ciężkości, działania niepożądane, których związek z leczeniem entekawirem był co najmniej możliwy, to: bóle głowy (9%), zmęczenie (6%), zawroty głowy (4%) i nudności (3%). Obserwowano również zaostrzenia zapalenia wątroby w czasie leczenia i po zaprzestaniu leczenia entekawirem (patrz CHPL : punkt 4.4 i c. Opis wybranych działań niepożądanych).

b. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Ocena działań niepożądanych opiera się na doświadczeniu po wprowadzeniu produktu do obrotu i wynikach czterech badań klinicznych, z zastosowaniem podwójnej ślepej próby, w których 1 720 pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i wyrównaną czynnością wątroby otrzymywało entekawir (n = 862) lub lamiwudynę (n = 858) przez okres do 107 tygodni (patrz CHPL : punkt 5.1). Profile bezpieczeństwa entekawiru w dawce 0,5 mg na dobę (679 uprzednio nieleczonych analogami nukleozydów pacjentów, z dodatnim lub ujemnym wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg i medianą leczenia wynoszącą 53 tygodnie), entekawiru w dawce 1 mg na dobę (183 nieodpowiadają cych na leczenie lamiwudyną pacjentów i medianą leczenia wynoszącą 69 tygodni) i lamiwudyny , obejmujące także nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych, były w tych badaniach porównywalne.

Działania niepożądane, których związek z leczeniem entekawirem był co najmniej możliwy, zostały wymienione poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów. Częstość występowania określono jako bardzo często (> 1/10); często (> 1/100 do < 1/10); niezbyt często (> 1/1000 do < 1/100); rzadko (> 1/10 000 do < 1/1 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.

Zaburzenia układu immunologicznego:  rzadko: reakcje anafilaktoidalne

Zaburzenia psychiczne:  często: bezsenność

Notowano przypadki kwasicy mleczanowej, często związane z dekompensacją czynności wątroby, innymi poważnymi stanami medycznymi lub narażeniem na lek (patrz CHPL : punkt 4.4).

Leczenie trwające ponad 48 tygodni: dalsze leczenie entekawirem przez okres, którego mediana wynosiła 96 tygodni, nie dostarczyło nowych danych dotyczą cych bezpieczeństwa stosowania.

c. Opis wybranych działań niepożądanych

Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych: w badaniach klinicznych u 5% pacjentów nieleczonych uprzednio analogami nukleozydów aktywność AlAT ponad 3 -krotnie przekraczała wartość początkową. U mniej niż 1% aktywność AlAT przekraczała ponad 2 -krotnie wartość początkową, a stężenie bilirubiny całkowitej przekraczało ponad 2-krotnie górną granicę normy ( GGN ) i ponad 2-krotnie wartość początkową. Stężenie albumin poniżej 2,5 g/dl stwierdzono u mniej niż 1% pacjentów, aktywność amylazy ponad 3-krotnie przekraczającą wartość początkową obserwowano u 2% pacjentów, aktywność lipazy ponad 3-krotnie przekraczającą wartość początkową u 11% pacjentów, a liczbę płytek poniżej 50 000/mm ³ u mniej niż 1% pacjentów.

W badaniach klinicznych u 4% pacjentów nieodpowiadają cych na leczenie lamiwudyną stwierdzono zwiększenie aktywności AlAT ponad 3 -krotnie przekraczające wartość początkową, a u mniej niż 1% zwiększenie aktywności AlAT ponad 2-krotnie przekraczające wartość początkową wraz ze stężeniem bilirubiny całkowitej ponad 2-krotnie przekraczającym górną granicę normy i ponad 2-krotnie wartość początkową. Zwiększenie aktywności amylazy ponad 3-krotnie przekraczające wartość początkową wystąpiło u 2% chorych, zwiększeni e aktywności lipazy ponad 3-krotnie przekraczające wartość początkową stwierdzono u 18%, a zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 50 000/mm ³ u mniej niż 1% pacjentów.

Zaostrzenia w czasie leczenia: w badaniach obejmują cych pacjentów nieotrzymują cych uprzednio analogów nukleozydów, u 2% leczonych entekawirem i 4% leczonych lamiwudyną w trakcie leczenia obserwowano zwiększenie aktywności AlAT przekraczające ponad 10-krotnie górną granicę normy i ponad 2-krotnie wartość początkową. W badaniach obejmują cych pacjentów nieodpowiadają cych na leczenie lamiwudyną, u 2% leczonych entekawirem i 11% leczonych lamiwudyną stwierdzono zwiększenie aktywności AlAT przekraczające ponad 10-krotnie górną granicę normy i ponad 2-krotnie wartość początkową. U pacjentów leczonych entekawirem mediana czasu wystąpienia zwiększenia aktywności AlAT w trakcie leczenia wynosiła 4-5 tygodni. U większości zwiększenie aktywności AlAT ustępowało podczas kontynuacji leczenia i było związane ze zmniejszeniem liczby kopii > 2 log10/ml, które występowało w czasie zwiększenia się aktywności AlAT lub poprzedzało je. W trakcie leczenia zaleca się okresową kontrolę czynności wątroby.

Zaostrzenia po zakończeniu leczenia: u pacjentów, którzy zakończyli leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu B, w tym także leczenie entekawirem , opisywano ostre nasilenie zapalenia wątroby (patrz CHPL : punkt 4.4). W badaniach obejmują cych osoby uprzednio nieleczone analogami nukleozydów, u 6% chorych otrzymują cych entekawir i 10% otrzymują cych lamiwudynę stwierdzono zwiększenie aktywności AlAT w czasie obserwacji po zakończeniu leczenia [przekraczające ponad 10-krotnie GGN i ponad 2-krotnie wartość odniesienia (minimalna wartość początkowa lub ostatnia oznaczona w czasie leczenia)]. U pacjentów uprzednio nieleczonych analogami nukleozydów, otrzymują cych entekawir , mediana czasu wystąpienia zwiększenia aktywności AlAT to 23-24 tygodnie. W 86% (24/28) przypadków zwiększenie aktywności AlAT dotyczyło pacjentów bez HBeAg . W badaniach obejmują cych pacjentów nieodpowiadają cych na leczenie lamiwudyną zwiększenie aktywności AlAT po zakończeniu leczenia obserwowano u 11% otrzymują cych entekawir i u żadnego pacjenta otrzymującego lamiwudynę. Jednak obserwacja po zakończeniu leczenia dotyczyła tylko ograniczonej liczby pacjentów.

W badaniach klinicznych leczenie entekawirem przerywano, jeśli uzyskano określoną wcześniej odpowiedź. Jeśli leczenie zostanie przerwane niezależnie od uzyskanej odpowiedzi, to częstość występowania zwiększenia aktywności AlAT po zakończeniu leczenia może być większa.

d. Dzieci i młodzież

Informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania entekawiru u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do < 18 lat opierają się na dwóch trwają cych badaniach klinicznych z udziałem osób z przewlekłym zakażeniem HBV ; jednym badaniu fazy 2 oceniającym farmakokinetykę (badanie 028) i jednym badaniu fazy 3 (badanie 189). W badaniach tych uczestniczy 195 pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg , którzy nie otrzymywali uprzednio analogów nukleozydów, leczonych entekawirem przez okres, którego mediana wynosi 99 tygodni. Działania niepożądane obserwowane u dzieci i młodzieży, któr zy otrzymywali leczenie entekawirem , były zgodne z obserwowanymi w badaniach klinicznych entekawiru u osób dorosłych (patrz CHPL : a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa oraz punkt 5.1).

e. Inne szczególne grupy pacjentów

Doświadczenie u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby: profil bezpieczeństwa entekawiru u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby oceniono w randomizowanym , otwartym badaniu porównawczym, w którym pacjenci otrzymywali entekawir w dawce 1 mg/dobę (n = 102) lub dipiwoksyl adefowiru w dawce 10 mg/dobę (n = 89) (badanie 048). Biorąc pod uwagę działania niepożądane podane w CHPL w punkcie b. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych, u pacjentów leczonych entekawirem przez 48 tygodni stwierdzono wystąpienie jednego, dodatkowego działania niepożądanego [zmniejszenie stężenia wodorowęglanów we krwi (2%)]. Skumulowany procent zgonów w badaniu wynosił 23% (23/102), a przyczyny zgonów, tak jak oczekiwano w tej populacji, były głównie związane z chorobą wątroby.

Skumulowany procent przypadków raka wątrobowokomórkowego w badaniu wynosił 12% (12/102). Ciężkie zdarzenia niepożądane były głównie związane z chorobą wątroby, ze skumulowaną częstością w badaniu wynoszącą 69%. Pacjenci z większą wartością wskaźnika wg CTP na początku badania mieli większe ryzyko wystąpienia ciężkich zdarzeń niepożądanych (patrz CHPL : punkt 4.4).

Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych: w 48. tygodniu pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby, leczeni entekawirem nie mieli zwiększonej aktywności AlAT ponad 10-krotnie w stosunku do GGN i ponad 2-krotnie w stosunku do wartości początkowej. 1% pacjentów miał zwiększoną aktywność AlAT ponad 2-krotnie w stosunku do wartości początkowej oraz zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej ponad 2-krotnie w stosunku do GGN i ponad 2-krotnie w stosunku do wartości początkowej. Stężenie albumin poniżej 2,5 g/dl stwierdzono u 30% pacjentów, aktywność lipazy ponad 3-krotnie większą niż wartość początkowa u 10%, a liczbę płytek poniżej 50 000/mm ³ u 20%.

Doświadczenie dotyczące pacjentów równocześnie zakażonych HIV: profil bezpieczeństwa entekawiru określony na podstawie obserwacji ograniczonej liczby pacjentów równocześnie zakażonych HIV i HBV , otrzymują cych HAART (ang. highly active antiretroviral therapy wysoce aktywne leczenie przeciwretrowirusowe ) zawierające lamiwudynę, był podobny do profilu bezpieczeństwa u pacjentów zakażonych jedynie HBV (patrz CHPL : punkt 4.4).

Płeć i wiek:

nie stwierdza się istotnych różnic w profilu bezpieczeństwa entekawiru w zależności od płci (a 25% kobiet w badaniach klinicznych) i wieku (~ 5% pacjentów w wieku powyżej 65 lat).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych: po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl @urpl.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Leczenie powinno zostać rozpoczęte przez lekarza doświadczonego w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B.

Dawkowanie

Wyrównana czynność wątroby

Pacjenci nieleczeni uprzednio analogami nukleozydów: zalecana dawka u osób dorosłych wynosi 0,5 mg raz na dobę, podawana z jedzeniem lub bez jedzenia.

Pacjenci nieodpowiadający na leczenie lamiwudyną (tzn. ze stwierdzoną wiremią w czasie leczenia lamiwudyną lub występowaniem mutacji warunkują cych oporność na lamiwudynę [ LVDr ]) (patrz CHPL : punkty 4.4 i 5.1): zalecana dawka u osób dorosłych wynosi 1 mg raz na dobę i należy ją podawać na czczo (ponad 2 godziny przed posiłkiem i ponad 2 godziny po posiłku) (patrz CHPL : punkt 5.2). W przypadku obecności mutacji LVDr , należy rozważyć skojarzone podawanie entekawiru z innym lekiem przeciwwirusowym (który nie wykazuje oporności krzyżowej z lamiwudyną i entekawirem ) zamiast podawania entekawiru w monoterapii (patrz CHPL : punkt 4.4).

Niewyrównana czynność wątroby

Zalecana dawka dla dorosłych pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby wynosi 1 mg raz na dobę i należy ją podawać na pusty żołądek (ponad 2 godziny przed posiłkiem a ponad 2 godziny po posiłku) (patrz CHPL : punkt 5.2). Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu B, nieodpowiadający na leczenie lamiwudyną, patrz CHPL : punkty 4.4 i 5.1.

Czas trwania leczenia

Nie jest znany optymalny czas trwania leczenia. Zaprzestanie terapii można rozważyć w nast ępują cych przypadkach:

- u dorosłych pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg leczenie należy prowadzić przynajmniej do 12 miesięcy po uzyskaniu serokonwersji antygenu HBe (zanik HBeAg i DNA HBV oraz pojawienie się przeciwciał anty- HBe w dwóch kolejnych próbkach surowicy pobranych w odstępie przynajmniej 3 - 6 miesięcy) lub do uzyskania serokonwersji antygenu HBs , lub do stwierdzenia zaniku skuteczności leczenia (patrz CHPL : punkt 4.4);

- u dorosłych pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg leczenie należy prowadzić przynajmniej do uzyskania serokonwersji antygenu HBs lub do stwierdzenia zaniku skuteczności leczenia. W przypadku leczenia trwającego ponad 2 lata zaleca się regularną ocenę mającą na celu potwierdzenie, że wybrany sposób leczenia jest nadal odpowiedni dla danego pacjenta.

Nie zaleca się zaprzestania leczenia u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby lub z marskością wątroby.

Dzieci i młodzież

W celu właściwego dawkowania u dzieci i młodzieży dostępny jest produkt leczniczy Entecavir Alvogen w postaci tabletek powlekanych o mocy 0,5 mg, a dla dawek mniejszych niż 0,5 mg może być dostępny produkt leczniczy w postaci roztworu doustnego.

Decyzja o leczeniu dzieci i młodzieży powinna być oparta na dokładnym rozważeniu indywidualnych potrzeb pacjenta, z uwzględnieniem aktualnych wytycznych dotyczą cych leczenia dzieci i młodzieży, w tym informacji z początkowego badania histologicznego. Korzyści wynikające z długotrwałej supresji wirusologicznej w przy padku kontynuowania leczenia należy rozważyć w zestawieniu z zagrożeniami związanymi z przedłużonym leczeniem, w tym z pojawieniem się opornego wirusa zapalenia wątroby typu B.

Aktywność AlAT w surowicy powinna być trwale podwyższona przez co najmniej 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia dzieci i młodzieży z wyrównaną czynnością wątroby spowodowaną przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B z dodatnim wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg , a przez co najmniej 12 miesięcy u pacjentów z tą chorobą i ujemnym wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg .

Dzieciom i młodzieży o masie ciała co najmniej 32,6 kg należy podawać dobową dawkę w postaci jednej tabletki 0,5 mg z jedzeniem lub bez jedzenia. Dzieciom i młodzieży o masie ciała mniejszej niż 32,6 kg można podać roztwór doustny.

Czas trwania leczenia u dzieci i młodzieży

Nie jest znany optymalny czas trwania leczenia. Zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi praktyki u dzieci i młodzieży zaprzestanie leczenia można rozważyć w nast ępują cych przypadkach:

- u dzieci i młodzieży z dodatnim wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg leczenie należy prowadzić przez co najmniej 12 miesięcy po osiągnięciu niewykrywalnego stężenia DNA HBV oraz po serokonwersji antygenu HBeAg (zanik HBeAg i pojawienie się przeciwciał anty- HBe w dwóch kolejnych próbkach surowicy pobranych w odstępie przynajmniej 3 - 6 miesięcy) lub do uzyskania serokonwersji antygenu HBs , lub do stwierdzenia zaniku skuteczności leczenia. Po zaprzestaniu leczenia należy regularnie kontrolować aktywność AlAT i miano DNA HBV w surowicy (patrz CHPL : punkt 4.4);

- u dzieci i młodzieży z ujemnym wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg leczenie należy prowadzić do uzyskania serokonwersji antygenu HBs lub do stwierdzenia zaniku skuteczności leczenia.

Nie badano farmakokinetyki u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.

Pacjenci w podeszłym wieku: nie jest konieczna modyfikacja dawkowania produktu leczniczego w zależności od wieku. Dawkę należy dostosować do czynności nerek pacjenta (patrz CHPL : dawkowanie zalecane w przypadku zaburzeń czynności nerek oraz punkt 5.2).

Płeć i rasa: nie jest konieczna modyfikacja dawkowania w zależności od płci i rasy.

Zaburzenia czynności nerek: klirens entekawiru zmniejsza się wraz z klirensem kreatyniny

(patrz CHPL : punkt 5.2). Zaleca się modyfikację dawkowania u pacjentów z klirensem kreatyniny < 50 ml/min, w tym u pacjentów poddawanych hemodializie lub ciągłej ambulatoryjnej dializie otrzewnowej ( CAPD ). Zaleca się zmniejszenie dawki dobowej stosując roztwór doustny entekawiru zgodnie z tabelą. Zamiennie, w przypadku gdy roztwór doustny jest niedostępny, dawkę można dostosować zwiększając odstępy pomiędzy kolejnymi podaniami, także patrz CHPL : tabela. Propozycję zmian dawkowania określono ekstrapolując ograniczoną liczbę wyników, a ich bezpieczeństwa stosowania i skuteczności nie oceniano klinicznie. Z tego powodu należy uważnie kontrolować odpowiedź wirusologiczną.

Dawkowanie entekawiru

* w przypadku dawek < 0,5 mg, zalecany jest entekawir w postaci roztworu doustnego

* * w dniu hemodializy entekawir należy podawać po zabiegu hemodializy

Zaburzenia czynności wątroby: nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Sposób podawania Podanie doustne.

Zaburzenia czynności nerek: u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się modyfikację dawkowania (patrz CHPL : punkt 4.2). Propozycję zmian dawkowania określono ekstrapolując ograniczoną liczbę wyników, a ich bezpieczeństwa stosowania i skuteczności nie oceniano klinicznie. Z tego powodu należy ściśle kontrolować odpowiedź wirusologiczną.

Zaostrzenie zapalenia wątroby: stosunkowo często w przebiegu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B stwierdza się spontaniczne zaostrzenia charakteryzujące się przemijającym zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy. Po rozpoczęciu leczenia przeciwwirusowego u niektórych pacjentów może wystąpić w surowicy zwiększenie aktywności AlAT i zmniejszenie miana DNA HBV (patrz CHPL : punkt 4.8). U osób leczonych entekawirem zaostrzenia w czasie leczenia występują średnio po 4-5 tygodniach. U pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby wraz z takim zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy z reguły nie zwiększa się stężenie bilirubiny w surowicy ani nie nasila się dekompensacja czynności wątroby. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby ryzyko wystąpienia dekompensacji czynności wątroby w nast ępstwie zaostrzenia zapalenia wątroby jest większe, dlatego należy ich ściśle obserwować w czasie leczenia.

Ostre nasilenie wirusowego zapalenia wątroby opisywano także u pacjentów, którzy przerwali leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu B (patrz CHPL : punkt 4.2). Zaostrzenia po zakończeniu leczenia wiążą się zwykle ze zwiększeniem miana DNA HBV i w większości przypadków mają charakter samoograniczający się. Jednakże zgłaszano ciężkie zaostrzenia, w tym zaostrzenia kończące się zgonem.

Wśród pacjentów, którzy nie byli uprzednio leczeni analogami nukleozydów, średni czas do wystąpienia zaostrzenia po zakończeniu leczenia wynosił 23-24 tygodni. W większości przypadków zaostrzenia dotyczyły pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg (patrz CHPL : punkt 4.8). Przez okres co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B należy regularnie kontrolować stan kliniczny pacjenta i wyniki badań laboratoryjnych. Jeśli konieczne, należy ponownie wprowadzić leczenie przeciwwirusowe zapalenia wątroby typu B.

Pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby: u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby (bez względu na przyczynę), szczególnie u pacjentów z niewydolnością wątroby w stopniu C wg Child-Turcotte-Pugh ( CTP ), częściej obserwuje się ciężkie zdarzenia niepożądane związane z czynnością wątroby niż u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby. Pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby mogą mieć także zwiększone ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej i szczególnych nerkowych zdarzeń niepożądanych, takich jak zespół wątrobowo-nerkowy. Z tego powodu należy dokładnie monitorować objawy kliniczne i wskaźniki laboratoryjne w tej grupie pacjentów (patrz CHPL : również punkty 4.8 i 5.1).

Kwasica mleczanowa oraz ciężka hepatomegalia ze stłuszczeniem wątroby: podczas stosowania analogów nukleozydów zaobserwowano przypadki, czasami zakończone zgonem, występowania kwasicy mleczanowej (bez niedotlenienia krwi), zazwyczaj w połączeniu z ciężką hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby. Ponieważ entekawir należy do klasy analogów nukleozydów, takiego ryzyka nie można wykluczyć. Należy zaprzestać leczenia analogami nukleozydów, gdy wystąpi gwałtowny wzrost aktywności aminotransferaz, postępująca hepatomegalia lub kwasica metaboliczna/mleczanowa o nieznanej etiologii. Łagodne objawy pokarmowe, takie jak nudności, wymioty oraz ból brzucha mogą wskazywać na rozwój kwasicy mleczanowej. W ciężkich przypadkach, czasami kończą cych się śmiercią, występowało zapalenie trzustki, zaburzenie czynności wątroby lub stłuszczenie wątroby, zaburzenie czynności nerek oraz powiększone stężenie mleczanów w surowicy.

Należy zachować ostrożność przepisując analogi nukleozydów pacjentom (szczególnie otyłym kobietom) z powiększeniem wątroby, zapaleniem wątroby lub innymi znanymi czynnikami ryzyka choroby wątroby. Pacjentów tych należy ściśle obserwować.

W celu odróżnienia zwiększenia aktywności aminotransferaz, będącego wynikiem odpowiedzi na leczenie, od zwiększenia ich aktywności potencjalnie związanego z kwasicą mleczanową, lekarz powinien upewnić się, że wraz ze zmianami AlAT nast ępuje poprawa innych parametrów laboratoryjnych przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B.

Oporność oraz szczególne środki ostrożności u pacjentów nieodpowiadają cych na leczenie lamiwudyną: mutacje polimerazy HBV , kodujące substytucje warunkujące oporność na lamiwudynę, mogą prowadzić w konsekwencji do pojawienia się wtórnych substytucji, w tym związanych z opornością na entekawir ( ETVr ). U małego odsetka pacjentów nieodpowiadają cych na leczenie lamiwudyną, substytucje warunkujące ETVr w miejscach rtT184, rtS202 lub rtM250 występowały przed rozpoczęciem leczenia. U pacjentów ze szczepami HBV opornymi na lamiwudynę występuje większe ryzyko rozwoju oporności na podawany później entekawir niż u pacjentów, u których nie występuje oporność na lamiwudynę. Skumulowane prawdopodobieństwo wystąpienia oporności genotypowej na entekawir po 1., 2., 3., 4. i 5. roku leczenia u badanych nieodpowiadają cych na leczenie lamiwudyną wynosiło odpowiednio 6%, 15%, 36%, 47% i 51%. W populacji nieodpowiadającej na leczenie lamiwudyną należy często monitorować odpowiedź wirusologiczną, a także należy wykonywać odpowiednie testy oporności. U pacjentów z niepełną odpowiedzią wirusologiczną po 24 tygodniach leczenia entekawirem należy rozważyć modyfikację leczenia (patrz CHPL : punkty 4.5 i 5.1). Podczas rozpoczynania leczenia u pacjentów z udokumentowaną historią zakażenia szczepami HBV opornymi na lamiwudynę, należy rozważyć skojarzone podawanie entekawiru z innym lekiem przeciwwirusowym (który nie wykazuje oporności krzyżowej z lamiwudyną i entekawirem ) zamiast podawania entekawiru w monoterapii .

Stwierdzona wcześniej oporność wirusa zapalenia wątroby typu B na lamiwudynę jest związana ze zwiększonym ryzykiem powstania oporności na podawany później entekawir , niezależnie od stopnia zaawansowania choroby wątroby; u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby przełom wirusologiczny może spowodować poważne komplikacje podstawowej choroby wątroby. Z tego powodu, u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby i zakażonych opornym na lamiwudynę wirusem zapalenia wątroby typu B należy rozważyć skojarzone podawanie entekawiru z innym lekiem przeciwwirusowym (który nie wykazuje oporności krzyżowej z lamiwudyną i entekawirem ) zamiast podawania entekaw iru w monoterapii .

Dzieci i młodzież: zaobserwowano mniejszy odsetek odpowiedzi wirusologicznej (DNA HBV < 50 j.m./ml) u dzieci i młodzieży z początkowym mianem DNA HBV > 8,0 log10 j.m./ml (patrz CHPL : punkt 5.1). Entekawir należy stosować u tych pacjentów jedynie wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla dziecka (np. oporność). Ponieważ u niektórych dzieci i młodzieży może być konieczne długoterminowe, a nawet trwające do końca życia leczenie przewlekłego aktywnego wirusowego zapalenia wątroby typu B, należy rozważyć wpływ entekawiru na przyszłe możliwości leczenia.

Biorcy przeszczepów wątroby: u pacjentów po przeszczepieniu wątroby, otrzymują cych cyklosporynę lub takrolimus , należy uważnie monitorować czynność nerek przed leczeniem i w czasie leczenia entekawirem (patrz CHPL : punkt 5.2).

Równoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C lub D: brak danych dotyczą cych skuteczności entekawiru u pacjentów z równoczesnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C lub D.

Pacjenci równocześnie zakażeni ludzkim wirusem zespołu nabytego niedoboru odporności (HIV) i HBV , nieotrzymujący jednocześnie leczenia przeciwretrowirusowego : nie badano entekawiru u pacjentów równocześnie zakażonych HIV i HBV , którzy nie otrzymywali jednocześnie skutecznego leczenia przeciw HIV. Wystąpienie oporności na HIV stwierdzono w przypadkach, gdy entekawir stosowano w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B u pacjentów z zakażeniem HIV, niepoddawanych wysoce aktywnej terapii przeciwwirusowej ( HAART ) (patrz CHPL : punkt 5.1). Z tego powodu nie należy stosować leczenia entekawirem u pacjentów równocześnie zakażonych HIV i HBV , którzy nie otrzymują HAART . Entekawiru nie badano w leczeniu zakażenia HIV i nie zaleca się jego stosowania w tym wskazaniu.

Pacjenci równocześnie zakażeni HIV i HBV , otrzymujący jednocześnie leczenie przeciwretrowirusowe : entekawir badano u 68 dorosłych równocześnie zakażonych HIV i HBV , u których stosowano schemat HAART zawierający lamiwudynę (patrz CHPL : punkt 5.1). Brak danych dotyczą cych skuteczności entekawiru u pacjentów bez HBeAg , z równoczesnym zakażeniem wirusem HIV. Dane dotyczące tych pacjentów z równoczesnym zakażeniem wirusem HIV, u których odsetek komórek CD4 jest niski (< 200 komórek/mm ³ ) są ograniczone.

Ogólnie: należy pouczyć pacjentów, że nie zostało dowiedzione, iż leczenie entekawirem zmniejszało ryzyko przeniesienia wirusa zapalenia wątroby typu B na inne osoby, dlatego też należy nadal zachowywać odpowiednie środki ostrożności.

Laktoza: ten produkt leczniczy zawiera 121 mg laktozy w każdej dawce dobowej 0,5 mg lub 242 mg laktozy w każdej dawce dobowej 1 mg.

Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp ) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Dla tej grupy pacjentów dostępny jest bezlaktozowy roztwór doustny.

Zaburzenia czynności nerek: u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się modyfikację dawkowania (patrz CHPL : punkt 4.2). Propozycję zmian dawkowania określono ekstrapolując ograniczoną liczbę wyników, a ich bezpieczeństwa stosowania i skuteczności nie oceniano klinicznie. Z tego powodu należy ściśle kontrolować odpowiedź wirusologiczną.

Zaostrzenie zapalenia wątroby: stosunkowo często w przebiegu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B stwierdza się spontaniczne zaostrzenia charakteryzujące się przemijającym zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy. Po rozpoczęciu leczenia przeciwwirusowego u niektórych pacjentów może wystąpić w surowicy zwiększenie aktywności AlAT i zmniejszenie miana DNA HBV (patrz CHPL : punkt 4.8). U osób leczonych entekawirem zaostrzenia w czasie leczenia występują średnio po 4-5 tygodniach. U pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby wraz z takim zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy z reguły nie zwiększa się stężenie bilirubiny w surowicy ani nie nasila się dekompensacja czynności wątroby. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby ryzyko wystąpienia dekompensacji czynności wątroby w nast ępstwie zaostrzenia zapalenia wątroby jest większe, dlatego należy ich ściśle obserwować w czasie leczenia.

Ostre nasilenie wirusowego zapalenia wątroby opisywano także u pacjentów, którzy przerwali leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu B (patrz CHPL : punkt 4.2). Zaostrzenia po zakończeniu leczenia wiążą się zwykle ze zwiększeniem miana DNA HBV i w większości przypadków mają charakter samoograniczający się. Jednakże zgłaszano ciężkie zaostrzenia, w tym zaostrzenia kończące się zgonem.

Wśród pacjentów, którzy nie byli uprzednio leczeni analogami nukleozydów, średni czas do wystąpienia zaostrzenia po zakończeniu leczenia wynosił 23-24 tygodni. W większości przypadków zaostrzenia dotyczyły pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg (patrz CHPL : punkt 4.8). Przez okres co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B należy regularnie kontrolować stan kliniczny pacjenta i wyniki badań laboratoryjnych. Jeśli konieczne, należy ponownie wprowadzić leczenie przeciwwirusowe zapalenia wątroby typu B.

Pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby: u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby (bez względu na przyczynę), szczególnie u pacjentów z niewydolnością wątroby w stopniu C wg Child-Turcotte-Pugh ( CTP ), częściej obserwuje się ciężkie zdarzenia niepożądane związane z czynnością wątroby niż u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby. Pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby mogą mieć także zwiększone ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej i szczególnych nerkowych zdarzeń niepożądanych, takich jak zespół wątrobowo-nerkowy. Z tego powodu należy dokładnie monitorować objawy kliniczne i wskaźniki laboratoryjne w tej grupie pacjentów (patrz CHPL : również punkty 4.8 i 5.1).

Kwasica mleczanowa oraz ciężka hepatomegalia ze stłuszczeniem wątroby: podczas stosowania analogów nukleozydów zaobserwowano przypadki, czasami zakończone zgonem, występowania kwasicy mleczanowej (bez niedotlenienia krwi), zazwyczaj w połączeniu z ciężką hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby. Ponieważ entekawir należy do klasy analogów nukleozydów, takiego ryzyka nie można wykluczyć. Należy zaprzestać leczenia analogami nukleozydów, gdy wystąpi gwałtowny wzrost aktywności aminotransferaz, postępująca hepatomegalia lub kwasica metaboliczna/mleczanowa o nieznanej etiologii. Łagodne objawy pokarmowe, takie jak nudności, wymioty oraz ból brzucha mogą wskazywać na rozwój kwasicy mleczanowej. W ciężkich przypadkach, czasami kończą cych się śmiercią, występowało zapalenie trzustki, zaburzenie czynności wątroby lub stłuszczenie wątroby, zaburzenie czynności nerek oraz powiększone stężenie mleczanów w surowicy.

Należy zachować ostrożność przepisując analogi nukleozydów pacjentom (szczególnie otyłym kobietom) z powiększeniem wątroby, zapaleniem wątroby lub innymi znanymi czynnikami ryzyka choroby wątroby. Pacjentów tych należy ściśle obserwować.

W celu odróżnienia zwiększenia aktywności aminotransferaz, będącego wynikiem odpowiedzi na leczenie, od zwiększenia ich aktywności potencjalnie związanego z kwasicą mleczanową, lekarz powinien upewnić się, że wraz ze zmianami AlAT nast ępuje poprawa innych parametrów laboratoryjnych przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B.

Oporność oraz szczególne środki ostrożności u pacjentów nieodpowiadają cych na leczenie lamiwudyną: mutacje polimerazy HBV , kodujące substytucje warunkujące oporność na lamiwudynę, mogą prowadzić w konsekwencji do pojawienia się wtórnych substytucji, w tym związanych z opornością na entekawir ( ETVr ). U małego odsetka pacjentów nieodpowiadają cych na leczenie lamiwudyną, substytucje warunkujące ETVr w miejscach rtT184, rtS202 lub rtM250 występowały przed rozpoczęciem leczenia. U pacjentów ze szczepami HBV opornymi na lamiwudynę występuje większe ryzyko rozwoju oporności na podawany później entekawir niż u pacjentów, u których nie występuje oporność na lamiwudynę. Skumulowane prawdopodobieństwo wystąpienia oporności genotypowej na entekawir po 1., 2., 3., 4. i 5. roku leczenia u badanych nieodpowiadają cych na leczenie lamiwudyną wynosiło odpowiednio 6%, 15%, 36%, 47% i 51%. W populacji nieodpowiadającej na leczenie lamiwudyną należy często monitorować odpowiedź wirusologiczną, a także należy wykonywać odpowiednie testy oporności. U pacjentów z niepełną odpowiedzią wirusologiczną po 24 tygodniach leczenia entekawirem należy rozważyć modyfikację leczenia (patrz CHPL : punkty 4.5 i 5.1). Podczas rozpoczynania leczenia u pacjentów z udokumentowaną historią zakażenia szczepami HBV opornymi na lamiwudynę, należy rozważyć skojarzone podawanie entekawiru z innym lekiem przeciwwirusowym (który nie wykazuje oporności krzyżowej z lamiwudyną i entekawirem ) zamiast podawania entekawiru w monoterapii .

Stwierdzona wcześniej oporność wirusa zapalenia wątroby typu B na lamiwudynę jest związana ze zwiększonym ryzykiem powstania oporności na podawany później entekawir , niezależnie od stopnia zaawansowania choroby wątroby; u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby przełom wirusologiczny może spowodować poważne komplikacje podstawowej choroby wątroby. Z tego powodu, u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby i zakażonych opornym na lamiwudynę wirusem zapalenia wątroby typu B należy rozważyć skojarzone podawanie entekawiru z innym lekiem przeciwwirusowym (który nie wykazuje oporności krzyżowej z lamiwudyną i entekawirem ) zamiast podawania entekaw iru w monoterapii .

Dzieci i młodzież: zaobserwowano mniejszy odsetek odpowiedzi wirusologicznej (DNA HBV < 50 j.m./ml) u dzieci i młodzieży z początkowym mianem DNA HBV > 8,0 log10 j.m./ml (patrz CHPL : punkt 5.1). Entekawir należy stosować u tych pacjentów jedynie wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla dziecka (np. oporność). Ponieważ u niektórych dzieci i młodzieży może być konieczne długoterminowe, a nawet trwające do końca życia leczenie przewlekłego aktywnego wirusowego zapalenia wątroby typu B, należy rozważyć wpływ entekawiru na przyszłe możliwości leczenia.

Biorcy przeszczepów wątroby: u pacjentów po przeszczepieniu wątroby, otrzymują cych cyklosporynę lub takrolimus , należy uważnie monitorować czynność nerek przed leczeniem i w czasie leczenia entekawirem (patrz CHPL : punkt 5.2).

Równoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C lub D: brak danych dotyczą cych skuteczności entekawiru u pacjentów z równoczesnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C lub D.

Pacjenci równocześnie zakażeni ludzkim wirusem zespołu nabytego niedoboru odporności (HIV) i HBV , nieotrzymujący jednocześnie leczenia przeciwretrowirusowego : nie badano entekawiru u pacjentów równocześnie zakażonych HIV i HBV , którzy nie otrzymywali jednocześnie skutecznego leczenia przeciw HIV. Wystąpienie oporności na HIV stwierdzono w przypadkach, gdy entekawir stosowano w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B u pacjentów z zakażeniem HIV, niepoddawanych wysoce aktywnej terapii przeciwwirusowej ( HAART ) (patrz CHPL : punkt 5.1). Z tego powodu nie należy stosować leczenia entekawirem u pacjentów równocześnie zakażonych HIV i HBV , którzy nie otrzymują HAART . Entekawiru nie badano w leczeniu zakażenia HIV i nie zaleca się jego stosowania w tym wskazaniu.

Pacjenci równocześnie zakażeni HIV i HBV , otrzymujący jednocześnie leczenie przeciwretrowirusowe : entekawir badano u 68 dorosłych równocześnie zakażonych HIV i HBV , u których stosowano schemat HAART zawierający lamiwudynę (patrz CHPL : punkt 5.1). Brak danych dotyczą cych skuteczności entekawiru u pacjentów bez HBeAg , z równoczesnym zakażeniem wirusem HIV. Dane dotyczące tych pacjentów z równoczesnym zakażeniem wirusem HIV, u których odsetek komórek CD4 jest niski (< 200 komórek/mm ³ ) są ograniczone.

Ogólnie: należy pouczyć pacjentów, że nie zostało dowiedzione, iż leczenie entekawirem zmniejszało ryzyko przeniesienia wirusa zapalenia wątroby typu B na inne osoby, dlatego też należy nadal zachowywać odpowiednie środki ostrożności.

Laktoza: ten produkt leczniczy zawiera 121 mg laktozy w każdej dawce dobowej 0,5 mg lub 242 mg laktozy w każdej dawce dobowej 1 mg.

Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp ) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Dla tej grupy pacjentów dostępny jest bezlaktozowy roztwór doustny.