Entecavir Sandoz tabletki powlekane | 500 mcg | 30 tabl.

Entecavir Sandoz , 0,5 mg 

Każda tabletka powlekana zawiera 0,5 mg entekawiru ( Entecavirum ) w postaci entekawiru jednowodnego.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda tabletka powlekana zawiera 120,5 mg laktozy jednowodnej.

Entecavir Sandoz , 1 mg 

Każda tabletka powlekana zawiera 1 mg entekawiru ( Entecavirum ) w postaci entekawiru jednowodnego.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda tabletka powlekana zawiera 241 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

a.Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W badaniach klinicznych u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby najczęściej stwierdzanymi (niezależnie od ciężkości) działaniami niepożądanymi, których związek z leczeniem entekawirem był co najmniej możliwy, były: ból głowy (9%), zmęczenie (6%), zawroty głowy (4%) i nudności (3%). Zgłaszano również zaostrzenia zapalenia wątroby w trakcie leczenia entekawirem i po jego odstawieniu (patrz punkt 4.4 i c. „ Opis wybranych działań niepożądanych ”). 

b.Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Ocena działań niepożądanych opiera się na doświadczeniu z okresu po wprowadzeniu entekawiru do obrotu oraz czterech badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą, w których 1720 pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i wyrównaną czynnością wątroby otrzymywało przez okres do 107 tygodni entekawir (n=862) lub lamiwudynę (n=858), patrz punkt 5.1.

Profile bezpieczeństwa w tych badaniach (w tym nieprawidłowe wartości parametrów laboratoryjnych) entekawiru w dawce dobowej 0,5 mg (679 wcześniej nieleczonych analogami nukleozydów pacjentów z dodatnim lub ujemnym wynikiem HBeAg , których mediana czasu leczenia wynosiła 53 tygodnie), entekawiru w dawce dobowej 1 mg (183 nieodpowiadających na leczenie lamiwudyną pacjentów, których mediana czasu leczenia wynosiła 69 tygodni) i lamiwudyny , były porównywalne.

Działania niepożądane o co najmniej możliwym związku z leczeniem entekawirem wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów. Częstości określono następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥1/1000 do < 1/100); rzadko (≥1/10 000 do < 1/1000).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.

Zgłaszano przypadki kwasicy mleczanowej, często związane z dekompensacją czynności wątroby, innymi ciężkimi stanami medycznymi lub narażeniem na lek (patrz punkt 4.4). 

Leczenie trwające ponad 48 tygodni: podczas kontynuacji leczenia entekawirem przez okres, którego mediana wynosiła 96 tygodni, nie stwierdzono nowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania. 

c. Opis wybranych działań niepożądanych

Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów nieleczonych wcześniej nukleozydami, u 5% z nich aktywność AlAT była ponad 3-krotnie większa niż wartość początkową, u < 1% aktywność AlAT przekraczała ponad 2-krotnie wartość początkową, a stężenie bilirubiny całkowitej było ponad 2-krotnie większe niż górna granica normy ( GGN ) i ponad 2-krotnie większe niż wartość początkowa. Stężenie albuminy poniżej 2,5 g/dl stwierdzono u mniej niż 1% pacjentów, aktywność amylazy ponad

3-krotnie większą niż wartość początkowa odnotowano u 2% pacjentów, aktywność lipazy ponad 3-krotnie przekraczającą wartość początkową u 11% pacjentów, a liczbę płytek < 50 000/mm ³ u mniej niż 1% pacjentów. 

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów nieodpowiadających na leczenie lamiwudyną, u 4% z nich stwierdzono zwiększenie aktywności AlAT ponad 3-krotnie przekraczające wartość początkową, u < 1% zwiększenie aktywności AlAT ponad 2-krotnie przekraczające wartość początkową wraz ze stężeniem bilirubiny całkowitej ponad 2-krotnie przekraczającym GGN i ponad 2-krotnie wartość początkową. Zwiększenie aktywności amylazy ponad 3-krotnie przekraczające wartość początkową odnotowano u 2% pacjentów, zwiększenie aktywności lipazy ponad 3-krotnie przekraczające wartość początkową u 18% pacjentów, a zmniejszenie liczby płytek krwi < 50 000/mm ³ u mniej niż 1% pacjentów. 

Zaostrzenia w czasie leczenia

W badaniach u pacjentów nieotrzymujących uprzednio analogów nukleozydów zwiększenie aktywności AlAT ponad 10-krotnie przekraczające GGN i ponad 2-krotnie wartość początkową stwierdzono u 2% pacjentów leczonych entekawirem i u 4% pacjentów leczonych lamiwudyną. W badaniach z udziałem pacjentów nieodpowiadających na leczenie lamiwudyną zwiększenie aktywności AlAT przekraczające ponad 10-krotnie GGN i ponad 2-krotnie wartość początkową odnotowano u 2% pacjentów leczonych entekawirem i u 11% pacjentów leczonych lamiwudyną. Wsród pacjentów leczonych entekawirem mediana czasu do wystapienia zwiększenia aktywności

AlAT w trakcie leczenia wynosiła 4-5 tygodni. Zwiększenie aktywności AlAT ustępowało na ogół podczas kontynuacji leczenia i w większości przypadków było związane ze zmniejszeniem liczbykopii ≥2 log 10 /ml, które występowało w czasie zwiększenia aktywności AlAT lub poprzedzało je. W trakcie leczenia zaleca się okresową kontrolę czynności wątroby.

Zaostrzenia po zakończeniu leczenia

U pacjentów, którzy przerwali leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu B, w tym także entekawirem , opisywano ostre nasilenie zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). W badaniach z udziałem osób uprzednio nieleczonych analogami nukleozydów, u 6% pacjentów otrzymujących entekawir i u 10% otrzymujących lamiwudynę stwierdzono zwiększenie aktywności AlAT w czasie obserwacji po zakończeniu leczenia [ponad 10-krotnie większe niż GGN i ponad 2-krotnie większe niż wartość odniesienia (minimalna wartość początkowa lub ostatnia oznaczona w czasie leczenia)]. Wśród otrzymujących entekawir pacjentów wcześniej nieleczonych analogami nukleozydów mediana czasu do wystąpienia zwiększenia aktywności AlAT wynosi 23-24 tygodnie. W 86% (24/28) przypadków zwiększenie aktywności AlAT dotyczyło pacjentów bez HBeAg . W badaniach u pacjentów nieodpowiadających na leczenie lamiwudyną zwiększenie aktywności AlAT po zakończeniu leczenia obserwowano u 11% pacjentów otrzymujących entekawir i u żadnego pacjenta otrzymującego lamiwudynę. Jednak obserwacja po zakończeniu leczenia dotyczyła tylko ograniczonej liczby pacjentów. 

W badaniach klinicznych leczenie entekawirem przerywano, jeśli uzyskano określoną wcześniej odpowiedź. Jeśli terapia zostanie przerwana niezależnie od uzyskanej odpowiedzi, to częstość zwiększenia aktywności AlAT po zakończeniu leczenia może być większa. 

d.Dzieci i młodzież

Informacje o bezpieczeństwie stosowania entekawiru u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do < 18 lat opierają się na dwóch trwających badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV : jednym badaniu farmakokinetycznym 2 fazy (badanie 028) i jednym badaniu 3 fazy (badanie 189). W badaniach tych uczestniczy 195 pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg , którzy nie otrzymywali wcześniej analogów nukleozydów, leczonych entekawirem przez średnio (mediana) 99 tygodni. Działania niepożądane obserwowane u dzieci i młodzieży otrzymujących entekawir były zgodne z obserwowanymi w badaniach klinicznych entekawiru u osób dorosłych (patrz podpunkt a. „ Podsumowanie profilu bezpieczeństwa ” i punkt 5.1). 

e. Inne szczególne grupy pacjentów

Doświadczenie u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby

Profil bezpieczeństwa entekawiru u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby oceniono w randomizowanym , otwartym badaniu porównawczym (badanie 048), w którym pacjenci otrzymywali entekawir w dawce 1 mg/dobę (n=102) lub adefowir dipiwoksyl w dawce 10 mg/dobę (n=89). W porównaniu z działaniami niepożądanymi podanymi w punkcie b. „ Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych ”, u pacjentów otrzymujących przez 48 tygodni entekawir stwierdzono wystąpienie jednego dodatkowego działania niepożądanego [zmniejszenie stężenia wodorowęglanów we krwi (2%)]. Skumulowany odsetek zgonów w badaniu wynosił 23% (23/102), a przyczyny zgonów, tak jak oczekiwano w tej populacji, były głównie związane z chorobą wątroby. Skumulowany odsetek przypadków raka wątrobowokomórkowego w badaniu wynosił 12% (12/102). Ciężkie działania niepożądane były głównie związane z chorobą wątroby, a ich skumulowana częstość w badaniu wyniosła 69%. U pacjentów z większą wartością wskaźnika wg CTP na początku badania ryzyko rozwoju ciężkich działań niepożądanych było większe (patrz punkt 4.4).

Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych

W 48. tygodniu spośród leczonych entekawirem pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby u żadnego nie stwierdzono zwiększonej aktywności AlAT ponad 10-krotnie wobec GGN ani ponad dwukrotnie w stosunku do wartości początkowej. U 1% pacjentów odnotowano zwiększenie aktywności AlAT ponad 2-krotne w stosunku do wartości początkowej oraz zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej ponad 2-krotne wobec GGN i ponad 2-krotne w stosunku do wartości początkowej. Stężenie albumin < 2,5 g/dl stwierdzono u 30% pacjentów, aktywność lipazy ponad 

3-krotnie większą niż wartość początkowa u 10%, a liczbę płytek < 50 000/mm ³ u 20%.

Doświadczenie u pacjentów z jednoczesnym zakażeniem HIV

Profil bezpieczeństwa entekawiru u ograniczonej liczby pacjentów zakażonych HIV i HBV , otrzymujących wysoce aktywne leczenie przeciwretrowirusowe ( HAART ) zawierające lamiwudynę, był podobny do profilu bezpieczeństwa u pacjentów zakażonych jedynie HBV (patrz punkt 4.4). 

Płeć i wiek

Nie stwierdza się istotnych różnic w profilu bezpieczeństwa entekawiru w zależności od płci

(≈ 25% kobiet w badaniach klinicznych) i wieku (≈ 5% pacjentów w wieku > 65 lat).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: ndl @urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Leczenie powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. 

Dawkowanie

Wyrównana czynność wątroby

Pacjenci nieleczeni uprzednio analogami nukleozydów: zalecana dawka dla osób dorosłych wynosi 0,5 mg raz na dobę, podczas posiłku lub niezależnie od posiłków. 

Pacjenci nieodpowiadający na leczenie lamiwudyną (tzn. ze stwierdzoną wiremią podczas leczenia lamiwudyną lub z mutacjami warunkującymi oporność na lamiwudynę [ LVDr ]), patrz punkty 4.4 i 5.1: zalecana dawka dla osób dorosłych wynosi 1 mg raz na dobę, na czczo (ponad 2 godziny przed posiłkiem i ponad 2 godziny po posiłku), patrz punkt 5.2. Jeśli występują mutacje LVDr , należy rozważyć skojarzone podawanie entekawiru z innym lekiem przeciwwirusowym (który nie wykazuje oporności krzyżowej z lamiwudyną lub entekawirem ) zamiast podawania entekawiru w monoterapii (patrz punkt 4.4). 

Niewyrównana czynność wątroby

Zalecana dawka dla dorosłych pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby wynosi 1 mg raz na dobę, na czczo (ponad 2 godziny przed posiłkiem i ponad 2 godziny po posiłku), patrz punkt 5.2. Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu B, nieodpowiadający na leczenie lamiwudyną, patrz punkty 4.4 i 5.1. 

Czas trwania leczenia

Nie jest znany optymalny czas leczenia. Można rozważyć zaprzestanie terapii w następujących przypadkach: 

- u dorosłych pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg leczenie należy prowadzić przynajmniej do 12 miesięcy po uzyskaniu serokonwersji HBe (zanik HBeAg i DNA HBV oraz pojawienie się przeciwciał anty- HBe w dwóch kolejnych próbkach surowicy pobranych w odstępie co najmniej 3 - 6 miesięcy) lub do uzyskania serokonwersji HBs albo stwierdzenia braku skuteczności leczenia (patrz punkt 4.4); 

- u dorosłych pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg leczenie należy prowadzić przynajmniej do uzyskania serokonwersji HBs lub stwierdzenia braku skuteczności leczenia.

Podczas leczenia trwającego ponad 2 lata zaleca się regularną ocenę w celu potwierdzenia, że wybrany sposób leczenia jest nadal odpowiedni dla danego pacjenta. 

Nie zaleca się zaprzestania leczenia u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby lub marskością wątroby.

Dzieci i młodzież

W celu umożliwienia odpowiedniego dawkowania u dzieci i młodzieży dostępny jest produkt leczniczy Entecavir Sandoz w postaci tabletek powlekanych o mocy 0,5 mg, a do podania dawek mniejszych niż 0,5 mg może być dostępny entekawir w roztworze doustnym. 

Decyzja o leczeniu dzieci i młodzieży powinna być oparta na dokładnym rozważeniu indywidualnych potrzeb pacjenta, z uwzględnieniem aktualnych wytycznych dotyczących leczenia dzieci i młodzieży, w tym informacji z początkowego badania histologicznego. Korzyści wynikające z długotrwałej supresji wirusologicznej w razie kontynuowania leczenia należy ocenić wobec zagrożeń związanych z przedłużonym leczeniem, w tym także pojawieniem się opornego wirusa zapalenia wątroby typu B.

Aktywność AlAT w surowicy powinna być trwale podwyższona przez co najmniej 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia dzieci i młodzieży z wyrównaną czynnością wątroby, z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B z dodatnim wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg , a przez co najmniej 12 miesięcy u pacjentów z tą chorobą i ujemnym wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg .

Dzieci i młodzież o masie ciała co najmniej 32,6 kg powinny otrzymywać dobową dawkę w postaci jednej tabletki 0,5 mg, niezależnie od posiłków. Dla pacjentów o masie ciała mniejszej niż 32,6 kg może być dostępny entekawir w roztworze doustnym.

Czas trwania leczenia u dzieci i młodzieży

Nie jest znany optymalny czas leczenia. Zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi praktyki u dzieci i młodzieży, zaprzestanie leczenia można rozważyć w następujących przypadkach: 

- u dzieci i młodzieży z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg leczenie należy prowadzić przez co najmniej 12 miesięcy po osiągnięciu niewykrywalnego stężenia DNA HBV oraz po serokonwersji HBeAg (zanik HBeAg i pojawienie się przeciwciał anty- HBe w dwóch kolejnych próbkach surowicy pobranych w odstępie co najmniej 3-6 miesięcy) lub do uzyskania serokonwersji HBs bądź do stwierdzenia zaniku skuteczności leczenia. Po zaprzestaniu leczenia należy regularnie kontrolować aktywność AlAT i miano DNA HBV w surowicy (patrz punkt 4.4). 

- u dzieci i młodzieży z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg leczenie należy prowadzić do uzyskania serokonwersji HBs lub do zaniku skuteczności leczenia. 

Nie badano farmakokinetyki u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. 

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie jest konieczna modyfikacja dawkowania leku w zależności od wieku. Dawkę należy dostosować do wydolności nerek pacjenta (patrz zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek oraz punkt 5.2). 

Płeć i rasa

Nie jest konieczna modyfikacja dawkowania w zależności od płci i rasy. 

Zaburzenia czynności nerek 

Klirens entekawiru zmniejsza się wraz ze zmniejszeniem klirensu kreatyniny (patrz punkt 5.2). U pacjentów z klirensem kreatyniny < 50 ml/min, w tym u pacjentów poddawanych hemodializie lub ciągłej ambulatoryjnej dializie otrzewnowej ( CADO ) zaleca się modyfikację dawki. Zaleca się zmniejszenie dawki dobowej, stosując entekawir w roztworze doustnym, zgodnie z tabelą.

Alternatywnie, gdy roztwór doustny jest niedostępny, dawkę można dostosować wydłużając odstępy między kolejnymi dawkami, patrz tabela. Proponowane zmiany dawki określono przez ekstrapolację ograniczonych danych, ale ich bezpieczeństwa stosowania i skuteczności nie oceniano klinicznie. Dlatego należy ściśle kontrolować odpowiedź wirusologiczną.

* Do podania dawek < 0,5 mg zaleca się entekawir w roztworze doustnym. ** W dniu hemodializy entekawir należy podawać po zabiegu hemodializy. 

Zaburzenia czynności wątroby 

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby modyfikacja dawki nie jest konieczna. 

Sposób podawania

Produkt leczniczy Entecavir Sandoz należy podawać doustnie.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się modyfikację dawkowania (patrz punkt 4.2). Proponowane zmiany dawki określono przez ekstrapolację ograniczonych danych, ale ich bezpieczeństwa stosowania i skuteczności nie oceniano klinicznie. Dlatego należy ściśle kontrolować odpowiedź wirusologiczną.

Zaostrzenie zapalenia wątroby

Spontaniczne zaostrzenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B są względnie częste i charakteryzują się przemijającym zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy. U niektórych pacjentów po rozpoczęciu leczenia przeciwwirusowego może zwiększyć się aktywność AlAT w surowicy i zmniejsz _yć miano DNA HBV (patrz punkt 4.8). U osób leczonych entekawirem zaostrzenia w czasie leczenia występują średnio (mediana) po 4-5 tygodniach. U pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby zwiększeniu aktywności AlAT w surowicy z reguły nie towarzyszy zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy ani dekompensacja czynności wątroby. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby ryzyko dekompensacji czynności wątroby w wyniku zaostrzenia zapalenia wątroby jest większe, dlatego ich stan należy ściśle obserwować w czasie leczenia. 

Ostre nasilenie zapalenia wątroby zgłaszano również u pacjentów, którzy przerwali leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu B (patrz punkt 4.2). Zaostrzenia po zakończeniu leczenia wiążą się zwykle ze zwiększeniem miana DNA HBV i większość z nich ma charakter samoograniczający się. Jednak opisywano ciężkie zaostrzenia, w tym zakończone zgonem.

Wśród otrzymujących entekawir pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni analogami nukleozydów, mediana czasu do wystąpienia zaostrzenia po zakończeniu leczenia wynosiła 23-24 tygodni i w większości przypadków zaostrzenia dotyczyły pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg (patrz punkt 4.8). Po zakończeniu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B należy przez co najmniej 6 miesięcy regularnie kontrolować kliniczne i laboratoryjne parametry czynności wątroby. W razie konieczności należy ponownie wdrożyć leczenie przeciwwirusowe zapalenia wątroby typu B. 

Pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby

U pacjentów z niewyrównaną czynnościąwątroby (bez względu na przyczynę), zwłaszcza u pacjentów z niewydolnością wątroby w stopniu C wg Childa-Turcotte’a-Pugha ( CTP ), częściej niż u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby obserwuje się ciężkie zdarzenia niepożądane związane z czynnością wątroby. U pacjentówz niewyrównaną czynnościąwątroby również może istnieć zwiększone ryzyko kwasicy mleczanowej oraz szczególnych nerkowych zdarzeń niepożądanych, takich jak zespół wątrobowo-nerkowy. Dlatego należy w tej grupie pacjentów ściśle kontrolować stan kliniczny i parametry laboratoryjne (patrz również punkty 4.8 i 5.1). 

Kwasica mleczanowa i ciężka hepatomegalia ze stłuszczeniem wątroby

Podczas stosowania analogów nukleozydów obserwowano przypadki (czasami zakończone zgonem) kwasicy mleczanowej (bez niedotlenienia krwi), zazwyczaj w połączeniu z ciężką hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby. Ponieważ entekawir jest analogiem nukleozydu, takiego ryzyka nie można wykluczyć. W razie gwałtownego zwiększenia aktywności aminotransferazy, postępującej hepatomegalii lub kwasicy metabolicznej (mleczanowej) o nieznanej etiologii, leczenie analogami nukleozydów należy przerwać. Na rozwój kwasicy mleczanowej mogą wskazywać łagodne objawy dotyczące układu pokarmowego, takie jak nudności, wymioty i ból brzucha. W ciężkich przypadkach, czasami kończących się zgonem, występowało zapalenie trzustki, niewydolność wątroby i (lub) stłuszczenie wątroby, niewydolność nerek i zwiększone stężenie mleczanów w surowicy. 

Należy zachować ostrożność przepisując analogi nukleozydów pacjentom (zwłaszcza otyłym kobietom) z powiększeniem wątroby, zapaleniem wątroby lub innymi znanymi czynnikami ryzyka choroby wątroby. Stan tych pacjentów należy ściśle kontrolować. 

W celu odróżnienia, czy przyczyną zwiększenia aktywności aminotransferaz jest odpowiedź na leczenie, czy ma ono związek z kwasicą mleczanową, lekarz powinien upewnić się, że wraz ze zmianami aktywności AlAT następuje poprawa innych parametrów laboratoryjnych przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. 

Oporność oraz szczególne środki ostrożności u pacjentów nieodpowiadających na leczenie lamiwudyną

Mutacje polimerazy HBV , które kodują substytucje warunkujące oporność na lamiwudynę, mogą prowadzić do pojawienia się wtórnych substytucji, w tym związanych z opornością na entekawir ( ETVr ). U małego odsetka pacjentów opornych na leczenie lamiwudyną stwierdzano przed rozpoczęciem leczenia substytucje warunkujące ETVr w miejscach rtT184, rtS202 lub rtM250. U pacjentów ze szczepami HBV opornymi na lamiwudynę istnieje większe ryzyko rozwoju oporności na podawany później entekawir niż u pacjentów bez oporności na lamiwudynę. Skumulowane prawdopodobieństwo wystąpienia oporności genotypowej na entekawir po 1., 2., 3., 4. i 5. roku leczenia u pacjentów nieodpowiadających na leczenie lamiwudyną wynosiło, odpowiednio, 6%, 15%,

36%, 47% i 51%. W populacji nieodpowiadającej na leczenie lamiwudyną należy często kontrolować odpowiedź wirusologiczną i wykonywać odpowiednie testy oporności. U pacjentów z niepełną odpowiedzią wirusologiczną po 24 tygodniach leczenia entekawirem należy rozważyć modyfikację leczenia (patrz punkty 4.5 i 5.1). Podczas rozpoczynania leczenia u pacjentów z udokumentowaną historią zakażenia szczepami HBV opornymi na lamiwudynę, należy rozważyć połączenie entekawiru z innym lekiem przeciwwirusowym (który nie wykazuje oporności krzyżowej z lamiwudyną lub entekawirem ) zamiast podawania entekawiru w monoterapii .

Stwierdzona wcześniej oporność wirusa zapalenia wątroby typu B na lamiwudynę jest związana ze zwiększonym ryzykiem powstania oporności na entekawir , niezależnie od stopnia zaawansowania choroby wątroby. U pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby przełom wirusologiczny może spowodować poważne powikłania podstawowej choroby wątroby. Dlatego u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby i zakażonych opornym na lamiwudynę wirusem zapalenia wątroby typu B należy rozważyć skojarzone podawanie entekawiru z innym lekiem

przeciwwirusowym (który nie wykazuje oporności krzyżowej z lamiwudyną lub entekawirem ) zamiast podawania entekawiru w monoterapii . 

Dzieci i młodzież

Zaobserwowano mniejszy odsetek odpowiedzi wirusologicznej (DNA HBV < 50 IU/ml) u dzieci

i młodzieży z początkowym mianem DNA HBV ≥8,0 log 10 IU/ml (patrz punkt 5.1). Entekawir należy stosować u tych pacjentów tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają ryzyko dla dziecka (np. oporność). Ponieważ u niektórych dzieci i młodzieży może być konieczne długotrwałe, a nawet trwające do końca życia leczenie przewlekłego aktywnego wirusowego zapalenia wątroby typu B, należy rozważyć wpływ entekawiru na przyszłe możliwości leczenia. 

Biorcy przeszczepu wątroby 

U otrzymujących cyklosporynę lub takrolimus pacjentów po przeszczepieniu wątroby należy uważnie kontrolować czynność nerek przed rozpoczęciem leczenia entekawirem i w trakcie jego trwania (patrz punkt 5.2). 

Jednoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C lub D 

Brak danych dotyczących skuteczności entekawiru u pacjentów z jednoczesnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C lub D. 

Pacjenci z jednocześnie wystepującym zakażeniem HIV (ludzkim wirusem zespołu nabytego niedoboru odporności) i HBV , nieotrzymujący jednocześnie leczenia przeciwretrowirusowego 

Nie oceniano działania entekawiru u pacjentów zakażonych HIV i HBV , którzy nie otrzymywali skutecznego leczenia przeciw HIV. Wystąpienie oporności HIV stwierdzono w przypadkach, gdy entekawir stosowano w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B u pacjentów z zakażeniem HIV, niepoddawanych wysoce aktywnej terapii przeciwretrowirusowej (ang. highly active antiretroviral therapy , HAART ), patrz punkt 5.1. Dlatego nie należy stosować entekawiru w leczeniu u pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HBV , którzy nie otrzymują HAART . Nie badano entekawiru w leczeniu zakażenia HIV i nie zaleca się jego stosowania w tym wskazaniu. 

Pacjenci z zakażeniem HIV i HBV , otrzymujący jednocześnie leczenie przeciwretrowirusowe Entekawir badano u 68 dorosłych zakażonych HIV i HBV , otrzymujących HAART obejmującą lamiwudynę (patrz punkt 5.1). Brak dostępnych danych dotyczących skuteczności entekawiru u pacjentów bez HBeAg , z jednoczesnym zakażeniem wirusem HIV. Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów z jednoczesnym zakażeniem wirusem HIV, z małą liczbą komórek CD4 (< 200 komórek/mm ³ ). 

Uwagi ogólne

Należy poinformować pacjentów, że nie dowiedziono, aby leczenie entekawirem zmniejszało ryzyko przeniesienia wirusa zapalenia wątroby typu B na inne osoby, dlatego nadal należy zachowywać odpowiednie środki ostrożności. 

Laktoza 

Każda dobowa dawka 0,5 mg tego produktu leczniczego zawiera 120,5 mg laktozy, a dawka 1 mg zawiera 241 mg laktozy. 

Produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp ) lub zespołem złego wchłaniania glukozygalaktozy.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się modyfikację dawkowania (patrz punkt 4.2). Proponowane zmiany dawki określono przez ekstrapolację ograniczonych danych, ale ich bezpieczeństwa stosowania i skuteczności nie oceniano klinicznie. Dlatego należy ściśle kontrolować odpowiedź wirusologiczną.

Zaostrzenie zapalenia wątroby

Spontaniczne zaostrzenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B są względnie częste i charakteryzują się przemijającym zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy. U niektórych pacjentów po rozpoczęciu leczenia przeciwwirusowego może zwiększyć się aktywność AlAT w surowicy i zmniejsz _yć miano DNA HBV (patrz punkt 4.8). U osób leczonych entekawirem zaostrzenia w czasie leczenia występują średnio (mediana) po 4-5 tygodniach. U pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby zwiększeniu aktywności AlAT w surowicy z reguły nie towarzyszy zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy ani dekompensacja czynności wątroby. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby ryzyko dekompensacji czynności wątroby w wyniku zaostrzenia zapalenia wątroby jest większe, dlatego ich stan należy ściśle obserwować w czasie leczenia. 

Ostre nasilenie zapalenia wątroby zgłaszano również u pacjentów, którzy przerwali leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu B (patrz punkt 4.2). Zaostrzenia po zakończeniu leczenia wiążą się zwykle ze zwiększeniem miana DNA HBV i większość z nich ma charakter samoograniczający się. Jednak opisywano ciężkie zaostrzenia, w tym zakończone zgonem.

Wśród otrzymujących entekawir pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni analogami nukleozydów, mediana czasu do wystąpienia zaostrzenia po zakończeniu leczenia wynosiła 23-24 tygodni i w większości przypadków zaostrzenia dotyczyły pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg (patrz punkt 4.8). Po zakończeniu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B należy przez co najmniej 6 miesięcy regularnie kontrolować kliniczne i laboratoryjne parametry czynności wątroby. W razie konieczności należy ponownie wdrożyć leczenie przeciwwirusowe zapalenia wątroby typu B. 

Pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby

U pacjentów z niewyrównaną czynnościąwątroby (bez względu na przyczynę), zwłaszcza u pacjentów z niewydolnością wątroby w stopniu C wg Childa-Turcotte’a-Pugha ( CTP ), częściej niż u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby obserwuje się ciężkie zdarzenia niepożądane związane z czynnością wątroby. U pacjentówz niewyrównaną czynnościąwątroby również może istnieć zwiększone ryzyko kwasicy mleczanowej oraz szczególnych nerkowych zdarzeń niepożądanych, takich jak zespół wątrobowo-nerkowy. Dlatego należy w tej grupie pacjentów ściśle kontrolować stan kliniczny i parametry laboratoryjne (patrz również punkty 4.8 i 5.1). 

Kwasica mleczanowa i ciężka hepatomegalia ze stłuszczeniem wątroby

Podczas stosowania analogów nukleozydów obserwowano przypadki (czasami zakończone zgonem) kwasicy mleczanowej (bez niedotlenienia krwi), zazwyczaj w połączeniu z ciężką hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby. Ponieważ entekawir jest analogiem nukleozydu, takiego ryzyka nie można wykluczyć. W razie gwałtownego zwiększenia aktywności aminotransferazy, postępującej hepatomegalii lub kwasicy metabolicznej (mleczanowej) o nieznanej etiologii, leczenie analogami nukleozydów należy przerwać. Na rozwój kwasicy mleczanowej mogą wskazywać łagodne objawy dotyczące układu pokarmowego, takie jak nudności, wymioty i ból brzucha. W ciężkich przypadkach, czasami kończących się zgonem, występowało zapalenie trzustki, niewydolność wątroby i (lub) stłuszczenie wątroby, niewydolność nerek i zwiększone stężenie mleczanów w surowicy. 

Należy zachować ostrożność przepisując analogi nukleozydów pacjentom (zwłaszcza otyłym kobietom) z powiększeniem wątroby, zapaleniem wątroby lub innymi znanymi czynnikami ryzyka choroby wątroby. Stan tych pacjentów należy ściśle kontrolować. 

W celu odróżnienia, czy przyczyną zwiększenia aktywności aminotransferaz jest odpowiedź na leczenie, czy ma ono związek z kwasicą mleczanową, lekarz powinien upewnić się, że wraz ze zmianami aktywności AlAT następuje poprawa innych parametrów laboratoryjnych przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. 

Oporność oraz szczególne środki ostrożności u pacjentów nieodpowiadających na leczenie lamiwudyną

Mutacje polimerazy HBV , które kodują substytucje warunkujące oporność na lamiwudynę, mogą prowadzić do pojawienia się wtórnych substytucji, w tym związanych z opornością na entekawir ( ETVr ). U małego odsetka pacjentów opornych na leczenie lamiwudyną stwierdzano przed rozpoczęciem leczenia substytucje warunkujące ETVr w miejscach rtT184, rtS202 lub rtM250. U pacjentów ze szczepami HBV opornymi na lamiwudynę istnieje większe ryzyko rozwoju oporności na podawany później entekawir niż u pacjentów bez oporności na lamiwudynę. Skumulowane prawdopodobieństwo wystąpienia oporności genotypowej na entekawir po 1., 2., 3., 4. i 5. roku leczenia u pacjentów nieodpowiadających na leczenie lamiwudyną wynosiło, odpowiednio, 6%, 15%,

36%, 47% i 51%. W populacji nieodpowiadającej na leczenie lamiwudyną należy często kontrolować odpowiedź wirusologiczną i wykonywać odpowiednie testy oporności. U pacjentów z niepełną odpowiedzią wirusologiczną po 24 tygodniach leczenia entekawirem należy rozważyć modyfikację leczenia (patrz punkty 4.5 i 5.1). Podczas rozpoczynania leczenia u pacjentów z udokumentowaną historią zakażenia szczepami HBV opornymi na lamiwudynę, należy rozważyć połączenie entekawiru z innym lekiem przeciwwirusowym (który nie wykazuje oporności krzyżowej z lamiwudyną lub entekawirem ) zamiast podawania entekawiru w monoterapii .

Stwierdzona wcześniej oporność wirusa zapalenia wątroby typu B na lamiwudynę jest związana ze zwiększonym ryzykiem powstania oporności na entekawir , niezależnie od stopnia zaawansowania choroby wątroby. U pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby przełom wirusologiczny może spowodować poważne powikłania podstawowej choroby wątroby. Dlatego u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby i zakażonych opornym na lamiwudynę wirusem zapalenia wątroby typu B należy rozważyć skojarzone podawanie entekawiru z innym lekiem

przeciwwirusowym (który nie wykazuje oporności krzyżowej z lamiwudyną lub entekawirem ) zamiast podawania entekawiru w monoterapii . 

Dzieci i młodzież

Zaobserwowano mniejszy odsetek odpowiedzi wirusologicznej (DNA HBV < 50 IU/ml) u dzieci

i młodzieży z początkowym mianem DNA HBV ≥8,0 log 10 IU/ml (patrz punkt 5.1). Entekawir należy stosować u tych pacjentów tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają ryzyko dla dziecka (np. oporność). Ponieważ u niektórych dzieci i młodzieży może być konieczne długotrwałe, a nawet trwające do końca życia leczenie przewlekłego aktywnego wirusowego zapalenia wątroby typu B, należy rozważyć wpływ entekawiru na przyszłe możliwości leczenia. 

Biorcy przeszczepu wątroby 

U otrzymujących cyklosporynę lub takrolimus pacjentów po przeszczepieniu wątroby należy uważnie kontrolować czynność nerek przed rozpoczęciem leczenia entekawirem i w trakcie jego trwania (patrz punkt 5.2). 

Jednoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C lub D 

Brak danych dotyczących skuteczności entekawiru u pacjentów z jednoczesnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C lub D. 

Pacjenci z jednocześnie wystepującym zakażeniem HIV (ludzkim wirusem zespołu nabytego niedoboru odporności) i HBV , nieotrzymujący jednocześnie leczenia przeciwretrowirusowego 

Nie oceniano działania entekawiru u pacjentów zakażonych HIV i HBV , którzy nie otrzymywali skutecznego leczenia przeciw HIV. Wystąpienie oporności HIV stwierdzono w przypadkach, gdy entekawir stosowano w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B u pacjentów z zakażeniem HIV, niepoddawanych wysoce aktywnej terapii przeciwretrowirusowej (ang. highly active antiretroviral therapy , HAART ), patrz punkt 5.1. Dlatego nie należy stosować entekawiru w leczeniu u pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HBV , którzy nie otrzymują HAART . Nie badano entekawiru w leczeniu zakażenia HIV i nie zaleca się jego stosowania w tym wskazaniu. 

Pacjenci z zakażeniem HIV i HBV , otrzymujący jednocześnie leczenie przeciwretrowirusowe Entekawir badano u 68 dorosłych zakażonych HIV i HBV , otrzymujących HAART obejmującą lamiwudynę (patrz punkt 5.1). Brak dostępnych danych dotyczących skuteczności entekawiru u pacjentów bez HBeAg , z jednoczesnym zakażeniem wirusem HIV. Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów z jednoczesnym zakażeniem wirusem HIV, z małą liczbą komórek CD4 (< 200 komórek/mm ³ ). 

Uwagi ogólne

Należy poinformować pacjentów, że nie dowiedziono, aby leczenie entekawirem zmniejszało ryzyko przeniesienia wirusa zapalenia wątroby typu B na inne osoby, dlatego nadal należy zachowywać odpowiednie środki ostrożności. 

Laktoza 

Każda dobowa dawka 0,5 mg tego produktu leczniczego zawiera 120,5 mg laktozy, a dawka 1 mg zawiera 241 mg laktozy. 

Produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp ) lub zespołem złego wchłaniania glukozygalaktozy.