ENTECAVIR GLENMARK

Entecavir Glenmark , 0,5 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka zawiera entekawir jednowodny, co odpowiada 0,5 mg entekawiru .

Entecavir Glenmark , 1 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka zawiera entekawir jednowodny, co odpowiada 1 mg entekawiru .

Substancje pomocnicze o znanym działaniu :

Każda 0,5 mg tabletka powlekana zawiera 121 mg laktozy jednowodnej. Każda 1 mg tabletka powlekana zawiera 242 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W badaniach klinicznych u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby, najczęściej stwierdzane, niezależnie od ciężkości, działania niepożądane, których związek z leczeniem entekawirem był co najmniej możliwy, to: bóle głowy (9%), zmęczenie (6%), zawroty głowy (4%) i nudności (3%). Obserwowano również zaostrzenia zapalenia wątroby podczas i po zaprzestaniu leczenia entekawirem (patrz punkt 4.4 i c. Opis wybranych działań niepożądanych). 

b. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Ocena działań niepożądanych opiera się na wynikach z obserwacji po wprowadzeniu produktu do obrotu i czterech badań klinicznych, z zastosowaniem podwójnej ślepej próby, w których 1720 pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i wyrównaną czynnością wątroby otrzymywało entekawir (n = 862) lub lamiwudynę (n = 858) przez okres do 107 tygodni (patrz punkt 5.1). Profile bezpieczeństwa entekawiru w dawce 0,5 mg na dobę (679 wcześniej nieleczonych analogami nukleozydów pacjentów, z dodatnim lub ujemnym wynikiem HBeAg i medianą leczenia wynoszącą 53 tygodnie), entekawiru w dawce 1 mg na dobę (183 nieodpowiadających na leczenie lamiwudyną pacjentów i medianą leczenia wynoszącą 69 tygodni) i lamiwudyny , obejmujące także nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, były porównywalne w tych badaniach. 

Dzia _ł ania niepo _żąda ne, których mo _ż liwy zwi _ą zek z leczeniem entekawirem by _ł co najmniej mo _ż liwy, zostały wymienione poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów. Częstość występowania określono jako bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.

Zgłaszano przypadki kwasicy mleczanowej, często związane z niewyrównaną czynnością wątroby, innymi powa _ż nymi stanami medycznymi lub nara _ż eniem na lek (patrz punkt 4.4).

Leczenie trwaj _ą ce ponad 48 tygodni: dalsze leczenie entekawirem przez okres, którego mediana wynos _ił a 96 tygodni, nie dostarczy _ł a nowych danych dotycz _ąc ych bezpiecz _eń stwa stosowania.

c. Opis wybranych działań niepożądanych

Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych: w badaniach klinicznych u 5% pacjentów nieleczonych wcześniej nukleozydami aktywność AlAT ponad 3-krotnie przekraczała wartość początkową. U mniej niż 1% aktywność AlAT przekraczała ponad 2-krotnie wartość początkową, a stężenie bilirubiny całkowitej przekraczało ponad 2-krotnie górną granicę normy ( GGN ) i ponad 2krotnie wartość początkową. Stężenie albumin poniżej 2,5 g/dl stwierdzono u mniej niż 1% pacjentów, aktywność amylazy ponad 3-krotnie przekraczającą wartość początkową obserwowano u 2% pacjentów, aktywność lipazy ponad 3-krotnie przekraczającą wartość początkową u 11% pacjentów, a liczbę płytek poniżej 50 000/mm ³ u mniej niż 1% pacjentów. 

W badaniach klinicznych u 4% pacjentów nieodpowiadających na leczenie lamiwudyną stwierdzono zwiększenie aktywności AlAT ponad 3-krotnie przekraczające wartość początkową, a u mniej niż 1% zwiększenie aktywności AlAT ponad 2-krotnie przekraczające wartość początkową wraz ze stężeniem bilirubiny całkowitej ponad 2-krotnie przekraczającym górną granicę normy i ponad 2-krotnie wartość początkową. Zwiększenie aktywności amylazy ponad 3-krotnie przekraczające wartość początkową wystąpiło u 2% chorych, zwiększenie aktywności lipazy ponad 3-krotnie przekraczające wartość początkową stwierdzono u 18%, a zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 50 000/mm ³ u mniej niż 1% pacjentów. 

Zaostrzenia podczas leczenia: w badaniach obejmujących pacjentów nieotrzymujących uprzednio analogów nukleozydów u 2% leczonych entekawirem i 4% leczonych lamiwudyną w trakcie leczenia obserwowano zwiększenie aktywności AlAT przekraczające ponad 10-krotnie górną granicę normy i ponad 2-krotnie wartość początkową. W badaniach obejmujących pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną u 2% leczonych entekawirem i 11% leczonych lamiwudyną stwierdzono zwiększenie aktywności AlAT przekraczające ponad 10-krotnie górną granicę normy i ponad 2krotnie wartość początkową. U pacjentów leczonych entekawirem mediana czasu wystąpienia zwiększenia aktywności AlAT w trakcie leczenia wynosiła 4 - 5 tygodni. U większości zwiększenie aktywności AlAT ustępowało podczas kontynuacji leczenia i było związane ze zmniejszeniem liczby kopii ≥ 2 log 10 /ml, które występowało w czasie zwiększenia się aktywności AlAT lub poprzedzało je. W trakcie leczenia zaleca się okresową kontrolę czynności wątroby. 

Zaostrzenia po zakończeniu leczenia: u pacjentów, którzy zakończyli leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu B, w tym także entekawirem , opisywano ostre nasilenie zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). W badaniach obejmujących osoby uprzednio nieleczone analogami nukleozydów, u 6% chorych otrzymujących entekawir i 10% otrzymujących lamiwudynę stwierdzono zwiększenie aktywności AlAT w czasie obserwacji po zakończeniu leczenia [przekraczające ponad 10-krotnie górną granicę normy i ponad 2-krotnie wartość odniesienia (minimalna wartość początkowa lub ostatnia oznaczona w czasie leczenia)]. U pacjentów wcześniej nieleczonych analogami nukleozydów, otrzymujących entekawir , mediana czasu wystąpienia zwiększenia aktywności AlAT to 23 - 24 tygodnie. W 86%

(24/28) przypadków zwiększenie aktywności AlAT dotyczyło pacjentów bez HBeAg . W badaniach obejmujących pacjentów nieodpowiadających na leczenie lamiwudyną zwiększenie aktywności AlAT po zakończeniu leczenia obserwowano u 11% otrzymujących entekawir i u żadnego otrzymującego lamiwudynę. Jednak obserwacja po zakończeniu leczenia dotyczyła tylko ograniczonej liczby pacjentów. 

W badaniach klinicznych leczenie entekawirem przerywano, jeśli uzyskano określoną wcześniej odpowiedź. Jeśli terapia zostanie przerwana niezależnie od uzyskanej odpowiedzi, to częstość występowania zwiększenia aktywności AlAT po zakończeniu leczenia może być wyższa. 

d. Dzieci i młodzież

Informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania entekawiru u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do < 18 lat opierają się na dwóch trwających badaniach klinicznych z udziałem osób z przewlekłym zakażeniem HBV ; jednym badaniu fazy 2 oceniającym farmakokinetykę (badanie 028) i jednym badaniu fazy 3 (badanie 189). W badaniach tych uczestniczy 195 pacjentów z dodatnim wynikiem

oznaczenia HBeAg , którzy nie otrzymywali wcześniej analogów nukleozydów, leczonych entekawirem przez okres, którego mediana wynosi 99 tygodni. Działania niepożądane obserwowane u dzieci i młodzieży, które otrzymywały leczenie entekawirem , były zgodne z obserwowanymi w badaniach klinicznych entekawiru u osób dorosłych (patrz a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa oraz punkt 5.1). 

e. Inne szczególne grupy pacjentów

Doświadczenie u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby: profil bezpieczeństwa entekawiru u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby oceniono w randomizowanym , otwartym badaniu porównawczym, w którym pacjenci otrzymywali entekawir w dawce 1 mg/dobę (n = 102) lub dipiwoksyl adefowiru w dawce 10 mg/dobę (n = 89) (badanie 048). Biorąc pod uwagę działania niepożądane podane w punkcie b. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych, u pacjentów leczonych entekawirem przez 48 tygodni stwierdzono wystąpienie jednego, dodatkowego działania niepożądanego [zmniejszenie stężenia wodorowęglanów we krwi (2%)]. Skumulowany procent zgonów w badaniu wynosił 23% (23/102), a przyczyny zgonów, tak jak oczekiwano w tej populacji, były głównie związane z chorobą wątroby. Skumulowany procent przypadków HCC (ang. hepatocellular carcinoma - rak wątrobowokomórkowy ) w badaniu wynosił 12% (12/102). Ciężkie zdarzenia niepożądane były głównie związane z chorobą wątroby, ze skumulowaną częstością w badaniu wynoszącą 69%. Pacjenci z wyższą wartością wskaźnika wg CTP na początku badania mieli większe ryzyko wystąpienia ciężkich zdarzeń niepożądanych (patrz punkt 4.4). 

Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych: w 48. tygodniu pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby, leczeni entekawirem nie mieli zwiększonej aktywności AlAT ponad 10-krotnie w stosunku do GGN i ponad 2-krotnie w stosunku do wartości początkowej. 1% pacjentów miał zwiększoną aktywność AlAT ponad 2-krotnie w stosunku do wartości początkowej oraz zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej ponad 2-krotnie w stosunku do GGN i ponad 2-krotnie w stosunku do wartości początkowej. Stężenie albumin poniżej 2,5 g/dl stwierdzono u 30% pacjentów, aktywność lipazy ponad 3-krotnie większą niż wartość początkowa u 10%, a liczbę płytek poniżej 50 000/mm ³ u 20%.

Doświadczenia z udziałem pacjentów równocześnie zakażonych HIV: profil bezpieczeństwa entekawiru określony na podstawie obserwacji ograniczonej liczby pacjentów zakażonych HIV i HBV , otrzymujących HAART zawierające lamiwudynę, był podobny do profilu bezpieczeństwa u pacjentów zakażonych jedynie HBV (patrz punkt 4.4). 

Płeć i wiek: nie stwierdza się istotnych różnic w profilu bezpieczeństwa entekawiru w zależności od płci (≈ 25% kobiet w badaniach klinicznych) i wieku (≈ 5% pacjentów powyżej 65 lat).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: 

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl @urpl.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Terapia powinna być rozpoczęta przez lekarza doświadczonego w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. 

Dawkowanie

Wyrównana czynność wątroby 

Pacjenci nieleczeni wcześniej analogami nukleozydów: zalecana dawka u osób dorosłych wynosi

0,5 mg raz na dobę, podawana z posiłkiem lub pomiędzy posiłkami. 

Pacjenci nie odpowiadający na leczenie lamiwudyną (tzn. ze stwierdzoną wiremią w czasie leczenia lamiwudyną lub występowaniem mutacji warunkujących oporność na lamiwudynę [ LVDr ]) (patrz punkty 4.4 i 5.1): zalecana dawka u osób dorosłych wynosi 1 mg raz na dobę i należy ją podawać na czczo (ponad 2 godziny przed posiłkiem i ponad 2 godziny po posiłku) (patrz punkt 5.2). Jeśli występują mutacje LVDr , należy rozważyć skojarzone podawanie entekawiru z innym lekiem przeciwwirusowym (który nie wykazuje oporności krzyżowej z lamiwudyną i entekawirem ) zamiast podawania entekawiru w monoterapii (patrz punkt 4.4). 

Niewyrównana czynność wątroby 

U dorosłych pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby zalecana dawka wynosi 1 mg raz na dobę i należy ją podawać na czczo (ponad 2 godziny przed posiłkiem i ponad 2 godziny po posiłku) (patrz punkt 5.2). Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu B, nieodpowiadający na leczenie lamiwudyną, patrz punkty 4.4 i 5.1. 

Czas trwania leczenia

Nie jest znany optymalny czas leczenia. Można rozważyć zaprzestanie terapii w następujących przypadkach: 

− u dorosłych pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg leczenie należy prowadzić przynajmniej do 12 miesięcy po uzyskaniu serokonwersji HBe (zanik HBeAg i DNA HBV oraz pojawienie się przeciwciał anty- HBe w dwóch kolejnych próbkach surowicy pobranych w odstępie przynajmniej 3 - 6 miesięcy) lub do uzyskania serokonwersji HBs , lub do stwierdzenia braku skuteczności leczenia (patrz punkt 4.4), 

− u dorosłych pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg leczenie należy prowadzić przynajmniej do uzyskania serokonwersji HBs lub do stwierdzenia braku skuteczności leczenia. W przypadku leczenia trwającego ponad 2 lata zaleca się regularną ocenę mającą na celu potwierdzenie, że wybrany sposób leczenia jest nadal odpowiedni dla danego pacjenta. 

Nie zaleca się zaprzestania leczenia u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby lub marskością wątroby. 

Dzieci i młodzież 

W celu odpowiedniego dawkowania u dzieci i młodzieży Entecavir Glenmark dostępny jest w postaci tabletek powlekanych 0,5 mg a dla dawek mniejszych niż 0,5 mg może być dostępny roztwór doustny. 

Decyzja o leczeniu dzieci i młodzieży powinna być oparta na dokładnym rozważeniu indywidualnych potrzeb pacjenta, z uwzględnieniem aktualnych wytycznych dotyczących leczenia dzieci i młodzieży, w tym informacji z początkowego badania histologicznego. Korzyści wynikające z długotrwałej supresji wirusologicznej w przypadku kontynuowania leczenia należy rozważyć w zestawieniu z zagrożeniami związanymi z przedłużonym leczeniem, w tym także pojawieniem się opornego wirusa zapalenia wątroby typu B.

Aktywność AlAT w surowicy powinna być trwale podwyższona przez co najmniej 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia dzieci i młodzieży z wyrównaną czynnością wątroby spowodowaną przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B z dodatnim wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg ; a przez co najmniej 12 miesięcy u pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg . 

U dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 32,6 kg dawka dobowa wynosi jedną tabletkę 0,5 mg podawaną podczas posiłku lub pomiędzy posiłkami. Dla pacjentów o masie ciała poniżej 32,6 kg może być dostępny roztwór doustny. 

Czas trwania leczenia u dzieci i młodzieży

Nie jest znany optymalny czas leczenia. Zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi praktyki u dzieci i młodzieży zaprzestanie leczenia można rozważyć w następujących przypadkach: 

− u dzieci i młodzieży z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg leczenie należy prowadzić przez co najmniej 12 miesięcy po osiągnięciu niewykrywalnego stężenia DNA HBV oraz po serokonwersji HBeAg (zanik HBeAg i pojawienie się przeciwciał anty- HBe w dwóch kolejnych próbkach surowicy pobranych w odstępie przynajmniej 3 - 6 miesięcy) lub do uzyskania serokonwersji HBs , lub do stwierdzenia braku skuteczności leczenia. Po zaprzestaniu leczenia należy regularnie kontrolować aktywność AlAT i miano DNA HBV w surowicy (patrz punkt 4.4). 

− u dzieci i młodzieży z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg leczenie należy prowadzić do uzyskania serokonwersji HBs lub do zaniku skuteczności leczenia. 

Nie badano farmakokinetyki u dzieci i młodzieży w przypadku niewydolności nerek lub wątroby. 

Pacjenci w podeszłym wieku: nie jest konieczna modyfikacja dawkowania leku w zależności od wieku. Dawkę należy dostosować do wydolności nerek pacjenta (patrz zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku niewydolności nerek oraz punkt 5.2). 

Płeć i rasa: nie jest konieczna modyfikacja dawkowania w zależności od płci i rasy. 

Niewydolność nerek: klirens entekawiru zmniejsza się wraz z klirensem kreatyniny (patrz punkt 5.2). Zaleca się modyfikację dawkowania u pacjentów z klirensem kreatyniny < 50 ml/min, w tym u pacjentów poddawanych hemodializie lub CAPD (ang. continuous ambulatory peritoneal dialysis - ciągła ambulatoryjna dializa otrzewnowa). Zaleca się zmniejszenie dawki dobowej stosując entekawir w postaci roztworu doustnego zgodnie z tabelą. Zamiennie, w przypadku gdy roztwór doustny jest niedostępny, dawkę można dostosować zwiększając odstępy pomiędzy kolejnymi podaniami, też wymienione w tabeli. Propozycję zmian dawkowania określono ekstrapolując ograniczoną liczbę wyników, a ich bezpieczeństwa stosowania i skuteczności nie oceniano klinicznie. Z tego powodu należy ściśle kontrolować odpowiedź wirusologiczną. 

* dla dawek < 0,5 mg, zalecany jest entekawir w postaci roztworu doustnego. 

** w dniu hemodializy entekawir należy podawać po zabiegu hemodializy. 

Niewydolność wątroby: nie jest konieczna modyfikacja dawkowania u pacjentów z niewydolnością wątroby. 

Sposób podawania  Podanie doustnie.

Niewydolność nerek: u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek zaleca się zmianę dawkowania (patrz punkt 4.2). Propozycję zmian dawkowania określono ekstrapolując ograniczoną liczbę wyników, a ich bezpieczeństwa stosowania i skuteczności nie oceniano klinicznie. Z tego powodu należy ściśle kontrolować odpowiedź wirusologiczną. 

Zaostrzenie zapalenia wątroby: stosunkowo często w przebiegu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B stwierdza się spontaniczne zaostrzenia choroby charakteryzujące się przemijającym zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy. Po rozpoczęciu leczenia przeciwwirusowego u niektórych pacjentów może wystąpić w surowicy zwiększenie aktywności AlAT i zmniejszenie miana DNA HBV (patrz punkt 4.8). Mediana czasu wystąpienia zaostrzenia wynosi 4 - 5 tygodni u osób leczonych entekawirem w czasie leczenia. U pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby wraz z takim zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy z reguły nie zwiększa się stężenie bilirubiny w surowicy ani nie nasila niewyrównanej czynności wątroby. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby ryzyko wystąpienia objawów niewyrównanej czynności wątroby w następstwie zaostrzenia zapalenia wątroby jest większe, dlatego należy ich ściśle kontrolowć w czasie leczenia. 

Ostre nasilenie zapalenia wątroby opisywano także u pacjentów, którzy przerwali leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu B (patrz punkt 4.2). Zaostrzenia po zakończeniu leczenia wiążą się zwykle ze zwiększeniem miana DNA HBV i w większości przypadków mają charakter samo ograniczający się. Jednak opisywano ciężkie zaostrzenia, także kończące się zgonem. 

Wśród pacjentów, którzy nie byli leczeni wcześniej analogami nukleozydów, mediana czasu do wystąpienia zaostrzenia po zakończeniu leczenia wynosiła 23 - 24 tygodnie. W większości przypadków zaostrzenia dotyczyły pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg (patrz punkt 4.8). Przez okres przynajmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B należy kontrolować stan kliniczny pacjenta i wyniki badań laboratoryjnych. Jeśli konieczne, należy ponownie wprowadzić leczenie przeciwwirusowe zapalenia wątroby typu B. 

Pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby: u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby (bez względu na przyczynę), szczególnie u pacjentów z niewydolnością wątroby w stopniu C wg ChildTurcotte-Pugh ( CTP ), częściej obserwuje się ciężkie zdarzenia niepożądane związane z czynnością wątroby niż u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby. Pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby mogą mieć także zwiększone ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej i specyficznych nerkowych zdarzeń niepożądanych, takich jak zespół wątrobowo-nerkowy. Z tego powodu należy dokładnie monitorować objawy kliniczne i wskaźniki laboratoryjne w tej grupie pacjentów (patrz również punkty 4.8 i 5.1). 

Kwasica mleczanowa oraz ciężka hepatomegalia ze stłuszczeniem wątroby: podczas stosowania analogów nukleozydów zaobserwowano przypadki, czasami zakończone zgonem, występowania kwasicy mleczanowej (bez niedotlenienia krwi), zazwyczaj z ciężką hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby. Ponieważ entekawir ma budowę zbliżoną do analogów nukleozydów, takiego ryzyka nie można wykluczyć. Należy zaprzestać leczenia analogami nukleozydów, gdy wystąpi gwałtowny wzrost aktywności aminotransferaz, postępujące powiększenie wątroby lub kwasica metaboliczna (mleczanowa) o nieznanej etiologii. Łagodne objawy pokarmowe, takie jak nudności, wymioty oraz ból brzucha mogą wskazywać na rozwój kwasicy mleczanowej. W ciężkich przypadkach, czasami kończących się śmiercią, występowało zapalenie trzustki, niewydolność wątroby lub stłuszczenie wątroby, niewydolność nerek oraz podwyższone stężenie mleczanów w surowicy. Należy zachować ostrożność przepisując analogi nukleozydów pacjentom (szczególnie otyłym kobietom) z powiększeniem wątroby, zapaleniem wątroby lub innymi znanymi czynnikami ryzyka choroby wątroby. Pacjentów tych należy ściśle obserwować. 

W celu odróżnienia zwiększenia aktywności aminotransferaz, będącego wynikiem odpowiedzi na leczenie, od ich podwyższenia mającego związek z kwasicą mleczanową, lekarz powinien upewnić się, że wraz ze zmianami AlAT następuje poprawa innych parametrów laboratoryjnych przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. 

Oporność oraz szczególne środki ostrożności u pacjentów nieodpowiadających na leczenie lamiwudyną: mutacje polimerazy HBV , kodujące substytucje warunkujące oporność na lamiwudynę, mogą prowadzić w konsekwencji do pojawienia się wtórnych substytucji, w tym związanych z opornością na entekawir ( ETVr ). U niewielkiego odsetka pacjentów nieodpowiadających na leczenie lamiwudyną, substytucje warunkujące ETVr w miejscach rtT184, rtS202 lub rtM250 występowały przed rozpoczęciem leczenia. U pacjentów ze szczepami HBV opornymi na lamiwudynę prawdopodobieństwo rozwoju oporności na podawany później entekawir jest większe niż u pacjentów, u których nie występuje oporność na lamiwudynę. Skumulowane prawdopodobieństwo wystąpienia oporności genotypowej na entekawir po 1., 2., 3., 4. i 5. roku leczenia u pacjentów

nieodpowiadających na leczenie lamiwudyną wynosiło odpowiednio 6%, 15%, 36%, 47% i 51%. W populacji nieodpowiadającej na leczenie lamiwudyną należy często monitorować odpowiedź wirusologiczną, a także należy wykonywać odpowiednie testy oporności. U pacjentów z niepełną odpowiedzią wirusologiczną po 24 tygodniach leczenia entekawirem należy rozważyć modyfikację leczenia (patrz punkty 4.5 i 5.1). Podczas rozpoczynania leczenia u pacjentów z udokumentowaną historią zakażenia szczepami HBV opornymi na lamiwudynę, należy rozważyć skojarzone podawanie entekawiru z innym lekiem przeciwwirusowym (który nie wykazuje oporności krzyżowej z lamiwudyną i entekawirem ) zamiast podawania entekawiru w monoterapii . 

Stwierdzona wcześniej oporność wirusa zapalenia wątroby typu B na lamiwudynę jest związana ze zwiększonym ryzykiem powstania oporności na entekawir , niezależnie od stopnia zaawansowania choroby wątroby. U pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby przełom wirusologiczny może spowodować poważne komplikacje podstawowej choroby wątroby. Z tego powodu u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby i zakażonych opornym na lamiwudynę wirusem zapalenia wątroby typu B, należy rozważyć skojarzone podawanie entekawiru z innym lekiem przeciwwirusowym (który nie wykazuje oporności krzyżowej z lamiwudyną i entekawirem ) zamiast podawania entekawiru w monoterapii . 

Dzieci i młodzież: Zaobserwowano mniejszy odsetek odpowiedzi wirusologicznej (DNA HBV < 50

j.m./ml) u dzieci i młodzieży z początkowym mianem DNA HBV ≥8,0 log 10 j.m./ml (patrz punkt 5.1). Entekawir należy stosować u tych pacjentów jedynie wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla dziecka (np. oporność). Ponieważ u niektórych dzieci i młodzieży może być konieczne długotrwałe, a nawet trwające do końca życia leczenie przewlekłego aktywnego wirusowego zapalenia wątroby typu B, należy rozważyć wpływ entekawiru na przyszłe możliwości leczenia. 

Biorcy przeszczepów wątroby: u pacjentów po przeszczepieniu wątroby, otrzymujących cyklosporynę lub takrolimus , należy uważnie monitorować czynność nerek przed leczeniem i w czasie leczenia entekawirem (patrz punkt 5.2). 

Równoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C lub D: brak danych dotyczących skuteczności entekawiru u pacjentów z równoczesnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C lub D. 

Pacjenci równocześnie zakażeni ludzkim wirusem zespołu nabytego niedoboru odporności (HIV) i HBV , nieotrzymujący jednocześnie leczenia przeciwretrowirusowego : nie badano entekawiru u zakażonych HIV i HBV pacjentów, którzy nie otrzymywali skutecznego leczenia przeciw HIV.

Wystąpienie oporności na HIV stwierdzono w przypadkach, gdy entekawir stosowano u pacjentów z zakażeniem HIV, niepoddawanych HAART ( ang. highly active antiretroviral therapy – wysoce aktywna terapia przeciwretrowirusowa ) (patrz punkt 5.1). Z tego powodu nie należy stosować leczenia entekawirem u pacjentów zakażonych HIV i HBV , którzy nie otrzymują HAART . Entekawiru nie badano w leczeniu zakażenia HIV i nie zaleca się jego stosowania w tym wskazaniu. 

Pacjenci równocześnie zakażeni HIV i HBV , otrzymujący jednocześnie leczenie przeciwretrowirusowe : entekawir badano u 68 dorosłych zakażonych HIV i HBV , u których stosowano schemat HAART zawierający lamiwudynę (patrz punkt 5.1). Brak danych dotyczących skuteczności entekawiru u pacjentów bez HBeAg , z równoczesnym zakażeniem HIV. Ograniczone są dane dotyczące tych pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV, u których odsetek komórek CD4 jest niski (< 200 komórek/mm ³ ). 

Ogólnie: należy poinformować pacjentów, że nie udowodniono, iż leczenie entekawirem zmniejszało ryzyko przeniesienia wirusa zapalenia wątroby typu B na inne osoby, dlatego też należy nadal zachowywać odpowiednie środki ostrożności. 

Laktoza: każda 0,5 mg dobowa dawka tego produktu leczniczego zawiera 121 mg laktozy, a każda 1 mg dobowa dawka zawiera 242 mg laktozy. 

U pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp ) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie należy stosować tego produktu leczniczego. Dla tych pacjentów dostępny jest roztwór doustny niezawierający laktozy.

Niewydolność nerek: u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek zaleca się zmianę dawkowania (patrz punkt 4.2). Propozycję zmian dawkowania określono ekstrapolując ograniczoną liczbę wyników, a ich bezpieczeństwa stosowania i skuteczności nie oceniano klinicznie. Z tego powodu należy ściśle kontrolować odpowiedź wirusologiczną. 

Zaostrzenie zapalenia wątroby: stosunkowo często w przebiegu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B stwierdza się spontaniczne zaostrzenia choroby charakteryzujące się przemijającym zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy. Po rozpoczęciu leczenia przeciwwirusowego u niektórych pacjentów może wystąpić w surowicy zwiększenie aktywności AlAT i zmniejszenie miana DNA HBV (patrz punkt 4.8). Mediana czasu wystąpienia zaostrzenia wynosi 4 - 5 tygodni u osób leczonych entekawirem w czasie leczenia. U pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby wraz z takim zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy z reguły nie zwiększa się stężenie bilirubiny w surowicy ani nie nasila niewyrównanej czynności wątroby. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby ryzyko wystąpienia objawów niewyrównanej czynności wątroby w następstwie zaostrzenia zapalenia wątroby jest większe, dlatego należy ich ściśle kontrolowć w czasie leczenia. 

Ostre nasilenie zapalenia wątroby opisywano także u pacjentów, którzy przerwali leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu B (patrz punkt 4.2). Zaostrzenia po zakończeniu leczenia wiążą się zwykle ze zwiększeniem miana DNA HBV i w większości przypadków mają charakter samo ograniczający się. Jednak opisywano ciężkie zaostrzenia, także kończące się zgonem. 

Wśród pacjentów, którzy nie byli leczeni wcześniej analogami nukleozydów, mediana czasu do wystąpienia zaostrzenia po zakończeniu leczenia wynosiła 23 - 24 tygodnie. W większości przypadków zaostrzenia dotyczyły pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg (patrz punkt 4.8). Przez okres przynajmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B należy kontrolować stan kliniczny pacjenta i wyniki badań laboratoryjnych. Jeśli konieczne, należy ponownie wprowadzić leczenie przeciwwirusowe zapalenia wątroby typu B. 

Pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby: u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby (bez względu na przyczynę), szczególnie u pacjentów z niewydolnością wątroby w stopniu C wg ChildTurcotte-Pugh ( CTP ), częściej obserwuje się ciężkie zdarzenia niepożądane związane z czynnością wątroby niż u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby. Pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby mogą mieć także zwiększone ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej i specyficznych nerkowych zdarzeń niepożądanych, takich jak zespół wątrobowo-nerkowy. Z tego powodu należy dokładnie monitorować objawy kliniczne i wskaźniki laboratoryjne w tej grupie pacjentów (patrz również punkty 4.8 i 5.1). 

Kwasica mleczanowa oraz ciężka hepatomegalia ze stłuszczeniem wątroby: podczas stosowania analogów nukleozydów zaobserwowano przypadki, czasami zakończone zgonem, występowania kwasicy mleczanowej (bez niedotlenienia krwi), zazwyczaj z ciężką hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby. Ponieważ entekawir ma budowę zbliżoną do analogów nukleozydów, takiego ryzyka nie można wykluczyć. Należy zaprzestać leczenia analogami nukleozydów, gdy wystąpi gwałtowny wzrost aktywności aminotransferaz, postępujące powiększenie wątroby lub kwasica metaboliczna (mleczanowa) o nieznanej etiologii. Łagodne objawy pokarmowe, takie jak nudności, wymioty oraz ból brzucha mogą wskazywać na rozwój kwasicy mleczanowej. W ciężkich przypadkach, czasami kończących się śmiercią, występowało zapalenie trzustki, niewydolność wątroby lub stłuszczenie wątroby, niewydolność nerek oraz podwyższone stężenie mleczanów w surowicy. Należy zachować ostrożność przepisując analogi nukleozydów pacjentom (szczególnie otyłym kobietom) z powiększeniem wątroby, zapaleniem wątroby lub innymi znanymi czynnikami ryzyka choroby wątroby. Pacjentów tych należy ściśle obserwować. 

W celu odróżnienia zwiększenia aktywności aminotransferaz, będącego wynikiem odpowiedzi na leczenie, od ich podwyższenia mającego związek z kwasicą mleczanową, lekarz powinien upewnić się, że wraz ze zmianami AlAT następuje poprawa innych parametrów laboratoryjnych przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. 

Oporność oraz szczególne środki ostrożności u pacjentów nieodpowiadających na leczenie lamiwudyną: mutacje polimerazy HBV , kodujące substytucje warunkujące oporność na lamiwudynę, mogą prowadzić w konsekwencji do pojawienia się wtórnych substytucji, w tym związanych z opornością na entekawir ( ETVr ). U niewielkiego odsetka pacjentów nieodpowiadających na leczenie lamiwudyną, substytucje warunkujące ETVr w miejscach rtT184, rtS202 lub rtM250 występowały przed rozpoczęciem leczenia. U pacjentów ze szczepami HBV opornymi na lamiwudynę prawdopodobieństwo rozwoju oporności na podawany później entekawir jest większe niż u pacjentów, u których nie występuje oporność na lamiwudynę. Skumulowane prawdopodobieństwo wystąpienia oporności genotypowej na entekawir po 1., 2., 3., 4. i 5. roku leczenia u pacjentów

nieodpowiadających na leczenie lamiwudyną wynosiło odpowiednio 6%, 15%, 36%, 47% i 51%. W populacji nieodpowiadającej na leczenie lamiwudyną należy często monitorować odpowiedź wirusologiczną, a także należy wykonywać odpowiednie testy oporności. U pacjentów z niepełną odpowiedzią wirusologiczną po 24 tygodniach leczenia entekawirem należy rozważyć modyfikację leczenia (patrz punkty 4.5 i 5.1). Podczas rozpoczynania leczenia u pacjentów z udokumentowaną historią zakażenia szczepami HBV opornymi na lamiwudynę, należy rozważyć skojarzone podawanie entekawiru z innym lekiem przeciwwirusowym (który nie wykazuje oporności krzyżowej z lamiwudyną i entekawirem ) zamiast podawania entekawiru w monoterapii . 

Stwierdzona wcześniej oporność wirusa zapalenia wątroby typu B na lamiwudynę jest związana ze zwiększonym ryzykiem powstania oporności na entekawir , niezależnie od stopnia zaawansowania choroby wątroby. U pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby przełom wirusologiczny może spowodować poważne komplikacje podstawowej choroby wątroby. Z tego powodu u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby i zakażonych opornym na lamiwudynę wirusem zapalenia wątroby typu B, należy rozważyć skojarzone podawanie entekawiru z innym lekiem przeciwwirusowym (który nie wykazuje oporności krzyżowej z lamiwudyną i entekawirem ) zamiast podawania entekawiru w monoterapii . 

Dzieci i młodzież: Zaobserwowano mniejszy odsetek odpowiedzi wirusologicznej (DNA HBV < 50

j.m./ml) u dzieci i młodzieży z początkowym mianem DNA HBV ≥8,0 log 10 j.m./ml (patrz punkt 5.1). Entekawir należy stosować u tych pacjentów jedynie wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla dziecka (np. oporność). Ponieważ u niektórych dzieci i młodzieży może być konieczne długotrwałe, a nawet trwające do końca życia leczenie przewlekłego aktywnego wirusowego zapalenia wątroby typu B, należy rozważyć wpływ entekawiru na przyszłe możliwości leczenia. 

Biorcy przeszczepów wątroby: u pacjentów po przeszczepieniu wątroby, otrzymujących cyklosporynę lub takrolimus , należy uważnie monitorować czynność nerek przed leczeniem i w czasie leczenia entekawirem (patrz punkt 5.2). 

Równoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C lub D: brak danych dotyczących skuteczności entekawiru u pacjentów z równoczesnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C lub D. 

Pacjenci równocześnie zakażeni ludzkim wirusem zespołu nabytego niedoboru odporności (HIV) i HBV , nieotrzymujący jednocześnie leczenia przeciwretrowirusowego : nie badano entekawiru u zakażonych HIV i HBV pacjentów, którzy nie otrzymywali skutecznego leczenia przeciw HIV.

Wystąpienie oporności na HIV stwierdzono w przypadkach, gdy entekawir stosowano u pacjentów z zakażeniem HIV, niepoddawanych HAART ( ang. highly active antiretroviral therapy – wysoce aktywna terapia przeciwretrowirusowa ) (patrz punkt 5.1). Z tego powodu nie należy stosować leczenia entekawirem u pacjentów zakażonych HIV i HBV , którzy nie otrzymują HAART . Entekawiru nie badano w leczeniu zakażenia HIV i nie zaleca się jego stosowania w tym wskazaniu. 

Pacjenci równocześnie zakażeni HIV i HBV , otrzymujący jednocześnie leczenie przeciwretrowirusowe : entekawir badano u 68 dorosłych zakażonych HIV i HBV , u których stosowano schemat HAART zawierający lamiwudynę (patrz punkt 5.1). Brak danych dotyczących skuteczności entekawiru u pacjentów bez HBeAg , z równoczesnym zakażeniem HIV. Ograniczone są dane dotyczące tych pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV, u których odsetek komórek CD4 jest niski (< 200 komórek/mm ³ ). 

Ogólnie: należy poinformować pacjentów, że nie udowodniono, iż leczenie entekawirem zmniejszało ryzyko przeniesienia wirusa zapalenia wątroby typu B na inne osoby, dlatego też należy nadal zachowywać odpowiednie środki ostrożności. 

Laktoza: każda 0,5 mg dobowa dawka tego produktu leczniczego zawiera 121 mg laktozy, a każda 1 mg dobowa dawka zawiera 242 mg laktozy. 

U pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp ) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie należy stosować tego produktu leczniczego. Dla tych pacjentów dostępny jest roztwór doustny niezawierający laktozy.