DIVINA

Jedna biała tabletka zawiera: 2 mg estradiolu walerianianu (Estradioli wlerus).

Jedna niebieska tabletka zawiera: 2 mg estradiolu walerianianu(Estradioli mleras)

i 10 mg medroksyprogesteronu octanu(Medroxyprogesteroni acelas).

Substancja pomocnicza: laktoza jednowodna. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

? Stwierdzenie w przeszłości, rozpoznanie lub podejrzenie raka piersi;

? Stwierdzenie w przeszłości lub podejrzenie złośliwych nowotworów estrogenozależnych np. rak błony śluzowej trzonu macicy;

? Nie/diagnozowane krwawienia z dróg rodnych;

? Nieleczony rozrost błony śluzowej trzonu macicy;

? W przeszłości lub obecna idiopatyczna choroba zakrzepowo-zatorowa żył, np. zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna;

? Czynne lub świeżo przebyte zaburzenia zakrzepowo-zatorowe tętnic (np. dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego);

Działania niepożądane występują najczęściej w czasie pierwszych miesięcy leczenia. Całkowity procent pacjentek leczonych lekiem Divina. u których można spodziewać się wystąpienia działań niepożądanych wynosi 15-20%. Działania niepożądane są zwykle łagodne i ustępują w trakcie leczenia. Podczas badań klinicznych, u ponad 10% pacjentek wystąpiły ból głowy i bolesność piersi.

W poniższej tabeli przedstawione są działania niepożądane związane z leczeniem produktem Divina:

Rak piersi

Zgodnie z obserwacjami uzyskanymi z wielu badań epidemiologicznych oraz / jednego randomizowanego, kontrolowanego placebo badania klinicznego ?Women's Health lnitiative" (WHI), ogólne ryzyko raka piersi rośnie wraz z wydłużeniem czasu stosowania HTZ wśród pacjentek obecnie lub od niedawna stosujących HTZ.

Kilka badań epidemiologicznych wykazało, że istnieje ogólnie zwiększone ryzyko wystąpienia raka piersi w przypadku HTZ złożonej z estrogenów i progestagenów. aniżeli w przypadku HTZ z użyciem samych estrogenów.

W badaniu MWS stwierdzono, że stosowanie różnych rodzajów złożonych preparatów estrogenowo-progcstagcnowych w HTZ/, wiązało się z wyższym ryzykiem wystąpienia raka piersi (względne ryzyko [RRJ 2.00. przedział ufności [Confidence lnterval - CII 95%: 1.88 - 2,12). aniżeli w przypadku stosowania samych estrogenów (RR = 1,30, 95%CI: 1,21 - 1,40) lub tibolonu (RR 1,45; 95%CI 1.25 - 1.68). w porównaniu z pacjentkami nigdy niestosującymi HTZ.

W badaniu WHI stwierdzono szacunkowe ryzyko wynoszące 1,24 (95%CI 1,01 1,54) po 5,6 lalach stosowania złożonej eslrogenowo-progeslagenowej HTZ (CEE + MPA) u wszystkich pacjentek stosujących leczenie, w stosunku do placebo.

Ryzyko bezwzględne, obliczone na podstawie wyników badań MWS oraz WHI. przedstawiono poniżej:

W badaniu MWS szacuje się, na podstawie znanej średniej częstości występowania raka piersi w krajach rozwiniętych, że:

> W przypadku kobiet niestosujących HTZ, około 32 na każde 1000 kobiet w przedziale

wieku od 50 do 64 lat może spodziewać się rozpoznania raka piersi. r Na 1000 kobiet obecnie lub niedawno stosujących HTZ. liczba dodatkowych przypadków w następujących przedziałach czasowych wyniesie:

W przypadku kobiet stosujących złożoną estrogenowo-progestagenową HTZ

? od 5 do 7 (najlepszy szacunek 6) na 5 lat stosowania

? od 18 do 20 (najlepszy szacunek = 19) na 10 lat stosowania.

W badaniu WHI szacuje się. że po 5,6 latach obserwacji kobiet w wieku od 50 do 79 lat, należałoby spodziewać się dodatkowych 8 przypadków inwazyjnego raka piersi związanego ze stosowaniem złożonej estrogenowo-progestageńowej HTZ (CEE + MPA) na każde 10.000 kobieto-lat. Według obliczeń przeprowadzonych na danych uzyskanych w badaniu, ocenia się, że: r Na 1000 kobiet w grupie placebo,

? w okresie 5 lat rozpoznanych będzie około 16 przypadków inwazyjnego raka piersi.

 > Na 1000 kobiet stosujących złożoną HTZ (estrogeny + progeslagen |CEE + MPA|), liczba dodatkowych przypadków wynosić będzie

? pomiędzy 0 a 9 (najlepszy szacunek - 4) na 5 lat stosowania.

Wśród kobiet stosujących HTZ, liczba dodatkowych przypadków raka piersi jest w dużej mierze zbliżona do liczby ich występowania wśród kobiet rozpoczynających HTZ. niezależnie od wieku w chwili rozpoczęcia stosowania (w granicach wiekowych 45-65 lat) (patrz punkt 4.4).

Rak błony śluzowej trzonu macicy

Wśród kobiet z zachowaną macicą ryzyko rozrostu błony śluzowej trzonu macicy oraz raka endometriumrośnie wraz z wydłużeniem czasu stosowania samych estrogenów. Według danych uzyskanych w badaniach epidemiologicznych, najlepszy szacunek ryzyka wystąpienia raka błony śluzowej trzonu macicy jest następujący: wśród kobiet niestosujących HTZ u około 5 na każde 1000 kobiet należy spodziewać się rozpoznania rakaendometriumw przedziale wieku od 50 do 65 lat.

Zależnie od czasu stosowania leczenia oraz stosowanej dawki estrogenów, obserwowane ryzyko raka endometrium wśród pacjentek stosujących same estrogeny jest od dwu- do dwunastokrotnie wyższe w porównaniu z pacjentkami niestosującymi estrogenów. Dodanie progestagenu do wyłącznie estrogenowego leczenia znamiennie zmniejsza wspomniane podwyższone ryzyko.

Inne działania niepożądane obserwowane w związku ze stosowaniem leczenia estrogenami / progestagenami:

? Łagodne i złośliwe nowotwory estrogenozależne, np. rakendometrium.

? Choroba zakrzepowo-zatorowa żył, np. zakrzepica żył głębokich kończyn dolnych, zakrzepica żył miednicy mniejszej lub zatorowość płucna, częściej występuje wśród pacjentek stosujących

IITZ, aniżeli wśród pacjentek niestosujących HTZ. Więcej informacji znajduje się w punktach 4.3. Przeciwwskazania i 4.4, Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania.

? Zawal mięśnia sercowego oraz udar.

? Choroba pęcherzyka żółciowego.

? Choroby skóry i tkanki podskórnej; osluda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa.

? Prawdopodobieństwo otępienia (patrz punkt 4.4).

Podanie doustne.

Dvina jest estrogenowo-progestagenowym cyklicznym preparatem dwufazowym składającym się z 21 tabletek. Zgodnie z opakowaniem kalendarzowym, stosuje się jedną tabletkę na dobę w cyklach 28-dniowych, włączając 7-dniową przerwę w przyjmowaniu leku na końcu cyklu. Dawkowanie zaczyna się od białych tabletek zawierających 2 mg walerianianu estradiolu, po 1 tabletce na dobę przez pierwsze 11 dni. Przez następne 10 dni dawkuje się po 1 tabletce niebieskiej na dobę zawierającej 2 mg walerianianu estradiolu i 10 mg octanu medroksyprogesteronu, po czym

następuje 7 dni przerwy w przyjmowaniu tabletek. Krwawienie z odstawienia z reguły ma miejsce w okresie przerwy w przyjmowaniu tabletek.

Pacjentki po menopauzie mogą zacząć leczenie od razu. Pacjentki, które w dalszym ciągu miesiączkują, powinny zacząć leczenie w piątym dniu cyklu miesiączkowego.

U kobiet nie stosujących HTZ, lub w przypadku kobiet przechodzących z innego złożonego preparatu do HTZ stosowanego w sposób ciągły, leczenie lekiem Divina można rozpocząć dowolnego, dogodnego dnia,

U kobiet przechodzących z cyklicznego lub ciągłego sekwencyjnego leczenia HTZ. leczenie należy rozpocząć w dniu następnym po zakończeniu wcześniejszego cyklu leczenia (trwającego 28 dni).

Jeśli pacjentka zapomniała przyjąć jednej tabletki, tabletkę tę należy pominąć. Nieprzyjęcie dawki może zwiększyć prawdopodobieństwo śródcyklicznego krwawienia i plamienia z dróg rodnych.

W przypadku rozpoczęcia lub kontynuacji leczenia objawów pomenopauzalnych należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę przez możliwie jak najkrótszy czas (patrz również punkt 4.4).

W leczeniu objawów pomenopauzalnych I ITZ należy rozpocząć wyłącznie w przypadku objawów, które w sposób negatywny wpływają na jakość życia. We wszystkich przypadkach należy przynajmniej raz do roku przeprowadzić szczegółową ocenę zagrożeń oraz korzyści stosowanego leczenia, a leczenie IITZ kontynuować należy wyłącznie w przypadku, gdy korzyści przewyższają ryzyko.

Badanie lekarskie / obserwacja

Przed rozpoczęciem lub ponownym włączeniem HTZ należy przeprowadzić pełny wywiad lekarski, w tym wywiad rodzinny. Badanie fizykalne pacjentki (w tym ocena miednicy mniejszej oraz piersi) należy przeprowadzić pod kątem wywiadu oraz przeciwwskazań i ostrzeżeń dotyczących stosowania. W czasie leczenia zalecane jest przeprowadzanie badań kontrolnych, których częstość i rodzaj dostosowane są do potrzeb danej kobiety. Kobiety należy poinformować by o wszelkich stwierdzonych zmianach w piersi informowały lekarza prowadzącego lub pielęgniarkę (patrz poniżej, "Rak piersi'). Badania diagnostyczne, obejmujące mammografię, należy wykonywać zgodnie z obecnie obowiązującymi zasadami prowadzenia badań przesiewowych, modyfikowanymi zależnie od klinicznych potrzeb danej pacjentki.

Stany wymagające nadzoru

W przypadku stwierdzenia lub wywiadu w kierunku któregokolwiek z wymienionych poniżej stanów, lub też pogorszenia w czasie ciąży lub podczas wcześniejszego stosowania leczenia hormonalnego, pacjentkę należy szczegółowo monitorować. Należy wziąć pod uwagę, iż stany te mogą nawrócić lub ulec zaostrzeniu w tracie leczenia preparatem Divina. w szczególności zaś w poniższych przypadkach:

? Mięśniaki macicy (włókniaki macicy) lub endometrioza;

? Wywiad lub czynniki ryzyka zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz niżej);

? Czynniki ryzyka nowotworów estrogenozależnych, np. występowanie raka piersi u krewnych w pierwszym stopniu pokrewieństwa;

? Nadciśnienie tętnicze;

? Zaburzenia czynności wątroby (np. gruczolak wątroby);

? Cukrzyca z lub bez zajęcia naczyń;

? Kamica żółciowa;

? Migrena lub (silne) bóle głowy;

? Toczeń rumieniowaty układowy;

? Rozrost błony śluzowej trzonu macicy w wywiadzie (patrz niżej);

? Padaczka;

? Astma;

? Otoskleroza.

Wskazania do natychmiastowego odstawienia leczenia

Leczenie należy odstawie w przypadku stwierdzenia przeciwwskazania oraz w następujących przypadkach:

? Żółtaczka lub pogorszenie czynności wątroby;

? Znaczący wzrost ciśnienia tętniczego krwi;

? Wystąpienie bólów głowy o charakterze migreny;

? Ciąża.

Rozrostendometrium

Stosowanie samych estrogenów przez dłuższy czas wiąże się ze zwiększeniem ryzyka rozrostu błony śluzowej trzonu macicy oraz pojawienia się raka (patrz punkt 4.8). Dodatkowe stosowanie progeslagenu przez przynajmniej 12 dni w cyklu u kobiet z zachowaną macicą znacząco zmniejsza wspomniane ryzyko.

W pierwszych miesiącach leczenia dochodzić może do śródcyklieznych krwawień i plamień z dróg rodnych. Jeżeli krwawienia śródcykliczne i plamienia pojawiają się po pewnym czasie stosowania leczenia lub utrzymują się po odstawieniu leczenia, należy zbadać ich przyczynę, co może wiązać się z koniecznością wykonania biopsji endometriumw celu wykluczenia zmian o charakterze nowotworowym.

Rak piersi

W randomizowanym. kontrolowanym placebo badaniu ?Women?s Health lnitiatiye Study" (WH1) oraz w badaniach epidemiologicznych, obejmujących również badanie ?Million Women Study" (MWS) stwierdzono zwiększone ryzyko raka piersi wśród kobiet przez wiele lat przyjmujących w ramach HTZ estrogeny, preparaty złożone estrogenów i progestagenów jak również tibolon (patrz punkt 4.8).

W przypadku każdej HTZ zwiększone ryzyko ujawnia się w okresie kilku lat stosowania i rośnie wraz z wydłużeniem czasu stosowania, jednak powraca do wartości wyjściowych w okresie kilku (maksymalnie pięciu) lat od zakończenia leczenia.

W badaniu MWS. względne ryzyko raka piersi podczas stosowania skoniugowanych estrogenów końskich (Clili) lub estradiolu (E2) było wyższe, gdy do leczenia dodano progestagen, podawany sekwencyjnie lub w sposób ciągły, niezależnie od rodzaju zastosowanego progestagenu. Nie stwierdzono różnie ryzyka pomiędzy poszczególnymi drogami podania leków.

W badaniu WHI, ciągłe stosowanie złożonego preparatu skoniugowanych estrogenów końskich oraz octanu medroksyprogesteronu (CEE + MPA) wiązało się ze stwierdzeniem nieco rozleglejszego raka piersi oraz z częstszą obecnością przerzutów w okolicznych węzłach chłonnych aniżeli w przypadku placebo.

HTZ.. w szczególności zaś złożone leczenie estrogenowo-progestagenowe, wiąże się ze zwiększeniem gęstości obrazów mammograficznych, co może negatywnie wpływać na skuteczność radiologicznego wykrywania raka piersi.

Choroba zakrzepowo-zatorowa żył

Stosowanie 11 I Z wiąże się ze zwiększonym względnym ryzykiem rozwinięcia choroby za k rzepo wo-zatorowej żył (ChZZŻ), tj. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. W jednym randomizowanym badaniu klinicznym oraz w badaniach epidemiologicznych stwierdzono dwu- do trzykrotnie wyższe ryzyko dla pacjentek stosujących HTZ aniżeli dla niestosujących. W przypadku pacjentek nie stosujących HTZ. szacunkowa liczba przypadków ChZZŻ w okresie 5-letnim wyniesie około 3 na 1000 kobiet w wieku 50-59 lat oraz 8 na 1000 kobiet w wieku 60-69 lat. Ocenia się, że wśród zdrowych kobiet przyjmujących HTZ przez 5 lat, liczba dodatkowych przypadków ChZZŻ w 5-letnim okresie wynosić będzie od 2 do 6 (najlepszy szacunek 4) na 1000 kobiet w wieku 50-59 lat oraz od 5 do I 5 (najlepszy szacunek 9) na 1000 kobiet w wieku 60-69 lat. Prawdopodobieństwo wystąpienia takiego zdarzenia jest wyższe w pierwszym roku stosowania HTZ aniżeli w lalach następnych.

Ogólnie przyjęte czynniki ryzyka ChZZŻ obejmują wywiad osobisty lub rodzinny, znaczną otyłość (WMC 30 kg/m ) oraz. toczeń rumieniowaty układowy (SLE). Nie ma zgodności w zakresie możliwej roli żylaków w genezie ChZZŻ.

Pacjentki z wywiadem w kierunku ChZZŻ lub ze znaną skłonnością do zakrzepów wykazują zwiększone ryzyko ChZZŻ. HTZ może zwiększać to ryzyko. Należy dokładnie przeprowadzić wywiad, także rodzinny, w kierunku zaburzeń zatorowo-zakrzepowych lub nawykowych poronień samoistnych w celu wykluczenia predyspozycji do zakrzepicy. Do czasu przeprowadzenia szczegółowej oceny czynników ryzyka zakrzepicy lub włączenia leczenia przeciwzakrzepowego należy u takich pacjentek uznawać stosowanie HTZ za przeciwwskazaną. Pacjentki stosujące już leczenie przeciw zakrzepowe wymagają dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka w przypadku zastosowania HTZ.

Ryzyko ChZZŻ może ulegać okresowemu wzrostowi w związku z przedłużonym unieruchomieniem, rozległymi urazami lub w związku z rozległymi zabiegami operacyjnymi. Podobnie jak w przypadku wszystkich pacjentów po przebytych zabiegach operacyjnych, szczególną uwagę należy zwrócić na postępowanie zapobiegawcze w zakresie pooperacyjnego wystąpienia ChZZŻ. W przypadku planowanego przedłużonego unieruchomienia po operacjach, szczególnie w obrębie jamy brzusznej lub ortopedycznych kończyn dolnych, należy rozważyć

tymczasowe odstawienie HTZ na 4 do 6 tygodni przed zabiegiem. Leczenia nie należy ponownie rozpoczynać aż do czasu podjęcia przez pacjentkę pełnej aktywności ruchowej.

Jeżeli dojdzie do rozwinięcia ChZZŻ po rozpoczęciu leczenia, należy lek odstawić. Pacjentki należy poinstruować o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza prowadzącego w przypadku pojawienia się objawów mogących świadczyć o zakrzepicy (np. bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce piersiowej, zaburzenia oddychania).

Choroba wieńcowa

W randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych nie stwierdzono korzyści dla układu sercowo-naczyniowego wynikających leczenia w sposób ciągły złożony skoniugowanymi estrogenami i octanem medroksyprogesteronu (MPA). W dwóch dużych badaniach klinicznych (Will oraz HFRS, tj. Heart and Estrogcn/progestin Replacement Study) wykazano możliwy wzrost ryzyka zachorowalności na choroby układu sercowo-naczyniowego w pierwszym roku stosowania HTZ, bez stwierdzenia ogólnych korzyści. W przypadku innych produktów stosowanych w HTZ, dostępne są jedynie ograniczone dane z randomizowanych badań klinicznych, w których badano wpływ leczenia na zachorowalność i umieralność na choroby układu sercowo-naczyniowego. Jest zatem niepewne, czy obserwacje te można odnieść również do innych produktów stosowanych w HTZ.

Udar

W jednym dużym randomizowanym badaniu klinicznym (badanie Will) stwierdzono, w charakterze drugorzędnego wyniku, zwiększone ryzyko udaru niedokrwiennego u zdrowych kobiet w trakcie leczenia ciągłego złożonego skoniugowanymi estrogenami i MPA. U kobiet niestosujących HTZ szacunkowa liczba przypadków udaru, które wystąpią w 5-letnim okresie wynosi około 3 na 1000 kobiet w wieku 50-59 lat oraz 11 na 1000 kobiet w wieku 60-69 lat. Szacuje się, że wśród kobiet przyjmujących skoniugowanc estrogeny i MPA przez 5 lat. liczba dodatkowych przypadków wynosić będzie od 0 do 3 (najlepszy szacunek 1) na 1000 kobiet stosujących IITZ w wieku 50-59 lal oraz pomiędzy 1 a 9 (najlepszy szacunek 4) na 1000 kobiet stosujących HTZ w:wieku 60-69 lal. Nie wiadomo, czy obserwacje te można odnieść również do innych produktów stosowanych w H TZ.

Rak jajnika

W niektórych badaniach epidemiologicznych długotrwałe (przynajmniej 5-10 lat) stosowanie produktów HTZ składających się wyłącznie z estrogenów u pacjentek po usunięciu macicy wiązało się ze zwiększonym ryzykiem raka jajnika. Nie jest pewne, czy długotrwałe stosowanie złożonych preparatów w HTZ wiąże się z odmiennym ryzykiem aniżeli stosowanie produktów zawierających wyłącznie estrogeny.

Inne stanychorobowe

Estrogeny mogą powodować zatrzymywanie płynów, należy więc uważnie obserwować pacjentki z zaburzeniami czynności serca bądź nerek. Pacjentki z krańcową niewydolnością nerek należy uważnie obserwować, gdyż można spodziewać się zwiększenia stężenia krążących substancji czynnych zawartych w preparacie Divina.

Podczas substytucji estrogenów bądź hormonalnej terapii zastępczej należy uważnie obserwować kobiety z istniejącą pierwotnie hipertrójglicerydcmią, ponieważ, w takich przypadkach, podczas terapii estrogenami, obserwowano rzadko istotne zwiększenie stężenia trój glicerydów we krwi, prowadzący do zapalenia trzustki.

Estrogeny zwiększają stężenie globuliny wiążącej tyroksynę (TBCi), zwiększając tym samym całkowite stężenie krążących hormonów tarczycy, mierzone za pomocą stężenia jodu związanego z białkami (PBI), stężenia T4 (metodą kolumnową lub radioimmunologiezną) lub stężenia 13 (metodą radioimmunologiezną). Zmniejsza się wychwyt T3 na żywicy, odzwierciedlając podwyższone stężenie TBG. Niezmienione pozostają stężenia wolnej frakcji T4 i T.3. Może

również dochodzić do zwiększenia stężenia innych białek wiążących, np. globuliny wiążącej kortykoidy (CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), prowadząc odpowiednio do zwiększenia stężenia krążących kortykosteroidów oraz steroidów płciowych. Niezmienione pozostają stężenia wolnych lub biologicznie czynnych frakcji hormonów. Dochodzić może również do zwiększenia stężenia innych białek osocza (substrat angiotensynogen/renina, alfa-1 -anlytrypsyna. ceruloplazmina).

Brak jest ostatecznych dowodów na poprawę funkcji poznawczych. Badanie Will zawiera nierozstrzygające dowody dotyczące zwiększonego ryzyka prawdopodobnego wystąpienia otępienia u kobiet, które rozpoczną ciągłe stosowanie złożonych preparatów estrogenowo-progcstagcnowych (CF,F. + MPA) w wieku powyżej 65 lat. Nie wiadomo, czy obserwacje te odnoszą się również do młodszych kobiet po menopauzie lub do innych preparatów stosowanych w HTZ.

Produkt zawiera laktozę i nie powinien być stosowany u pacjentek z rzadko występującą dziedziczną nietolerancjągalaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy- galaktozy.

W leczeniu objawów pomenopauzalnych I ITZ należy rozpocząć wyłącznie w przypadku objawów, które w sposób negatywny wpływają na jakość życia. We wszystkich przypadkach należy przynajmniej raz do roku przeprowadzić szczegółową ocenę zagrożeń oraz korzyści stosowanego leczenia, a leczenie IITZ kontynuować należy wyłącznie w przypadku, gdy korzyści przewyższają ryzyko.

Badanie lekarskie / obserwacja

Przed rozpoczęciem lub ponownym włączeniem HTZ należy przeprowadzić pełny wywiad lekarski, w tym wywiad rodzinny. Badanie fizykalne pacjentki (w tym ocena miednicy mniejszej oraz piersi) należy przeprowadzić pod kątem wywiadu oraz przeciwwskazań i ostrzeżeń dotyczących stosowania. W czasie leczenia zalecane jest przeprowadzanie badań kontrolnych, których częstość i rodzaj dostosowane są do potrzeb danej kobiety. Kobiety należy poinformować by o wszelkich stwierdzonych zmianach w piersi informowały lekarza prowadzącego lub pielęgniarkę (patrz poniżej, "Rak piersi'). Badania diagnostyczne, obejmujące mammografię, należy wykonywać zgodnie z obecnie obowiązującymi zasadami prowadzenia badań przesiewowych, modyfikowanymi zależnie od klinicznych potrzeb danej pacjentki.

Stany wymagające nadzoru

W przypadku stwierdzenia lub wywiadu w kierunku któregokolwiek z wymienionych poniżej stanów, lub też pogorszenia w czasie ciąży lub podczas wcześniejszego stosowania leczenia hormonalnego, pacjentkę należy szczegółowo monitorować. Należy wziąć pod uwagę, iż stany te mogą nawrócić lub ulec zaostrzeniu w tracie leczenia preparatem Divina. w szczególności zaś w poniższych przypadkach:

? Mięśniaki macicy (włókniaki macicy) lub endometrioza;

? Wywiad lub czynniki ryzyka zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz niżej);

? Czynniki ryzyka nowotworów estrogenozależnych, np. występowanie raka piersi u krewnych w pierwszym stopniu pokrewieństwa;

? Nadciśnienie tętnicze;

? Zaburzenia czynności wątroby (np. gruczolak wątroby);

? Cukrzyca z lub bez zajęcia naczyń;

? Kamica żółciowa;

? Migrena lub (silne) bóle głowy;

? Toczeń rumieniowaty układowy;

? Rozrost błony śluzowej trzonu macicy w wywiadzie (patrz niżej);

? Padaczka;

? Astma;

? Otoskleroza.

Wskazania do natychmiastowego odstawienia leczenia

Leczenie należy odstawie w przypadku stwierdzenia przeciwwskazania oraz w następujących przypadkach:

? Żółtaczka lub pogorszenie czynności wątroby;

? Znaczący wzrost ciśnienia tętniczego krwi;

? Wystąpienie bólów głowy o charakterze migreny;

? Ciąża.

Rozrostendometrium

Stosowanie samych estrogenów przez dłuższy czas wiąże się ze zwiększeniem ryzyka rozrostu błony śluzowej trzonu macicy oraz pojawienia się raka (patrz punkt 4.8). Dodatkowe stosowanie progeslagenu przez przynajmniej 12 dni w cyklu u kobiet z zachowaną macicą znacząco zmniejsza wspomniane ryzyko.

W pierwszych miesiącach leczenia dochodzić może do śródcyklieznych krwawień i plamień z dróg rodnych. Jeżeli krwawienia śródcykliczne i plamienia pojawiają się po pewnym czasie stosowania leczenia lub utrzymują się po odstawieniu leczenia, należy zbadać ich przyczynę, co może wiązać się z koniecznością wykonania biopsji endometriumw celu wykluczenia zmian o charakterze nowotworowym.

Rak piersi

W randomizowanym. kontrolowanym placebo badaniu ?Women?s Health lnitiatiye Study" (WH1) oraz w badaniach epidemiologicznych, obejmujących również badanie ?Million Women Study" (MWS) stwierdzono zwiększone ryzyko raka piersi wśród kobiet przez wiele lat przyjmujących w ramach HTZ estrogeny, preparaty złożone estrogenów i progestagenów jak również tibolon (patrz punkt 4.8).

W przypadku każdej HTZ zwiększone ryzyko ujawnia się w okresie kilku lat stosowania i rośnie wraz z wydłużeniem czasu stosowania, jednak powraca do wartości wyjściowych w okresie kilku (maksymalnie pięciu) lat od zakończenia leczenia.

W badaniu MWS. względne ryzyko raka piersi podczas stosowania skoniugowanych estrogenów końskich (Clili) lub estradiolu (E2) było wyższe, gdy do leczenia dodano progestagen, podawany sekwencyjnie lub w sposób ciągły, niezależnie od rodzaju zastosowanego progestagenu. Nie stwierdzono różnie ryzyka pomiędzy poszczególnymi drogami podania leków.

W badaniu WHI, ciągłe stosowanie złożonego preparatu skoniugowanych estrogenów końskich oraz octanu medroksyprogesteronu (CEE + MPA) wiązało się ze stwierdzeniem nieco rozleglejszego raka piersi oraz z częstszą obecnością przerzutów w okolicznych węzłach chłonnych aniżeli w przypadku placebo.

HTZ.. w szczególności zaś złożone leczenie estrogenowo-progestagenowe, wiąże się ze zwiększeniem gęstości obrazów mammograficznych, co może negatywnie wpływać na skuteczność radiologicznego wykrywania raka piersi.

Choroba zakrzepowo-zatorowa żył

Stosowanie 11 I Z wiąże się ze zwiększonym względnym ryzykiem rozwinięcia choroby za k rzepo wo-zatorowej żył (ChZZŻ), tj. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. W jednym randomizowanym badaniu klinicznym oraz w badaniach epidemiologicznych stwierdzono dwu- do trzykrotnie wyższe ryzyko dla pacjentek stosujących HTZ aniżeli dla niestosujących. W przypadku pacjentek nie stosujących HTZ. szacunkowa liczba przypadków ChZZŻ w okresie 5-letnim wyniesie około 3 na 1000 kobiet w wieku 50-59 lat oraz 8 na 1000 kobiet w wieku 60-69 lat. Ocenia się, że wśród zdrowych kobiet przyjmujących HTZ przez 5 lat, liczba dodatkowych przypadków ChZZŻ w 5-letnim okresie wynosić będzie od 2 do 6 (najlepszy szacunek 4) na 1000 kobiet w wieku 50-59 lat oraz od 5 do I 5 (najlepszy szacunek 9) na 1000 kobiet w wieku 60-69 lat. Prawdopodobieństwo wystąpienia takiego zdarzenia jest wyższe w pierwszym roku stosowania HTZ aniżeli w lalach następnych.

Ogólnie przyjęte czynniki ryzyka ChZZŻ obejmują wywiad osobisty lub rodzinny, znaczną otyłość (WMC 30 kg/m ) oraz. toczeń rumieniowaty układowy (SLE). Nie ma zgodności w zakresie możliwej roli żylaków w genezie ChZZŻ.

Pacjentki z wywiadem w kierunku ChZZŻ lub ze znaną skłonnością do zakrzepów wykazują zwiększone ryzyko ChZZŻ. HTZ może zwiększać to ryzyko. Należy dokładnie przeprowadzić wywiad, także rodzinny, w kierunku zaburzeń zatorowo-zakrzepowych lub nawykowych poronień samoistnych w celu wykluczenia predyspozycji do zakrzepicy. Do czasu przeprowadzenia szczegółowej oceny czynników ryzyka zakrzepicy lub włączenia leczenia przeciwzakrzepowego należy u takich pacjentek uznawać stosowanie HTZ za przeciwwskazaną. Pacjentki stosujące już leczenie przeciw zakrzepowe wymagają dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka w przypadku zastosowania HTZ.

Ryzyko ChZZŻ może ulegać okresowemu wzrostowi w związku z przedłużonym unieruchomieniem, rozległymi urazami lub w związku z rozległymi zabiegami operacyjnymi. Podobnie jak w przypadku wszystkich pacjentów po przebytych zabiegach operacyjnych, szczególną uwagę należy zwrócić na postępowanie zapobiegawcze w zakresie pooperacyjnego wystąpienia ChZZŻ. W przypadku planowanego przedłużonego unieruchomienia po operacjach, szczególnie w obrębie jamy brzusznej lub ortopedycznych kończyn dolnych, należy rozważyć

tymczasowe odstawienie HTZ na 4 do 6 tygodni przed zabiegiem. Leczenia nie należy ponownie rozpoczynać aż do czasu podjęcia przez pacjentkę pełnej aktywności ruchowej.

Jeżeli dojdzie do rozwinięcia ChZZŻ po rozpoczęciu leczenia, należy lek odstawić. Pacjentki należy poinstruować o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza prowadzącego w przypadku pojawienia się objawów mogących świadczyć o zakrzepicy (np. bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce piersiowej, zaburzenia oddychania).

Choroba wieńcowa

W randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych nie stwierdzono korzyści dla układu sercowo-naczyniowego wynikających leczenia w sposób ciągły złożony skoniugowanymi estrogenami i octanem medroksyprogesteronu (MPA). W dwóch dużych badaniach klinicznych (Will oraz HFRS, tj. Heart and Estrogcn/progestin Replacement Study) wykazano możliwy wzrost ryzyka zachorowalności na choroby układu sercowo-naczyniowego w pierwszym roku stosowania HTZ, bez stwierdzenia ogólnych korzyści. W przypadku innych produktów stosowanych w HTZ, dostępne są jedynie ograniczone dane z randomizowanych badań klinicznych, w których badano wpływ leczenia na zachorowalność i umieralność na choroby układu sercowo-naczyniowego. Jest zatem niepewne, czy obserwacje te można odnieść również do innych produktów stosowanych w HTZ.

Udar

W jednym dużym randomizowanym badaniu klinicznym (badanie Will) stwierdzono, w charakterze drugorzędnego wyniku, zwiększone ryzyko udaru niedokrwiennego u zdrowych kobiet w trakcie leczenia ciągłego złożonego skoniugowanymi estrogenami i MPA. U kobiet niestosujących HTZ szacunkowa liczba przypadków udaru, które wystąpią w 5-letnim okresie wynosi około 3 na 1000 kobiet w wieku 50-59 lat oraz 11 na 1000 kobiet w wieku 60-69 lat. Szacuje się, że wśród kobiet przyjmujących skoniugowanc estrogeny i MPA przez 5 lat. liczba dodatkowych przypadków wynosić będzie od 0 do 3 (najlepszy szacunek 1) na 1000 kobiet stosujących IITZ w wieku 50-59 lal oraz pomiędzy 1 a 9 (najlepszy szacunek 4) na 1000 kobiet stosujących HTZ w:wieku 60-69 lal. Nie wiadomo, czy obserwacje te można odnieść również do innych produktów stosowanych w H TZ.

Rak jajnika

W niektórych badaniach epidemiologicznych długotrwałe (przynajmniej 5-10 lat) stosowanie produktów HTZ składających się wyłącznie z estrogenów u pacjentek po usunięciu macicy wiązało się ze zwiększonym ryzykiem raka jajnika. Nie jest pewne, czy długotrwałe stosowanie złożonych preparatów w HTZ wiąże się z odmiennym ryzykiem aniżeli stosowanie produktów zawierających wyłącznie estrogeny.

Inne stanychorobowe

Estrogeny mogą powodować zatrzymywanie płynów, należy więc uważnie obserwować pacjentki z zaburzeniami czynności serca bądź nerek. Pacjentki z krańcową niewydolnością nerek należy uważnie obserwować, gdyż można spodziewać się zwiększenia stężenia krążących substancji czynnych zawartych w preparacie Divina.

Podczas substytucji estrogenów bądź hormonalnej terapii zastępczej należy uważnie obserwować kobiety z istniejącą pierwotnie hipertrójglicerydcmią, ponieważ, w takich przypadkach, podczas terapii estrogenami, obserwowano rzadko istotne zwiększenie stężenia trój glicerydów we krwi, prowadzący do zapalenia trzustki.

Estrogeny zwiększają stężenie globuliny wiążącej tyroksynę (TBCi), zwiększając tym samym całkowite stężenie krążących hormonów tarczycy, mierzone za pomocą stężenia jodu związanego z białkami (PBI), stężenia T4 (metodą kolumnową lub radioimmunologiezną) lub stężenia 13 (metodą radioimmunologiezną). Zmniejsza się wychwyt T3 na żywicy, odzwierciedlając podwyższone stężenie TBG. Niezmienione pozostają stężenia wolnej frakcji T4 i T.3. Może

również dochodzić do zwiększenia stężenia innych białek wiążących, np. globuliny wiążącej kortykoidy (CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), prowadząc odpowiednio do zwiększenia stężenia krążących kortykosteroidów oraz steroidów płciowych. Niezmienione pozostają stężenia wolnych lub biologicznie czynnych frakcji hormonów. Dochodzić może również do zwiększenia stężenia innych białek osocza (substrat angiotensynogen/renina, alfa-1 -anlytrypsyna. ceruloplazmina).

Brak jest ostatecznych dowodów na poprawę funkcji poznawczych. Badanie Will zawiera nierozstrzygające dowody dotyczące zwiększonego ryzyka prawdopodobnego wystąpienia otępienia u kobiet, które rozpoczną ciągłe stosowanie złożonych preparatów estrogenowo-progcstagcnowych (CF,F. + MPA) w wieku powyżej 65 lat. Nie wiadomo, czy obserwacje te odnoszą się również do młodszych kobiet po menopauzie lub do innych preparatów stosowanych w HTZ.

Produkt zawiera laktozę i nie powinien być stosowany u pacjentek z rzadko występującą dziedziczną nietolerancjągalaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy- galaktozy.