COMPETACT

Jedna tabletka zawiera 15 mg pioglitazonu (w postaci chlorowodorku) i 850 mg chlorowodorku metforminy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Competact jest przeciwwskazany u pacjentów z:

-   nadwrażliwością na substancję(e) czynną(e) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą

-   niewydolnością krążenia lub niewydolnością krążenia w wywiadzie (stopień I do IV wg

NYHA)

-   z rakiem pęcherza moczowego występujacym aktualnie lub rakiem pęcherza moczowego w wywiadzie

-   z niezbadanym krwiomoczem

-   ostrą lub przewlekłą chorobą, która może prowadzić do hipoksji tkankowej, taką jak niewydolność krążenia lub niewydolność oddechowa, świeży zawał mięśnia sercowego, wstrząs

-   zaburzeniami czynności wątroby

-   ostrym zatruciem alkoholem, alkoholizmem

-   cukrzycową kwasicą ketonową lub cukrzycowym stanem przedśpiączkowym

-   niewydolnością nerek lub zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min) (patrz punkt 4.4).

-   ostrymi stanami, które mogą wpłynąć na czynność nerek, takimi jak:

-   odwodnienie

-   ostre zakażenie - wstrząs

-   donaczyniowe stosowanie jodowych środków kontrastowych (patrz punkt 4.4).

-   karmienie piersią

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Przeprowadzono badania kliniczne preparatu Competact w tabletkach oraz pioglitazonu skojarzonego

z metforminą (patrz punkt 5.1). Wykazano również, że preparat Competact jest biorównoważny z leczeniem pioglitazonem z metforminą (patrz punkt 5.2). Na początku leczenia może się pojawić ból brzucha, biegunka, utrata apetytu, nudności i wymioty, są to bardzo częste reakcje, ale zwykle mijają samorzutnie w większości przypadków. Kwasica mleczanowa jest poważną reakcją która może się pojawić w mniej niż 1 przypadku na 10,000 pacjentów (patrz punkt 4.4) oraz inne reakcje takie jak złamania kości, zwiększenie masy ciała oraz obrzęk w mniej niż 1 przypadku na 10 pacjentów (patrz punkt 4.4).

Lista działań niepożądanych w tabeli

Poniżej podano działania niepożądane podczas badań z podwójnie ślepą próbą i po wprowadzeniu leku na rynek zgodnie z terminologią przyjętą przez MedDRA, klasyfikując je według układów narządowych i częstości występowania. Częstość występowania definiowano następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się występowaniem i nasileniem.

Opis wybranych działań niepożądanych

¹   Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano reakcje nadwrażliwości u pacjentów stosujących pioglitazon. Reakcje te obejmowały: anafilaksję, obrzęk naczynioruchowy i pokrzywkę.

²   Długotrwałe leczenie metforminą może być powiązane ze zmniejszonym wchłanianiem witaminy B12 wraz ze zmniejszeniem jej stężenia w surowicy. Zaleca się rozważenie takiej etiologii, u pacjentów z niedokrwistością megaloblastyczną.

³   Zaburzenia wzroku zgłaszano zazwyczaj w początkowym okresie leczenia. Objawy te są związane ze zmianami stężenia glukozy we krwi wywołującymi przejściowe obrzmienie i zmiany współczynnika załamania światła przez soczewkę oka.

⁴   Zaburzenia żołądkowo-jelitowe występują najczęściej na początku leczenia i w większości przypadków mijają samorzutnie.

5

Pojedyncze przypadki: nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby lub zapalenie wątroby ustępujące po przerwaniu leczenia metforminą.

6

Przeprowadzono zbiorczą analizę zgłoszonych działań niepożądanych obserwowanych podczas randomizowanych badań z grupą kontrolną otrzymującą lek porównawczy, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z udziałem 8100 pacjentów leczonych pioglitazonem i 7400 pacjentów leczonych lekiem porównawczym do 3,5 roku. Większy odsetek złamań obserwowano u kobiet przyjmujących pioglitazon (2,6 %) w porównaniu do kobiet przyjmujących lek porównawczy (1,7 %). Nie obserwowano zwiększenia częstości złamań u mężczyzn leczonych pioglitazonem (1,3 %) w porównaniu do częstości złamań u mężczyzn leczonych lekiem porównawczym (1,5 %) Podczas trwającego 3,5 roku badania PROactive złamania wystąpiły u 44/870 (5,1 %) pacjentek leczonych pioglitazonem w porównaniu do 23/905 (2,5 %) pacjentek leczonych lekiem porównawczym. Nie obserwowano wzrostu częstości złamań u mężczyzn leczonych pioglitazonem (1,7 %) w porównaniu do leku porównawczego (2,1 %).

⁷ W kontrolowanych badaniach porównawczych obrzęki zgłaszano u 6,3 % pacjentów leczonych metforminą i pioglitazonem, podczas gdy dodanie sulfonylomocznika do leczenia metforminą spowodowało występowanie obrzęków u 2,2 % pacjentów. Obrzęki miały zazwyczaj łagodne lub umiarkowane nasilenie i nie było konieczne przerwanie leczenia.

8

W kontrolowanych badaniach porównawczych średnie zwiększenie masy ciała u pacjentów

stosujących pioglitazon w monoterapii po roku wynosiło 2-3 kg. W badaniach schematów leczenia skojarzonego dołączenie pioglitazonu u osoby stosującej wcześniej metforminę powodowało zwiększenie masy ciała średnio o 1,5 kg w ciągu roku.

9

W badaniach klinicznych częstość występowania aktywności AlAT powyżej trzykrotnej górnej granicy wartości prawidłowych była taka sama jak w grupie placebo, ale mniejsza niż w grupach porównawczych, w których stosowano metforminę lub lek z grupy pochodnych sulofonylomocznika. Średnia aktywność enzymów wątrobowych zmniejszała się podczas stosowania pioglitazonu.

W kontrolowanych badaniach klinicznych przypadki niewydolności serca zgłaszano z taką samą częstością u pacjentów stosujących pioglitazon, jak w grupach pacjentów przyjmujących placebo, metforminę i pochodne sulfonylomocznika. Ich liczba zwiększała się w leczeniu skojarzonym z insuliną. W badaniu wyników leczenia u pacjentów z wcześniej występującą poważną chorobą dużych naczyń, częstość występowania ciężkiej niewydolności serca była o 1,6% większa po stosowaniu pioglitazonu niż placebo, gdy został on dodany do leczenia obejmującego insulinę. Nie prowadziło to jednak do zwiększenia śmiertelności w tym badaniu. Po wprowadzaniu leku do sprzedaży rzadko zgłaszano przypadki niewydolności serca u osób leczonych pioglitazonem. Częściej zgłaszano je, gdy pioglitazon był stosowany w skojarzeniu z insuliną lub u pacjentów z niewydolnością serca w wywiadzie.

Dawkowanie

Zwyczajowa dawka Competact to 30 mg/dobę pioglitazonu plus 1700 mg/dobę chlorowodorku metforminy (jedna tabletka Competact 15 mg/850 mg, podawana dwa razy na dobę).

Należy rozważyć możliwość ustalenia dawki pioglitazonu (dodanego do optymalnej dawki metforminy) przed zmianą leczenia na stosowanie preparatu Competact.

Kiedy jest to klinicznie uzasadnione można rozważyć zamianę monoterapii metforminą na leczenie preparatem Competact.

Szczególne populacje

Pacjenci w podeszłym wieku

Ze względu na to, że metformina jest wydalana przez nerki, a pacjenci w podeszłym wieku mają tendencję do osłabienia czynności nerek, należy regularnie monitorować czynność nerek u pacjentów w podeszłym wieku stosujących Competact (patrz punkt 4.3 i 4.4).

Lekarz powinien rozpocząć stosowanie leku od najmniejszej dostępnej dawki i stopniowo ją zwiększać, szczególnie w sytuacji gdy pioglitazon jest stosowany w skojarzeniu z insuliną (patrz punkt 4.4 Retencja płynów i niewydolność serca).

Zaburzenia czynności nerek

Nie należy stosować preparatu Competact u pacjentów z niewydolnością nerek lub z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min.) (patrz punkt 4.3 i 4.4).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie należy stosować preparatu Competact u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Competact u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.

Sposób podawania

Tabletki należy połykać popijając szklanką wody. Przyjmowanie produktu Competact z jedzeniem lub tuż po jedzeniu może zmniejszyć objawy żołądkowo-jelitowe związane z metforminą.

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania pioglitazonu jednocześnie z innymi doustnymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi.

Kwasica mleczanowa

Kwasica mleczanowa to bardzo rzadkie, ale poważne metaboliczne powikłanie, które może wystąpić na skutek kumulacji metforminy. Zgłaszane przypadki kwasicy mleczanowej u pacjentów stosujących metforminę wystąpiły głównie u pacjentów z cukrzycą ze znaczną niewydolnością nerek. Częstość występowania kwasicy mleczanowej może i powinna być zmniejszana przez ocenę innych związanych z nią czynników ryzyka, takich jak słabo kontrolowana cukrzyca, ketoza, długotrwałe głodzenie, nadmierne spożywanie alkoholu, niewydolność wątroby i stany związane z hipoksją.

Kwasica mleczanowa charakteryzuje się kwasiczą dusznością, bólem brzucha i hipotermią z następczą śpiączką. Laboratoryjnymi cechami diagnostycznymi są: obniżone pH krwi, poziomy mleczanów w osoczu powyżej 5 mmol/l i zwiększona luka anionowa oraz stosunek mleczan/pirogronian. Jeśli podejrzewa się kwasicę metaboliczną, należy zaprzestać leczenia tym produktem leczniczym i poddać pacjenta natychmiastowej hospitalizacji (patrz punkt 4.9).

Czynność nerek

Ze względu na to, że metformina jest wydalana przez nerki, należy regularnie określać stężenie kreatyniny w surowicy:

-   co najmniej jeden raz w roku u pacjentów z prawidłową czynnością nerek

-   co najmniej dwa do czterech razy w roku u pacjentów z poziomami kreatyniny w górnych granicach normy i u pacjentów w podeszłym wieku.

Osłabienie czynności nerek u pacjentów w podeszłym wieku jest częste i bezobjawowe. Należy zachować szczególną ostrożność w sytuacjach, w których może dochodzić do upośledzenia czynności nerek, na przykład podczas rozpoczynania leczenia przeciwnadciśnieniowego lub moczopędnego, albo podczas rozpoczynania leczenia niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi.

Retencja płynów i niewydolność serca

Pioglitazon może powodować retencję płynów, co może zaostrzyć lub przyspieszyć wystąpienie niewydolności serca. Podczas leczenia pacjentów z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka wystąpienia zastoinowej niewydolności serca (np. przebytym zawałem mięśnia sercowego lub z objawową chorobą niedokrwienną serca lub pacjenci w podeszłym wieku) lekarze powinni rozpocząć leczenie od najmniejszej dostępnej dawki pioglitazonu i stopniowo ją zwiększać. Należy obserwować czy u pacjentów, zwłaszcza tych z ograniczoną rezerwą sercową nie występują objawy przedmiotowe i podmiotowe niewydolności serca, zwiększenie masy ciała lub obrzęki. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia niewydolności serca u pacjentów leczonych jednocześnie pioglitazonem i insuliną lub u których w wywiadzie występowała niewydolność serca. Ponieważ insulina i pioglitazon powodują retencję płynów w organizmie, jednoczesne stosowanie insuliny z preparatem Competact może zwiększyć ryzyko wystąpienia obrzęków. W przypadku jakiegokolwiek pogorszenia stanu kardiologicznego, należy przerwać leczenie preparatem Competact.

Przeprowadzono badanie wyników wpływu leczenia pioglitazonem na układ sercowo-naczyniowy, u pacjentów poniżej 75 lat z cukrzycą typu 2 i wcześniej występującą poważną chorobą dużych naczyń. Pioglitazon lub placebo dołączono do dotychczas stosowanych leków przeciwcukrzycowych i leków działających na układ sercowo-naczyniowy na okres do 3,5 roku. Badanie to wykazało zwiększenie liczby zgłaszanych przypadków niewydolności serca, która jednak nie prowadziła do zwiększenia śmiertelności w tym badaniu.

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku należy rozważać z ostrożnością leczenie skojarzone z insuliną ze względu na podwyższone ryzyko ciężkiej niewydolności serca.

Ze względu na ryzyko związane z wiekiem (szczególnie raka pęcherza moczowego, złamań i niewydolności serca) u pacjentów w podeszłym wieku przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia, należy starannie ocenić stosunek korzyści do ryzyka.

Rak pęcherza moczowego

W metaanalizie kontrolowanych badań klinicznych stwierdzano przypadki raka pęcherza znacznie częściej w grupach otrzymujących pioglitazon (19 przypadków u 12506 pacjentów, 0,15%) niż w grupach kontrolnych (7 przypadków u 10212 pacjentów, 0,07%) HR=2,64 (95% CI 1,11-6,31, P=0,029). Po wyłączeniu z badania pacjentów, którzy przyjmowali badany lek krócej niż przez rok,, gdy rozpoznano u nich raka pęcherza moczowego, odnotowano 7 przypadków (0,06%) raka pęcherza moczowego w grupach przyjmujących pioglitazon i 2 przypadki (0,02%) w grupach kontrolnych. Dostępne dane epidemiologiczne także sugerują niewielki wzrost ryzyka raka pęcherza moczowego u pacjentów z cukrzycą leczonych pioglitazonem, w szczególności u pacjentów leczonych przez dłuższy czas i otrzymujących największe dawki całkowite. Nie można wykluczyć ewentualnego ryzyka w przypadku terapii krótkotrwałej.

Czynniki ryzyka wystąpienia raka pęcherza moczowego należy ocenić przed wdrożeniem leczenia pioglitazonem (do czynników ryzyka należy wiek, palenie w przeszłości, narażenie na niektóre czynniki zawodowe lub chemioterapeutyki np. cyklofosfamid lub wcześniejsza radioterapia na obszar miednicy). Przed rozpoczęciem leczenia pioglitazonem należy zbadać każdy przypadek krwiomoczu.

Pacjentom należy zalecić, aby niezwłocznie skontaktowali się z lekarzem, jeżeli w trakcie leczenia wystąpi krwiomocz lub inne objawy, jak np. dyzuria lub nietrzymanie moczu.

Monitorowanie czynności wątroby

Po wprowadzeniu pioglitazonu do sprzedaży rzadko zgłaszano przypadki zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych i zaburzeń czynności hepatocytów (patrz punkt 4.8). Bardzo rzadko zgłaszano przypadki śmiertelne, jednak związek przyczynowy ze stosowaniem leku nie został ustalony. Dlatego, zaleca się okresowe monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych u pacjentów leczonych Competactem. U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia Competactem należy oznaczyć aktywność enzymów wątrobowych. Nie należy rozpoczynać leczenia Competactem u pacjentów, u których aktywność enzymów wątrobowych jest zwiększona (aktywność AlAT > 2,5 raza większa od górnej granicy wartości prawidłowych) lub jeżeli występują jakiekolwiek inne objawy choroby wątroby.

Po rozpoczęciu stosowania preparatu Competact zaleca się okresowe przeprowadzanie badań aktywności enzymów wątrobowych zgodnie z oceną kliniczną. Jeżeli podczas leczenia Competactem aktywność AlAT będzie trzykrotnie większa niż górna granica wartości prawidłowych, należy jak najszybciej powtórzyć oznaczenie aktywności enzymów wątrobowych. Należy przerwać stosowanie leku, jeżeli aktywność AlAT nadal utrzymuje się na poziomie trzykrotnie większym niż górna granica wartości prawidłowych. Jeżeli u pacjenta wystąpią objawy mogące wskazywać na zaburzenia czynności wątroby, w tym nudności o niewyjaśnionej przyczynie, wymioty, bóle brzucha, znużenie, brak apetytu i (lub) ciemne zabarwienie moczu, należy oznaczyć aktywność enzymów wątrobowych. Decyzję o kontynuacji leczenia Competactem, przed uzyskaniem wyników badań laboratoryjnych, należy podjąć na podstawie oceny klinicznej. W przypadku wystąpienia żółtaczki, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego.

Zwiększenie masy ciała

W badaniach klinicznych z zastosowaniem pioglitazonu stwierdzono zwiększenie masy ciała pacjentów zależne od dawki, które może być spowodowane odkładaniem się tłuszczu i w niektórych przypadkach związane z retencją płynów. W pewnych przypadkach zwiększenie masy ciała może być objawem niewydolności serca, dlatego podczas leczenia należy kontrolować masę ciała.

Parametry hematologiczne

Podczas leczenia pioglitazonem obserwowano niewielkie zmniejszenie średniego stężenia hemoglobiny (względny spadek o 4 %) i hematokrytu (względny spadek o 4,1 %), odpowiadające hemodylucji. W klinicznych badaniach porównawczych pioglitazonu podobne zmiany w obrazie krwi obserwowano u pacjentów przyjmujących metforminę (hemoglobina – spadek względny o 3-4 %, hematokryt – względny spadek o 3,6-4,1 %).

Hipoglikemia

U pacjentów otrzymujących pioglitazon w dwulekowym leczeniu doustnym z pochodną sulfonylomocznika, może wystąpić ryzyko zależnej od dawki hipoglikemii. Konieczne może być zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika.

Zaburzenia oka

Po wprowadzeniu na rynek leków z tiazolidynodionami, w tym z pioglitazonem, zgłaszano przypadki rozpoczęcia lub pogorszenia się cukrzycowego obrzęku plamki, któremu towarzyszy zmniejszenie ostrości widzenia. Wielu z tych pacjentów zgłosiło jednoczesny obrzęk obwodowy. Nie jest jasne, czy pioglitazon jest bezpośrednio związany z obrzękiem plamki, ale lekarze przepisujący ten lek powinni zdawać sobie sprawę z możliwości wystąpienia obrzęku plamki. Jeśli pacjenci zgłoszą zaburzenia ostrości widzenia należy rozważyć skierowanie na konsultację do okulisty.

Chirurgia

Ze względu na to, że Competact zawiera chlorowodorek metforminy, lek należy odstawić na 48 godzin przed planowaną operacją ze znieczuleniem ogólnym i nie należy zazwyczaj stosować go ponownie wcześniej niż 48 godzin po jej zakończeniu.

Stosowanie jodowych środków kontrastowych

Donaczyniowe stosowanie jodowych środków kontrastowych w badaniach radiologicznych może prowadzić do niewydolności nerek. Dlatego, ze względu na zawartość substancji czynnej metforminy, należy zaprzestać leczenia preparatem Competact przed lub w czasie badania i nie stosować go ponownie przed upływem 48 godzin po zakończeniu badania i tylko po ponownej ocenie czynności nerek z uzyskaniem prawidłowego wyniku (patrz punkt 4.5).

Zespół policystycznych jajników

W wyniku poprawy wrażliwości na insulinę może dochodzić do wznowienia owulacji u pacjentek z zespołem policystycznych jajników i leczonych pioglitazonem. Pacjentki należy poinformować o ryzyku zajścia w ciążę. W razie wystąpienia ciąży należy przerwać terapię (patrz punkt 4.6).

Inne

W zbiorczej analizie zgłoszonych działań niepożądanych obserwowanych podczas randomizowanych badań z grupą kontrolną prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby podczas leczenia trwającego do 3,5 roku z udziałem ponad 8100 pacjentów leczonych pioglitazonem i 7400 pacjentów leczonych lekiem porównawczym obserwowano zwiększoną częstość występowania złamań kości u kobiet.

Złamania obserwowano u 2,6 % kobiet przyjmujących pioglitazon w porównaniu do 1,7 % kobiet przyjmujących lek porównawczy. Nie obserwowano zwiększenia częstości złamań u mężczyzn leczonych pioglitazonem (1,3 %) w porównaniu do pacjentów leczonych lekiem porównawczym (1,5 %).

Obliczona częstość złamań wynosiła 1,9 złamań na 100 pacjentolat u pacjentek leczonych pioglitazonem i 1,1 złamań na 100 pacjentolat u pacjentek leczonych lekiem porównawczym. Zwiększone ryzyko złamań zaobserwowane u pacjentek w tym zbiorze danych dotyczących pioglitazonu, wynosi zatem 0,8 złamania na 100 pacjentolat stosowania.

Podczas trwającego 3,5 roku badania ryzyka chorób sercowo-naczyniowych PROactive złamania wystąpiły u 44/870 (5,1 %; 1 złamanie na 100 pacjentolat) pacjentek leczonych pioglitazonem w porównaniu do 23/905 (2,5 %; 0,5 złamania na 100 pacjentolat) pacjentek leczonych lekiem porównawczym. Nie obserwowano zwiększenia częstości złamań u mężczyzn leczonych pioglitazonem (1,7 %) w porównaniu do częstości złamań u mężczyzn leczonych lekiem porównawczym (2,1 %). Obserwowany wzrost ryzyka złamań u kobiet przyjmujących pioglitazon w tym badaniu jest zatem 0,5 złamania na 100 pacjentolat stosowania.

W długotrwałym leczeniu kobiet pioglitazonem, należy brać pod uwagę ryzyko złamań.

Pioglitazon należy stosować ostrożnie, jeżeli jednocześnie przyjmowane są leki hamujące (np. gemfibrozyl) lub indukujące (np. ryfampicyna) cytochrom P450 2C8. Należy ściśle kontrolować glikemię oraz rozważyć modyfikację dawki pioglitazonu (w zakresie zalecanego dawkowania) lub zmianę leczenia przeciwcukrzycowego (patrz punkt 4.5).

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania pioglitazonu jednocześnie z innymi doustnymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi.

Kwasica mleczanowa

Kwasica mleczanowa to bardzo rzadkie, ale poważne metaboliczne powikłanie, które może wystąpić na skutek kumulacji metforminy. Zgłaszane przypadki kwasicy mleczanowej u pacjentów stosujących metforminę wystąpiły głównie u pacjentów z cukrzycą ze znaczną niewydolnością nerek. Częstość występowania kwasicy mleczanowej może i powinna być zmniejszana przez ocenę innych związanych z nią czynników ryzyka, takich jak słabo kontrolowana cukrzyca, ketoza, długotrwałe głodzenie, nadmierne spożywanie alkoholu, niewydolność wątroby i stany związane z hipoksją.

Kwasica mleczanowa charakteryzuje się kwasiczą dusznością, bólem brzucha i hipotermią z następczą śpiączką. Laboratoryjnymi cechami diagnostycznymi są: obniżone pH krwi, poziomy mleczanów w osoczu powyżej 5 mmol/l i zwiększona luka anionowa oraz stosunek mleczan/pirogronian. Jeśli podejrzewa się kwasicę metaboliczną, należy zaprzestać leczenia tym produktem leczniczym i poddać pacjenta natychmiastowej hospitalizacji (patrz punkt 4.9).

Czynność nerek

Ze względu na to, że metformina jest wydalana przez nerki, należy regularnie określać stężenie kreatyniny w surowicy:

-   co najmniej jeden raz w roku u pacjentów z prawidłową czynnością nerek

-   co najmniej dwa do czterech razy w roku u pacjentów z poziomami kreatyniny w górnych granicach normy i u pacjentów w podeszłym wieku.

Osłabienie czynności nerek u pacjentów w podeszłym wieku jest częste i bezobjawowe. Należy zachować szczególną ostrożność w sytuacjach, w których może dochodzić do upośledzenia czynności nerek, na przykład podczas rozpoczynania leczenia przeciwnadciśnieniowego lub moczopędnego, albo podczas rozpoczynania leczenia niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi.

Retencja płynów i niewydolność serca

Pioglitazon może powodować retencję płynów, co może zaostrzyć lub przyspieszyć wystąpienie niewydolności serca. Podczas leczenia pacjentów z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka wystąpienia zastoinowej niewydolności serca (np. przebytym zawałem mięśnia sercowego lub z objawową chorobą niedokrwienną serca lub pacjenci w podeszłym wieku) lekarze powinni rozpocząć leczenie od najmniejszej dostępnej dawki pioglitazonu i stopniowo ją zwiększać. Należy obserwować czy u pacjentów, zwłaszcza tych z ograniczoną rezerwą sercową nie występują objawy przedmiotowe i podmiotowe niewydolności serca, zwiększenie masy ciała lub obrzęki. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia niewydolności serca u pacjentów leczonych jednocześnie pioglitazonem i insuliną lub u których w wywiadzie występowała niewydolność serca. Ponieważ insulina i pioglitazon powodują retencję płynów w organizmie, jednoczesne stosowanie insuliny z preparatem Competact może zwiększyć ryzyko wystąpienia obrzęków. W przypadku jakiegokolwiek pogorszenia stanu kardiologicznego, należy przerwać leczenie preparatem Competact.

Przeprowadzono badanie wyników wpływu leczenia pioglitazonem na układ sercowo-naczyniowy, u pacjentów poniżej 75 lat z cukrzycą typu 2 i wcześniej występującą poważną chorobą dużych naczyń. Pioglitazon lub placebo dołączono do dotychczas stosowanych leków przeciwcukrzycowych i leków działających na układ sercowo-naczyniowy na okres do 3,5 roku. Badanie to wykazało zwiększenie liczby zgłaszanych przypadków niewydolności serca, która jednak nie prowadziła do zwiększenia śmiertelności w tym badaniu.

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku należy rozważać z ostrożnością leczenie skojarzone z insuliną ze względu na podwyższone ryzyko ciężkiej niewydolności serca.

Ze względu na ryzyko związane z wiekiem (szczególnie raka pęcherza moczowego, złamań i niewydolności serca) u pacjentów w podeszłym wieku przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia, należy starannie ocenić stosunek korzyści do ryzyka.

Rak pęcherza moczowego

W metaanalizie kontrolowanych badań klinicznych stwierdzano przypadki raka pęcherza znacznie częściej w grupach otrzymujących pioglitazon (19 przypadków u 12506 pacjentów, 0,15%) niż w grupach kontrolnych (7 przypadków u 10212 pacjentów, 0,07%) HR=2,64 (95% CI 1,11-6,31, P=0,029). Po wyłączeniu z badania pacjentów, którzy przyjmowali badany lek krócej niż przez rok,, gdy rozpoznano u nich raka pęcherza moczowego, odnotowano 7 przypadków (0,06%) raka pęcherza moczowego w grupach przyjmujących pioglitazon i 2 przypadki (0,02%) w grupach kontrolnych. Dostępne dane epidemiologiczne także sugerują niewielki wzrost ryzyka raka pęcherza moczowego u pacjentów z cukrzycą leczonych pioglitazonem, w szczególności u pacjentów leczonych przez dłuższy czas i otrzymujących największe dawki całkowite. Nie można wykluczyć ewentualnego ryzyka w przypadku terapii krótkotrwałej.

Czynniki ryzyka wystąpienia raka pęcherza moczowego należy ocenić przed wdrożeniem leczenia pioglitazonem (do czynników ryzyka należy wiek, palenie w przeszłości, narażenie na niektóre czynniki zawodowe lub chemioterapeutyki np. cyklofosfamid lub wcześniejsza radioterapia na obszar miednicy). Przed rozpoczęciem leczenia pioglitazonem należy zbadać każdy przypadek krwiomoczu.

Pacjentom należy zalecić, aby niezwłocznie skontaktowali się z lekarzem, jeżeli w trakcie leczenia wystąpi krwiomocz lub inne objawy, jak np. dyzuria lub nietrzymanie moczu.

Monitorowanie czynności wątroby

Po wprowadzeniu pioglitazonu do sprzedaży rzadko zgłaszano przypadki zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych i zaburzeń czynności hepatocytów (patrz punkt 4.8). Bardzo rzadko zgłaszano przypadki śmiertelne, jednak związek przyczynowy ze stosowaniem leku nie został ustalony. Dlatego, zaleca się okresowe monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych u pacjentów leczonych Competactem. U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia Competactem należy oznaczyć aktywność enzymów wątrobowych. Nie należy rozpoczynać leczenia Competactem u pacjentów, u których aktywność enzymów wątrobowych jest zwiększona (aktywność AlAT > 2,5 raza większa od górnej granicy wartości prawidłowych) lub jeżeli występują jakiekolwiek inne objawy choroby wątroby.

Po rozpoczęciu stosowania preparatu Competact zaleca się okresowe przeprowadzanie badań aktywności enzymów wątrobowych zgodnie z oceną kliniczną. Jeżeli podczas leczenia Competactem aktywność AlAT będzie trzykrotnie większa niż górna granica wartości prawidłowych, należy jak najszybciej powtórzyć oznaczenie aktywności enzymów wątrobowych. Należy przerwać stosowanie leku, jeżeli aktywność AlAT nadal utrzymuje się na poziomie trzykrotnie większym niż górna granica wartości prawidłowych. Jeżeli u pacjenta wystąpią objawy mogące wskazywać na zaburzenia czynności wątroby, w tym nudności o niewyjaśnionej przyczynie, wymioty, bóle brzucha, znużenie, brak apetytu i (lub) ciemne zabarwienie moczu, należy oznaczyć aktywność enzymów wątrobowych. Decyzję o kontynuacji leczenia Competactem, przed uzyskaniem wyników badań laboratoryjnych, należy podjąć na podstawie oceny klinicznej. W przypadku wystąpienia żółtaczki, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego.

Zwiększenie masy ciała

W badaniach klinicznych z zastosowaniem pioglitazonu stwierdzono zwiększenie masy ciała pacjentów zależne od dawki, które może być spowodowane odkładaniem się tłuszczu i w niektórych przypadkach związane z retencją płynów. W pewnych przypadkach zwiększenie masy ciała może być objawem niewydolności serca, dlatego podczas leczenia należy kontrolować masę ciała.

Parametry hematologiczne

Podczas leczenia pioglitazonem obserwowano niewielkie zmniejszenie średniego stężenia hemoglobiny (względny spadek o 4 %) i hematokrytu (względny spadek o 4,1 %), odpowiadające hemodylucji. W klinicznych badaniach porównawczych pioglitazonu podobne zmiany w obrazie krwi obserwowano u pacjentów przyjmujących metforminę (hemoglobina – spadek względny o 3-4 %, hematokryt – względny spadek o 3,6-4,1 %).

Hipoglikemia

U pacjentów otrzymujących pioglitazon w dwulekowym leczeniu doustnym z pochodną sulfonylomocznika, może wystąpić ryzyko zależnej od dawki hipoglikemii. Konieczne może być zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika.

Zaburzenia oka

Po wprowadzeniu na rynek leków z tiazolidynodionami, w tym z pioglitazonem, zgłaszano przypadki rozpoczęcia lub pogorszenia się cukrzycowego obrzęku plamki, któremu towarzyszy zmniejszenie ostrości widzenia. Wielu z tych pacjentów zgłosiło jednoczesny obrzęk obwodowy. Nie jest jasne, czy pioglitazon jest bezpośrednio związany z obrzękiem plamki, ale lekarze przepisujący ten lek powinni zdawać sobie sprawę z możliwości wystąpienia obrzęku plamki. Jeśli pacjenci zgłoszą zaburzenia ostrości widzenia należy rozważyć skierowanie na konsultację do okulisty.

Chirurgia

Ze względu na to, że Competact zawiera chlorowodorek metforminy, lek należy odstawić na 48 godzin przed planowaną operacją ze znieczuleniem ogólnym i nie należy zazwyczaj stosować go ponownie wcześniej niż 48 godzin po jej zakończeniu.

Stosowanie jodowych środków kontrastowych

Donaczyniowe stosowanie jodowych środków kontrastowych w badaniach radiologicznych może prowadzić do niewydolności nerek. Dlatego, ze względu na zawartość substancji czynnej metforminy, należy zaprzestać leczenia preparatem Competact przed lub w czasie badania i nie stosować go ponownie przed upływem 48 godzin po zakończeniu badania i tylko po ponownej ocenie czynności nerek z uzyskaniem prawidłowego wyniku (patrz punkt 4.5).

Zespół policystycznych jajników

W wyniku poprawy wrażliwości na insulinę może dochodzić do wznowienia owulacji u pacjentek z zespołem policystycznych jajników i leczonych pioglitazonem. Pacjentki należy poinformować o ryzyku zajścia w ciążę. W razie wystąpienia ciąży należy przerwać terapię (patrz punkt 4.6).

Inne

W zbiorczej analizie zgłoszonych działań niepożądanych obserwowanych podczas randomizowanych badań z grupą kontrolną prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby podczas leczenia trwającego do 3,5 roku z udziałem ponad 8100 pacjentów leczonych pioglitazonem i 7400 pacjentów leczonych lekiem porównawczym obserwowano zwiększoną częstość występowania złamań kości u kobiet.

Złamania obserwowano u 2,6 % kobiet przyjmujących pioglitazon w porównaniu do 1,7 % kobiet przyjmujących lek porównawczy. Nie obserwowano zwiększenia częstości złamań u mężczyzn leczonych pioglitazonem (1,3 %) w porównaniu do pacjentów leczonych lekiem porównawczym (1,5 %).

Obliczona częstość złamań wynosiła 1,9 złamań na 100 pacjentolat u pacjentek leczonych pioglitazonem i 1,1 złamań na 100 pacjentolat u pacjentek leczonych lekiem porównawczym. Zwiększone ryzyko złamań zaobserwowane u pacjentek w tym zbiorze danych dotyczących pioglitazonu, wynosi zatem 0,8 złamania na 100 pacjentolat stosowania.

Podczas trwającego 3,5 roku badania ryzyka chorób sercowo-naczyniowych PROactive złamania wystąpiły u 44/870 (5,1 %; 1 złamanie na 100 pacjentolat) pacjentek leczonych pioglitazonem w porównaniu do 23/905 (2,5 %; 0,5 złamania na 100 pacjentolat) pacjentek leczonych lekiem porównawczym. Nie obserwowano zwiększenia częstości złamań u mężczyzn leczonych pioglitazonem (1,7 %) w porównaniu do częstości złamań u mężczyzn leczonych lekiem porównawczym (2,1 %). Obserwowany wzrost ryzyka złamań u kobiet przyjmujących pioglitazon w tym badaniu jest zatem 0,5 złamania na 100 pacjentolat stosowania.

W długotrwałym leczeniu kobiet pioglitazonem, należy brać pod uwagę ryzyko złamań.

Pioglitazon należy stosować ostrożnie, jeżeli jednocześnie przyjmowane są leki hamujące (np. gemfibrozyl) lub indukujące (np. ryfampicyna) cytochrom P450 2C8. Należy ściśle kontrolować glikemię oraz rozważyć modyfikację dawki pioglitazonu (w zakresie zalecanego dawkowania) lub zmianę leczenia przeciwcukrzycowego (patrz punkt 4.5).