CIDIMUS

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda kapsułka zawiera 5 mg takrolimusu jednowodnego (Tacrolimusum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Każda kapsułka zawiera 236,9 mg laktozy jednowodnej.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na takrolimus lub na inne makrolidy.

4.8 Działania niepożądane

Profil działań niepożądanych w przypadku leków immunosupresyjnych jest często trudny do ustalenia ze względu na chorobę podstawową i jednoczesne stosowanie wielu innych leków.

Wiele działań niepożądanych wymienionych niżej jest odwracalnych i (lub) ustępuje po zmniejszeniu dawki. Podanie doustne wiąże się prawdopodobnie z mniejszą częstością występowania polekowych działań niepożądanych w porównaniu z podaniem dożylnym. Działania niepożądane wymieniono poniżej zgodnie z malejącą częstością występowania: bardzo często (> =1/10); często (> =1/100 do < 1/10); niezbyt często (> =1/1000 do < 1/100); rzadko (> =1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Podobnie jak w przypadku innych silnie działających leków immunosupresyjnych, u pacjentów otrzymujących takrolimus często występuje większe ryzyko zakażeń (wirusowych, bakteryjnych, grzybiczych, pierwotniakowych). Przebieg istniejących zakażeń może być zaostrzony. Mogą występować zakażenia zarówno miejscowe, jak i uogólnione.

U pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi, w tym takrolimusem, opisywano przypadki nefropatii związanej z zakażeniem wirusem BK, a także postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) związanej z zakażeniem wirusem JC.

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym cysty i polipy)

Pacjenci otrzymujący leki immunosupresyjne obarczeni są większym ryzykiem rozwoju nowotworów złośliwych. W związku z leczeniem takrolimusem opisywano występowanie nowotworów łagodnych i złośliwych, włącznie z zaburzeniami limfoproliferacyjnymi związanymi z zakażeniem EBV i nowotworami skóry.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

często: niedokrwistość, leukopenia, trombocytopenia, leukocytoza, nieprawidłowe wyniki

badań krwinek czerwonych niezbyt często: koagulopatie, nieprawidłowe wyniki parametrów krzepnięcia krwi i krwawienia,

pancytopenia, neutropenia rzadko: plamica zakrzepowa małopłytkowa, hipoprotrombinemia

częstość nieznana: wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa, agranulocytoza, niedokrwistość hemolityczna

Zaburzenia układu immunologicznego

U pacjentów otrzymujących takrolimus obserwowano reakcje alergiczne i rzekomoanafilaktyczne (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia endokrynologiczne rzadko: hirsutyzm

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

bardzo często: stany hiperglikemii, cukrzyca, hiperkaliemia

często: hipomagnezemia, hipofosfatemia, hipokaliemia, hipokalcemia, hiponatremia,

zatrzymanie płynów, hiperurykemia, zmniejszenie łaknienia, jadłowstręt, kwasica

metaboliczna, hiperlipidemia, hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia, inne zaburzenia elektrolitowe

odwodnienie, hipoproteinemia, hiperfosfatemia, hipoglikemia

niezbyt często:

Zaburzenia psychiczne bardzo często: bezsenność

często: objawy lękowe, splątanie i dezorientacja, depresja, obniżony nastrój, zaburzenia

nastroju, koszmary senne, omamy, zaburzenia psychiczne niezbyt często: zaburzenia psychotyczne

Zaburzenia układu nerwowego

drżenie, bóle głowy

napady drgawkowe, zaburzenia świadomości, parestezje i zaburzenia czucia, neuropatia obwodowa, zawroty głowy, problemy z pisaniem, zaburzenia neurologiczne

śpiączka, krwawienia w obrębie ośrodkowego układu nerwowego, incydenty mózgowo-naczyniowe, porażenia i niedowłady, encefalopatia, zaburzenia mowy i wysławiania się, niepamięć wzmożone napięcie mięśniowe miastenia

niezbyt często:

rzadko:

bardzo rzadko:

Zaburzenia oka często:

niezbyt często: rzadko:

nieostre widzenie, światłowstręt, choroby oczu

zaćma

ślepota

bardzo często: często:

Zaburzenia ucha i błędnika

często: szumy uszne

niezbyt często: niedosłuch

rzadko: głuchota nerwowo-czuciowa

bardzo rzadko: upośledzenie słuchu

choroba niedokrwienna serca, tachykardia

komorowe zaburzenia rytmu i zatrzymanie serca, niewydolność serca, kardiomiopatie, przerost komór, nadkomorowe zaburzenia rytmu, kołatanie serca, nieprawidłowe wyniki badania EKG, nieprawidłowa częstość akcji serca i tętno wysięk w osierdziu nieprawidłowy echokardiogram

Zaburzenia serca często:

niezbyt często:

rzadko:

bardzo rzadko:

Zaburzenia naczyniowe

bardzo często: nadciśnienie tętnicze

często: krwawienie, incydenty zakrzepowo-zatorowe i niedokrwienne, choroby naczyń

obwodowych, niedociśnienie pochodzenia naczyniowego niezbyt często: zawał, zakrzepica żył głębokich kończyn, wstrząs

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

często: duszność, choroby śródmiąższowe płuc, wysięk opłucnowy, zapalenie gardła,

kaszel, przekrwienie i zapalenie błony śluzowej nosa niezbyt często: niewydolność oddechowa, choroby dróg oddechowych, astma oskrzelowa rzadko: zespół ostrej niewydolności oddechowej

Zaburzenia żołądka i jelit

bardzo często: biegunka, nudności

często: choroby zapalne przewodu pokarmowego, owrzodzenia i perforacja, krwawienia z

przewodu pokarmowego, zapalenie i owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, wodobrzusze, wymioty, bóle żołądkowo-jelitowe i bóle brzucha, przedmiotowe

i podmiotowe objawy dyspeptyczne, zaparcie, wzdęcie z oddawaniem gazów, wzdęcie i rozdęcie, luźne stolce, przedmiotowe i podmiotowe objawy żołądkowo-jelitowe

niezbyt często: niedrożność porażenna jelit, zapalenie otrzewnej, ostre i przewlekłe zapalenie

trzustki, zwiększona aktywność amylazy we krwi, refluks żołądkowo-przełykowy, zaburzenia opróżniania żołądka rzadko: niedrożność przepuszczająca (podniedrożność) jelit, torbiel rzekoma trzustki

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

często: nieprawidłowe wyniki oznaczeń enzymów wątrobowych, zaburzenia czynności

wątroby, zastój żółci i żółtaczka, uszkodzenie komórek wątroby i zapalenie wątroby, zapalenie dróg żółciowych rzadko: zakrzepica tętnicy wątrobowej, zarostowa choroba żył wątrobowych

bardzo rzadko: niewydolność wątroby, zwężenie przewodu żółciowego

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

często: świąd, wysypka, łysienie, trądzik, zwiększone pocenie się

niezbyt często: zapalenie skóry, nadwrażliwość na światło rzadko: toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella)

bardzo rzadko: zespół Stevensa-Johnsona

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

często: bóle stawów, kurcze mięśni, bóle kończyn, bóle pleców

niezbyt często: choroby stawów

Zaburzenia nerek i dróg moczowych bardzo często: zaburzenia czynności nerek

często: niewydolność nerek, ostra niewydolność nerek, skąpomocz, martwica kanalików

nerkowych, toksyczna nefropatia, nieprawidłowe wyniki badania moczu, objawy dotyczące pęcherza i cewki moczowej niezbyt często: bezmocz, zespół hemolityczno-mocznicowy bardzo rzadko: nefropatia, krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

niezbyt często: bolesne miesiączkowanie, krwawienia maciczne Zaburzenia ogólne i stany w miej scu podania

często: stany osłabienia, gorączka, obrzęki, bóle i złe samopoczucie, zwiększenie

aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie masy ciała, zaburzenia odczuwania temperatury ciała niezbyt często: niewydolność wielonarządowa, objawy grypopodobne, nietolerancja temperatury, uczucie ucisku w klatce piersiowej, zdenerwowanie, zmienione samopoczucie, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zmniejszenie masy ciała

rzadko: pragnienie, upadek, ucisk w klatce piersiowej, zmniejszona ruchliwość,

owrzodzenia bardzo rzadko: zwiększenie tkanki tłuszczowej

Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach

często: zaburzenia czynności przeszczepu

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie takrolimusem wymaga starannego monitorowania przez odpowiednio wykwalifikowany i wyposażony personel.

Produkt leczniczy mogą przepisywać i dokonywać zmian w leczeniu immunosupresyjnym wyłącznie lekarze z doświadczeniem w stosowaniu leków immunosupresyjnych i postępowaniu z pacjentami po przeszczepieniu narządów.

Nieumyślna, niezamierzona lub nienadzorowana przez lekarza zmiana produktu leczniczego zawierającego takrolimus o natychmiastowym lub przedłużonym uwalnianiu na jakikolwiek inny produkt leczniczy zawierający takrolimus jest niebezpieczna. Może ona prowadzić do odrzucania przeszczepionego narządu lub zwiększenia częstości działań niepożądanych, w tym niewystarczającej lub nadmiernej immunosupresji na skutek klinicznie znaczących różnic w ogólnoustrojowej ekspozycji na takrolimus. Pacjent powinien otrzymywać jeden produkt z takrolimusem, zgodnie z odpowiadającym mu dobowym schematem dawkowania; zmiana produktu zawierającego takrolimus lub zmiana schematu dawkowania powinny odbywać się wyłącznie pod wnikliwym nadzorem specjalisty transplantologa (patrz punkty 4.4 i 4.8). Po zamianie na jakikolwiek inny produkt zawierający takrolimus konieczne jest monitorowanie stężenia leku we krwi i dostosowanie dawki, aby mieć pewność, że ogólnoustrojowa ekspozycja na takrolimus pozostała niezmieniona.

Uwagi ogólne

Przedstawione niżej zalecenia dotyczące dawek początkowych maj ą służyć wyłącznie jako wskazówka. Dawkowanie takrolimusu należy ustalać indywidualnie przede wszystkim na podstawie klinicznej oceny odrzucania i tolerowania przeszczepu oraz monitorowania stężenia leku we krwi (patrz niżej ?Zalecenia dotyczące docelowych stężeń minimalnych w pełnej krwi"). W razie wystąpienia klinicznych objawów odrzucenia, należy rozważyć zmianę leczenia immunosupresyjnego.

Takrolimus można podawać dożylnie lub doustnie. Zasadniczo lek można podawać doustnie od samego początku; w razie konieczności zawartość kapsułki w postaci zawiesiny wodnej można podać przez sondę żołądkową.

W początkowym okresie pooperacyjnym takrolimus podaje się rutynowo jednocześnie z innymi lekami immunosupresyjnymi. Jego dawka może się różnić w zależności od wybranego schematu leczenia immunosupresyjnego.

Sposób podawania

Zaleca się, aby doustna dawka dobowa podawana była w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Kapsułki należy przyjmować natychmiast po wyjęciu z blistra. Pacjenta należy pouczyć, że nie wolno połykać środka pochłaniającego wilgoć. Kapsułki należy połykać, popijając płynem (najlepiej wodą).

Kapsułki należy zasadniczo podawać na czczo lub co najmniej 1 godzinę przed lub 2 do 3 godzin po posiłku w celu uzyskania maksymalnego wchłaniania (patrz punkt 5.2).

Czas trwania leczenia

W celu zahamowania odrzucania przeszczepu konieczne jest utrzymanie immunosupresji, dlatego nie można ustalić ograniczeń czasu trwania leczenia doustnego.

Zalecane dawkowanie - przeszczepienie wątroby

Zapobieganie odrzucaniu przeszczepu u dorosłych

Doustne leczenie takrolimusem należy rozpocząć od dawki 0,10-0,20 mg/kg mc./dobę, podawanej w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Podawanie leku należy rozpocząć około 12 godzin po zakończeniu zabiegu chirurgicznego.

Jeśli leku nie można podać doustnie ze względu na stan kliniczny pacjenta, należy rozpocząć leczenie dożylne, podając dawkę 0,01-0,05 mg/kg mc./dobę w ciągłej infuzji przez 24 godziny.

Zapobieganie odrzucaniu przeszczepu u dzieci

Początkową dawkę doustną 0,30 mg/kg mc./dobę należy podać w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Jeśli stan kliniczny pacjenta nie pozwala na doustne podanie leku, dawkę początkową 0,05 mg/kg mc./dobę należy podać w 24-godzinnej ciągłej infuzji dożylnej.

Dostosowanie dawki w okresie po przeszczepieniu narządu u dorosłych i dzieci

Dawki takrolimusu są zazwyczaj zmniejszane w okresie po przeszczepieniu. W niektórych przypadkach możliwe jest odstawienie jednocześnie podawanych innych leków immunosupresyjnych i kontynuowanie leczenia takrolimusem w monoterapii.

Poprawa stanu pacjenta po przeszczepieniu narządu może zmieniać farmakokinetykę takrolimusu, powodując konieczność dalszego dostosowania dawki.

Leczenie odrzucenia przeszczepu u dorosłych i dzieci

W leczeniu incydentów odrzucania przeszczepu stosowano zwiększone dawki takrolimusu, uzupełniające leczenie kortykosteroidami oraz wprowadzano krótkotrwałe podawanie przeciwciał mono- lub poliklonalnych. W razie zaobserwowania oznak toksyczności (np. nasilonych działań niepożądanych - patrz punkt 4.8), może być konieczne zmniejszenie dawki takrolimusu.

W przypadku zmiany leku na takrolimus leczenie należy rozpocząć początkową dawką doustną zalecaną w immunosupresji pierwotnej.

Informacje dotyczące zmiany leczenia z cyklosporyny na takrolimus - patrz niżej ?Dostosowanie dawki w szczególnych grupach pacjentów".

Zalecane dawkowanie - przeszczepienie nerki

Zapobieganie odrzucaniu przeszczepu u dorosłych

Doustne leczenie takrolimusem należy rozpoczynać od dawki 0,20-0,30 mg/kg mc./dobę, podawanej w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Podawanie leku należy rozpocząć w ciągu 24 godzin po zakończeniu zabiegu chirurgicznego.

Jeśli leku nie można podać doustnie ze względu na stan kliniczny pacjenta, należy rozpocząć leczenie dożylne od podania dawki 0,05-0,10 mg/kg mc./dobę w 24-godzinnej ciągłej infuzji.

Zapobieganie odrzucaniu przeszczepu u dzieci

Początkową dawkę doustną 0,30 mg/kg mc./dobę należy podać w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Jeśli stan kliniczny pacjenta nie pozwala na doustne podanie leku, początkową dawkę dożylną 0,075-0,100 mg/kg mc./dobę należy podać w 24-godzinnej ciągłej infuzji.

Dostosowanie dawki w okresie po przeszczepieniu u dorosłych i dzieci

Dawki takrolimusu są zazwyczaj zmniejszane w okresie po przeszczepieniu. W niektórych przypadkach możliwe jest odstawienie innych jednocześnie stosowanych leków immunosupresyjnych i kontynuowanie leczenia skojarzonego dwoma lekami, z takrolimusem jako lekiem podstawowym. Poprawa stanu pacjenta po przeszczepieniu narządu może zmieniać farmakokinetykę takrolimusu i może być konieczne dalsze dostosowanie dawki.

Leczenie odrzucania przeszczepu u dorosłych i dzieci

W leczeniu incydentów odrzucania przeszczepu stosowano zwiększone dawki takrolimusu, uzupełniające leczenie kortykosteroidami oraz wprowadzano krótkotrwałe podawanie przeciwciał mono- lub poliklonalnych. W razie zaobserwowania oznak toksyczności (np. nasilonych działań niepożądanych - patrz punkt 4.8) może być konieczne zmniejszenie dawki takrolimusu.

W przypadku zmiany leku na takrolimus leczenie należy rozpocząć początkową dawką doustną zalecaną w immunosupresji pierwotnej.

Informacje dotyczące zmiany leczenia z cyklosporyny na takrolimus - patrz niżej ?Dostosowanie dawki w szczególnych grupach pacjentów".

Zalecane dawkowanie - przeszczepienie serca

Zapobieganie odrzucaniu przeszczepu u dorosłych

Takrolimus można stosować w skojarzeniu z indukcją przeciwciałami (co pozwala na późniejsze rozpoczęcie podawania takrolimusu) lub bez indukcji przeciwciałami u pacjentów w stabilnym stanie klinicznym.

Po indukcji przeciwciałami doustne stosowanie takrolimusu należy rozpocząć od dawki 0,075 mg/kg mc./dobę, podawanej w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Podawanie takrolimusu

należy rozpocząć w ciągu 5 dni po zakończeniu zabiegu chirurgicznego, zaraz po ustabilizowaniu stanu klinicznego pacjenta. Jeśli leku nie można podać doustnie ze względu na stan kliniczny pacjenta, należy rozpocząć leczenie dożylne, podając dawkę od 0,01 do 0,02 mg/kg mc./dobę w 24-godzinnej ciągłej infuzji.

Opublikowano alternatywną strategię, w której takrolimus podawano doustnie w ciągu 12 godzin po przeszczepieniu. Metoda ta jest zastrzeżona dla pacjentów bez zaburzeń czynności narządów (np. nerek). W takich przypadkach stosowano takrolimus w początkowej dawce doustnej od 2 do 4 mg na dobę w skojarzeniu z mofetylu mykofenolanem i kortykosteroidami lub w skojarzeniu z syrolimusem i kortykosteroidami.

Zapobieganie odrzucaniu przeszczepu u dzieci

U dzieci po przeszczepieniu serca takrolimus stosowano w skojarzeniu z indukcją lub bez indukcji przeciwciałami.

Pacjenci, u których nie stosowano indukcji przeciwciałami: jeśli leczenie takrolimusem rozpoczyna się od podania dożylnego, zalecana dawka początkowa wynosi

0,03-0,05 mg/kg mc./dobę w 24-godzinnej ciągłej infuzji tak, aby docelowe stężenie takrolimusu w pełnej krwi wynosiło 15-25 ng/ml. Zmianę na leczenie doustne należy przeprowadzić tak szybko, jak to jest możliwe ze względów klinicznych. Pierwsza dawka doustna powinna wynosić 0,30 mg/kg mc./dobę i powinna być podana od 8 do 12 godzin po zakończeniu leczenia dożylnego.

Po indukcji przeciwciałami: jeśli leczenie takrolimusem rozpoczyna się od podania drogą doustną, zalecana dawka początkowa wynosi 0,10-0,30 mg/kg mc./dobę, podawana w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem).

Dostosowanie dawki po przeszczepieniu serca u dorosłych i dzieci

Dawki takrolimusu zazwyczaj są zmniejszane w okresie po przeszczepieniu. Poprawa stanu pacjenta po przeszczepieniu narządu może zmieniać farmakokinetykę takrolimusu, powodując konieczność dalszej modyfikacji dawki.

Leczenie odrzucenia przeszczepu u dorosłych i dzieci

W leczeniu incydentów odrzucania przeszczepu stosowano zwiększone dawki takrolimusu, uzupełniające leczenie kortykosteroidami oraz wprowadzano krótkotrwałe podawanie przeciwciał mono- lub poliklonalnych.

Zmiana leku na takrolimus u pacjentów dorosłych: należy podać doustnie dawkę początkową 0,15 mg/kg mc./dobę w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem).

Zmiana leku na takrolimus u dzieci: należy podać doustnie dawkę początkową 0,20-0,30 mg/kg mc./dobę w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem).

Informacje dotyczące zmiany leczenia z cyklosporyny na takrolimus - patrz niżej ?Dostosowanie dawki w szczególnych grupach pacjentów".

Zalecane dawkowanie - leczenie odrzucania innych przeszczepów alogenicznych

Zalecenia dotyczące dawkowania po przeszczepieniu płuca, trzustki i jelita opierają się na ograniczonej liczbie danych z prospektywnych badań klinicznych. U pacjentów po przeszczepieniu płuc takrolimus stosowano w początkowej dawce doustnej 0,10-0,15 mg/kg mc./dobę, u pacjentów po przeszczepieniu trzustki w początkowej dawce doustnej 0,2 mg/kg mc./dobę, a u pacjentów po przeszczepieniu jelit w początkowej dawce doustnej 0,3 mg/kg mc./dobę.

Dostosowanie dawki w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne zmniejszenie dawki w celu utrzymania minimalnych skutecznych stężeń leku we krwi w zalecanym zakresie docelowym.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Czynność nerek nie wpływa na farmakokinetykę takrolimusu, dlatego nie powinno być wymagane dostosowanie dawki. Jednak ze względu na możliwe działanie nefrotoksyczne takrolimusu zalecane jest staranne kontrolowanie czynności nerek (w tym seryjne oznaczanie stężeń kreatyniny w surowicy, obliczanie klirensu kreatyniny i monitorowanie objętości wydalanego moczu).

Dzieci

Na ogół u dzieci konieczne jest zastosowanie dawek 1,5-2 razy większych niż u dorosłych w celu uzyskania podobnych stężeń leku we krwi.

Pacjenci w podeszłym wieku

Obecnie brak dostępnych danych wskazujących na potrzebę dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku.

Zmiana leku z cyklosporyny na takrolimus

Należy zachować ostrożność w przypadku zmiany leczenia cyklosporyną na leczenie takrolimusem (patrz punkty 4.4 i 4.5). Leczenie takrolimusem należy rozpoczynać po przeanalizowaniu stężeń cyklosporyny we krwi i stanu klinicznego pacjenta. W przypadku stwierdzenia zwiększonego stężenia cyklosporyny we krwi podanie takrolimusu należy opóźnić. W praktyce leczenie takrolimusem rozpoczyna się 12-24 godziny po zakończeniu leczenia cyklosporyną. Kontrolowanie stężenia cyklosporyny należy kontynuować po zmianie leczenia, ponieważ jej klirens może być zmieniony.

Zalecenia dotyczące docelowego stężenia minimalnego w pełnej krwi

Dawkowanie należy ustalać indywidualnie u każdego pacjenta przede wszystkim na podstawie klinicznej oceny odrzucania i tolerowania przeszczepu.

Dla ustalenia optymalnego dawkowania dostępnych jest kilka immunologicznych metod oznaczania stężenia takrolimusu w pełnej krwi, w tym półautomatyczną metodą immunoenzymatyczną z wykorzystaniem mikrocząsteczek (MEIA). Porównanie stężeń z danych literaturowych z wartościami u poszczególnych pacjentów w praktyce klinicznej wymaga ostrożności i znajomości zastosowanych metod oznaczania. W obecnej praktyce klinicznej stężenia w pełnej krwi monitorowane są metodami immunologicznymi.

W okresie po przeszczepieniu narządu należy monitorować minimalne stężenia takrolimusu we krwi. W przypadku stosowania doustnego minimalne stężenia we krwi należy oznaczać po upływie około 12 godzin od podania dawki, bezpośrednio przed podaniem następnej dawki. Częstość oznaczania stężeń leku we krwi należy ustalić w zależności od potrzeb klinicznych. Ponieważ takrolimus jest produktem leczniczym o małym klirensie, zmiany stężenia leku we krwi na skutek modyfikacji schematu dawkowania mogą być widoczne dopiero po kilku dniach. Minimalne stężenia we krwi należy kontrolować mniej więcej dwa razy w tygodniu we wczesnym okresie po przeszczepieniu narządu, a następnie okresowo podczas leczenia podtrzymującego. Minimalne stężenia takrolimusu we krwi należy monitorować także po dostosowaniu dawki, zmianach schematu leczenia immunosupresyjnego lub jednoczesnym podaniu substancji, które mogą zmieniać stężenia takrolimusu w pełnej krwi (patrz punkt 4.5).

Analiza badań klinicznych sugeruje, że większość pacjentów może być skutecznie leczona, gdy minimalne stężenia takrolimusu we krwi utrzymują się poniżej 20 ng/ml. Podczas interpretacji stężenia leku we krwi należy uwzględnić stan kliniczny pacjenta.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

U pacjentów otrzymujących takrolimus obserwowano reakcje alergiczne i rzekomoanafilaktyczne (patrz punkt 4.8).

W początkowym okresie po przeszczepieniu narządu należy rutynowo kontrolować następujące parametry: ciśnienie tętnicze, EKG, stan neurologiczny i wzrok, stężenie glukozy na czczo we krwi, elektrolity (zwłaszcza potas), próby czynnościowe wątroby i nerek, parametry hematologiczne, parametry krzepnięcia krwi i oznaczenia stężenia białka w osoczu. W przypadku zaobserwowania klinicznie istotnych zmian, należy rozważyć modyfikację leczenia immunosupresyjnego.

Obserwowano przypadki błędnego stosowania leku, w tym nieumyślną, niezamierzoną lub nienadzorowaną przez lekarza zmianę produktu leczniczego zawierającego takrolimus o natychmiastowym lub przedłużonym uwalnianiu na inny produkt leczniczy zawierający takrolimus. Prowadziło to do ciężkich działań niepożądanych, w tym odrzucania przeszczepionego narządu lub innych działań niepożądanych, które mogły być skutkiem zmniejszonej lub zwiększonej ekspozycji na takrolimus. Pacjent powinien otrzymywać jeden produkt zawierający takrolimus, zgodnie z odpowiadającym mu dobowym schematem dawkowania. Zmiana produktu zawierającego takrolimus lub zmiana schematu dawkowania powinny odbywać się wyłącznie pod wnikliwym nadzorem specjalisty transplantologa (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Podczas leczenia takrolimusem należy unikać preparatów roślinnych zawierających ziele dziurawca (Hypericum perforatum) lub innych preparatów ziołowych ze względu na ryzyko interakcji, które mogą zmniejszać stężenie takrolimusu we krwi oraz jego skuteczność kliniczną (patrz punkt 4.5). Stężenia takrolimusu we krwi mogą znacząco zmieniać się podczas biegunki, dlatego w przypadku jej wystąpienia zaleca się dodatkowe kontrolowanie stężenia takrolimusu.

Należy unikać leczenia skojarzonego cyklosporyną i takrolimusem. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania takrolimusu u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali cyklosporynę (patrz punkty 4.2 i 4.5).

W rzadkich przypadkach obserwowano przerost komór lub przerost przegrody serca, określane w raportach jako kardiomiopatie. W większości przypadków zmiany te były odwracalne, występowały głównie u dzieci, u których minimalne stężenia takrolimusu we krwi znacznie przekraczały zalecane wartości maksymalne. Do innych czynników zwiększających ryzyko tych stanów klinicznych należała stwierdzona wcześniej choroba serca, stosowanie kortykosteroidów, nadciśnienie tętnicze, zaburzenia czynności nerek lub wątroby, zakażenia, zatrzymanie płynów w ustroju i obrzęki. Dlatego pacjenci należący do grupy wysokiego ryzyka, zwłaszcza małe dzieci i osoby leczone dużymi dawkami leków immunosupresyjnych, powinni być monitorowani z zastosowaniem takich metod, jak echokardiografia lub EKG przed i po przeszczepieniu narządu (np. początkowo po trzech miesiącach, a następnie po 9 do 12 miesięcy). W razie nieprawidłowości należy rozważyć zmniejszenie dawki takrolimusu lub zastosowanie innego leku immunosupresyjnego. Takrolimus może wydłużać odstęp QT, ale obecnie

brak istotnego dowodu, że wywołuje zaburzenia rytmu serca typu torsade depointes. Należy zachować ostrożność u pacjentów z rozpoznanym lub podejrzewanym zespołem wrodzonego wydłużenia odstępu QT.

U pacjentów leczonych takrolimusem opisywano występowanie zaburzeń limfoproliferacyjnych związanych z wirusem EBV. Pacjenci, którym zmieniono leczenie na takrolimus nie powinni otrzymywać jednocześnie leków przeciwlimfocytarnych. U bardzo małych dzieci (< 2 lat), u których nie stwierdzono przeciwciał przeciwko antygenowi kapsydu wirusa EBV (EBV-VCA), ryzyko rozwoju zaburzeń limfoproliferacyjnych jest zwiększone. Dlatego w tej grupie pacjentów przed rozpoczęciem leczenia takrolimusem należy wykonać badania serologiczne na obecność EBV-VCA. Podczas leczenia zaleca się staranne kontrolowanie metodą łańcuchowej reakcji polimerazy EBV-PCR. Dodatni wynik badania EBV-PCR może utrzymywać się przez wiele miesięcy i sam w sobie nie świadczy o występowaniu choroby limfoproliferacyjnej lub chłoniaka.

U pacjentów leczonych takrolimusem opisywano rozwój zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome - PRES). Jeśli u pacjentów przyjmujących takrolimus wystąpią objawy wskazujące na PRES, takie jak ból głowy, zaburzenia stanu psychicznego, drgawki i zaburzenia widzenia, należy wykonać badanie obrazowe (np. przy użyciu rezonansu magnetycznego, MRI). Jeżeli rozpoznano PRES, zaleca się utrzymanie prawidłowego ciśnienia tętniczego i natychmiastowe przerwanie ogólnoustrojowego stosowania takrolimusu. Większość pacjentów całkowicie powraca do zdrowia po wdrożeniu właściwego postępowania.

U pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi, w tym takrolimusem, zwiększa się ryzyko zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych i pierwotniakowych). Wśród nich znajduje się również zakażenie wirusem BK i związana z nim nefropatia oraz zakażenie wirusem JC i związana z nim postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (ang. progressive multifocal leucoencephalopathy - PML). Zakażenia te często wynikają z dużego całkowitego obciążenia immunosupresyjnego i mogą prowadzić do ciężkich lub śmiertelnych stanów, które lekarz powinien wziąć pod uwagę u pacjentów z pogarszającą się czynnością nerek lub objawami neurologicznymi.

U pacjentów leczonych takrolimusem notowano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (ang. PRCA, pure red cell aplasia).

U wszystkich pacjentów stwierdzono czynniki ryzyka dla PRCA, takie jak zakażenie parwowirusem B19, choroba podstawowa lub stosowane jednocześnie leki związane z rozwojem PRCA.

Podobnie jak w przypadku innych leków immunosupresyjnych, należy ograniczyć ekspozycję na światło słoneczne i promieniowanie UV przez noszenie odzieży ochronnej i stosowanie filtrów słonecznych o dużym wskaźniku ochrony, ze względu na potencjalne ryzyko złośliwych zmian skórnych.

Podobnie jak w przypadku innych silnych związków immunosupresyjnych, nieznane jest ryzyko wtórnych nowotworów (patrz punkt 4.8).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

U pacjentów otrzymujących takrolimus obserwowano reakcje alergiczne i rzekomoanafilaktyczne (patrz punkt 4.8).

W początkowym okresie po przeszczepieniu narządu należy rutynowo kontrolować następujące parametry: ciśnienie tętnicze, EKG, stan neurologiczny i wzrok, stężenie glukozy na czczo we krwi, elektrolity (zwłaszcza potas), próby czynnościowe wątroby i nerek, parametry hematologiczne, parametry krzepnięcia krwi i oznaczenia stężenia białka w osoczu. W przypadku zaobserwowania klinicznie istotnych zmian, należy rozważyć modyfikację leczenia immunosupresyjnego.

Obserwowano przypadki błędnego stosowania leku, w tym nieumyślną, niezamierzoną lub nienadzorowaną przez lekarza zmianę produktu leczniczego zawierającego takrolimus o natychmiastowym lub przedłużonym uwalnianiu na inny produkt leczniczy zawierający takrolimus. Prowadziło to do ciężkich działań niepożądanych, w tym odrzucania przeszczepionego narządu lub innych działań niepożądanych, które mogły być skutkiem zmniejszonej lub zwiększonej ekspozycji na takrolimus. Pacjent powinien otrzymywać jeden produkt zawierający takrolimus, zgodnie z odpowiadającym mu dobowym schematem dawkowania. Zmiana produktu zawierającego takrolimus lub zmiana schematu dawkowania powinny odbywać się wyłącznie pod wnikliwym nadzorem specjalisty transplantologa (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Podczas leczenia takrolimusem należy unikać preparatów roślinnych zawierających ziele dziurawca (Hypericum perforatum) lub innych preparatów ziołowych ze względu na ryzyko interakcji, które mogą zmniejszać stężenie takrolimusu we krwi oraz jego skuteczność kliniczną (patrz punkt 4.5). Stężenia takrolimusu we krwi mogą znacząco zmieniać się podczas biegunki, dlatego w przypadku jej wystąpienia zaleca się dodatkowe kontrolowanie stężenia takrolimusu.

Należy unikać leczenia skojarzonego cyklosporyną i takrolimusem. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania takrolimusu u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali cyklosporynę (patrz punkty 4.2 i 4.5).

W rzadkich przypadkach obserwowano przerost komór lub przerost przegrody serca, określane w raportach jako kardiomiopatie. W większości przypadków zmiany te były odwracalne, występowały głównie u dzieci, u których minimalne stężenia takrolimusu we krwi znacznie przekraczały zalecane wartości maksymalne. Do innych czynników zwiększających ryzyko tych stanów klinicznych należała stwierdzona wcześniej choroba serca, stosowanie kortykosteroidów, nadciśnienie tętnicze, zaburzenia czynności nerek lub wątroby, zakażenia, zatrzymanie płynów w ustroju i obrzęki. Dlatego pacjenci należący do grupy wysokiego ryzyka, zwłaszcza małe dzieci i osoby leczone dużymi dawkami leków immunosupresyjnych, powinni być monitorowani z zastosowaniem takich metod, jak echokardiografia lub EKG przed i po przeszczepieniu narządu (np. początkowo po trzech miesiącach, a następnie po 9 do 12 miesięcy). W razie nieprawidłowości należy rozważyć zmniejszenie dawki takrolimusu lub zastosowanie innego leku immunosupresyjnego. Takrolimus może wydłużać odstęp QT, ale obecnie

brak istotnego dowodu, że wywołuje zaburzenia rytmu serca typu torsade depointes. Należy zachować ostrożność u pacjentów z rozpoznanym lub podejrzewanym zespołem wrodzonego wydłużenia odstępu QT.

U pacjentów leczonych takrolimusem opisywano występowanie zaburzeń limfoproliferacyjnych związanych z wirusem EBV. Pacjenci, którym zmieniono leczenie na takrolimus nie powinni otrzymywać jednocześnie leków przeciwlimfocytarnych. U bardzo małych dzieci (< 2 lat), u których nie stwierdzono przeciwciał przeciwko antygenowi kapsydu wirusa EBV (EBV-VCA), ryzyko rozwoju zaburzeń limfoproliferacyjnych jest zwiększone. Dlatego w tej grupie pacjentów przed rozpoczęciem leczenia takrolimusem należy wykonać badania serologiczne na obecność EBV-VCA. Podczas leczenia zaleca się staranne kontrolowanie metodą łańcuchowej reakcji polimerazy EBV-PCR. Dodatni wynik badania EBV-PCR może utrzymywać się przez wiele miesięcy i sam w sobie nie świadczy o występowaniu choroby limfoproliferacyjnej lub chłoniaka.

U pacjentów leczonych takrolimusem opisywano rozwój zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome - PRES). Jeśli u pacjentów przyjmujących takrolimus wystąpią objawy wskazujące na PRES, takie jak ból głowy, zaburzenia stanu psychicznego, drgawki i zaburzenia widzenia, należy wykonać badanie obrazowe (np. przy użyciu rezonansu magnetycznego, MRI). Jeżeli rozpoznano PRES, zaleca się utrzymanie prawidłowego ciśnienia tętniczego i natychmiastowe przerwanie ogólnoustrojowego stosowania takrolimusu. Większość pacjentów całkowicie powraca do zdrowia po wdrożeniu właściwego postępowania.

U pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi, w tym takrolimusem, zwiększa się ryzyko zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych i pierwotniakowych). Wśród nich znajduje się również zakażenie wirusem BK i związana z nim nefropatia oraz zakażenie wirusem JC i związana z nim postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (ang. progressive multifocal leucoencephalopathy - PML). Zakażenia te często wynikają z dużego całkowitego obciążenia immunosupresyjnego i mogą prowadzić do ciężkich lub śmiertelnych stanów, które lekarz powinien wziąć pod uwagę u pacjentów z pogarszającą się czynnością nerek lub objawami neurologicznymi.

U pacjentów leczonych takrolimusem notowano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (ang. PRCA, pure red cell aplasia).

U wszystkich pacjentów stwierdzono czynniki ryzyka dla PRCA, takie jak zakażenie parwowirusem B19, choroba podstawowa lub stosowane jednocześnie leki związane z rozwojem PRCA.

Podobnie jak w przypadku innych leków immunosupresyjnych, należy ograniczyć ekspozycję na światło słoneczne i promieniowanie UV przez noszenie odzieży ochronnej i stosowanie filtrów słonecznych o dużym wskaźniku ochrony, ze względu na potencjalne ryzyko złośliwych zmian skórnych.

Podobnie jak w przypadku innych silnych związków immunosupresyjnych, nieznane jest ryzyko wtórnych nowotworów (patrz punkt 4.8).