Bortezomib Hetero proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań | 3,5 mg | 1 fiol.pr. po 10 ml

Każda fiolka zawiera 3,5 mg bortezomibu (w postaci estru kwasu boronowego z mannitolem). 

Po rozpuszczeniu, 1 ml roztworu do wstrzykiwań podskórnych zawiera 2,5 mg bortezomibu. 

Po rozpuszczeniu, 1 ml roztworu do wstrzykiwań dożylnych zawiera 1 mg bortezomibu. 

Nadwrażliwość na substancję czynną, boron lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Ostra rozlana naciekowa choroba płuc i osierdzia. 

Jeżeli Bortezomib Hetero podawany jest w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy zapoznać się z dodatkowymi przeciwwskazaniami zawartymi w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych. 

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Ciężkie działania niepożądane zgłaszane niezbyt często w trakcie leczenia bortezomibem, to:

niewydolność serca, zespół rozpadu guza, nadciśnienie płucne, zespół odwracalnej tylnej encefalopatii, ostre rozlane naciekowe choroby płuc i rzadko przypadki neuropatii autonomicznej. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych zaobserwowanych w trakcie leczenia bortezomibem należą: nudności, biegunka, zaparcia, wymioty, zmęczenie, gorączka, małopłytkowość, niedokrwistość, neutropenia, neuropatia obwodowa (w tym czuciowa), ból głowy, parestezje, zmniejszenie apetytu, duszność, wysypka, półpasiec i ból mięśni. 

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Szpiczak mnogi

Działania niepożądane wymienione w Tabeli 7 miały w opinii badaczy, co najmniej możliwy lub prawdopodobny związek przyczynowy ze stosowaniem bortezomibu. Zawarte w Tabeli 7 działania niepożądane pochodzą ze zintegrowanego zbioru danych od 5,476 pacjentów, z których 3,996 leczono bortezomibem w dawce 1,3 mg/m ² pc. W sumie, w leczeniu szpiczaka mnogiego bortezomib podano 3974 pacjentom. 

Działania niepożądane wymieniono poniżej i pogrupowano według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10,000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 7 została opracowana z zastosowaniem terminologii MedDRA w wersji 14.1. Tabela 7 zawiera także działania niepożądane zgłoszone po wprowadzeniu produktu do obrotu, których nie stwierdzono podczas badań klinicznych. 

Tabela 7: Działania niepożądane u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących bortezomib w monoterapii lub leczeniu skojarzonym

, w

i

 NOS= not otherwise specified (inne nieokreślone) 

* Wskazuje określenia, które obejmują więcej niż jeden preferowany termin MedDRA # działania niepożądane zgłoszone po wprowadzeniu produktu do obrotu 

Chłoniak z komórek płaszcza (Mantle Cell Lymphoma, MCL)

Profil bezpieczeństwa bortezomibu u 240 pacjentów z MCL, leczonych bortezomibem w dawce

1,3 mg/m ² pc. w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BzRCAP) był, w porównaniu z profilem bezpieczeństwa u 242 pacjentów leczonych rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną, winkrystyną i prednizonem [R-CHOP], względnie zbieżny z tym, który zaobserwowano u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, główne różnice opisano poniżej. Dodatkowymi działaniami niepożądanymi o ustalonym związku z zastosowaniem leczenia skojarzonego (BzR-CAP) były: zakażenie WZW B (< 1%) i niedokrwienie mięśnia sercowego (1,3%). Podobna częstość występowania tych zdarzeń w obu ramionach badania pokazuje, że takich działań niepożądanych nie można przypisać samemu bortezomibowi. Istotne różnice w populacji pacjentów z MCL w porównaniu z pacjentami w badaniach nad szpiczakiem mnogim to ≥ 5% większa częstość hematologicznych działań niepożądanych (neutropenia, małopłytkowość, leukopenia, niedokrwistość, limfopenia), obwodowej neuropatii czuciowej, nadciśnienia tętniczego, gorączki, zapalenia płuc, zapalenia jamy ustnej i zaburzeń związanych z włosami.

Działania niepożądane zdefiniowane jako zdarzenia o częstości ≥ 1%, częstości podobnej lub wyższej w ramieniu BzR-CAP i o przynajmniej możliwym lub prawdopodobnym związku przyczynowym z elementami schematu BzR-CAP wymieniono w Tabeli 8 poniżej. Zawiera ona również działania niepożądane zidentyfikowane w ramieniu BzR-CAP, które zdaniem badaczy miały przynajmniej możliwy lub prawdopodobny związek przyczynowy z bortezomibem na podstawie wcześniejszych danych z badań nad szpiczakiem mnogim.

Działania niepożądane wymieniono poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowano jako: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do

< 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie można oszacować częstości na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 8 została opracowana z zastosowaniem terminologii MedDRA w wersji 16.

Tabela 8 Działania niepożądane u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza leczonych wg schematu BzR-CAP

m

* Wskazuje określenia, które obejmują więcej niż jeden preferowany termin MedDRA 

Opis wybranych działań niepożądanych

Uczynnienie wirusa półpaśca

Szpiczak mnogi

Leki przeciwwirusowe zastosowano profilaktycznie u 26% pacjentów w grupie BzR + M + P. Częstość półpaśca u pacjentów w grupie leczenia BzR + M + P, którzy nie otrzymali leków przeciwwirusowych, wynosiła 17% w porównaniu z 3% u pacjentów, którym podano profilaktycznie leki przeciwwirusowe. 

Chłoniak z komórek płaszcza

Profilaktykę przeciwwirusową zastosowano u 137 z 240 pacjentów (57%) w ramieniu BzR-CAP. Częstość półpaśca u pacjentów, którym nie podano profilaktycznie leków przeciwwirusowych, w ramieniu BzR-CAP wynosiła 10,7%; w porównaniu z 3,6% pacjentów, u których zastosowano profilaktykę przeciwwirusową.

ZakażenieHBV i uczynnienie WZW B

Chłoniak z komórek płaszcza

Zakażenie HBV ze skutkiem śmiertelnym wystąpiło u 0,8% (n=2) pacjentów w grupie nieleczonej bortezomibem (leczonej rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną, winkrystyną i prednizonem, R-CHOP) i u 0,4% (n=1) pacjentów otrzymujących bortezomib w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BzR-CAP). Ogólna częstość zakażenia WZW B była podobna u pacjentów leczonych wg schematu BzR-CAP i wg schematu R-CHOP (odpowiednio 0,8% vs. 1,2%).

Neuropatia obwodowa w leczeniu skojarzonym

Szpiczak mnogi

Częstość neuropatii obwodowej w leczeniu skojarzonym, w badaniach, w których pacjentom jako leczenie indukujące podano bortezomib w skojarzeniu z deksametazonem (badanie IFM-2005-01) oraz deksametazonem i talidomidem (badanie MMY-3010) przedstawiono w tabeli poniżej: 

Tabela 9: Częstość neuropatii obwodowej podczas leczenia wstępnego wg toksyczności i przerwania leczenia z powodu neuropatii obwodowej

VDDx = winkrystyna, doksorubicyna, deksametazon; BzDx = bortezomib , deksametazon; TDx = talidomid,

deksametazon; BzTDx = bortezomib , talidomid, deksametazon; PN = neuropatia obwodowa

Uwaga: Neuropatia obwodowa obejmuje następujące terminy: neuropatia obwodowa, neuropatia obwodowa ruchowa, neuropatia obwodowa czuciowa i polineuropatia.

Chłoniak z komórek płaszcza

W badaniu LYM-3002, w którym bortezomib podano w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (R-CAP), częstość neuropatii obwodowej w leczeniu skojarzonym przedstawiono w tabeli poniżej:

Tabela 10: Częstość neuropatii obwodowej w badaniu LYM-3002 wg toksyczności i przerwania leczenia z powodu neuropatii obwodowej

BzR-CAP=bortezomib, rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna i prednizon; R-CHOP= rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizon; PN= neuropatia obwodowa

Neuropatia obwodowa obejmuje następujące terminy: czuciowa neuropatia obwodowa, neuropatia obwodowa, ruchowa neuropatia obwodowa i czuciowo-ruchowa neuropatia obwodowa.

Pacjenci w podeszłym wieku z chłoniakiem z komórek płaszcza

42,9% pacjentów otrzymujących schemat BzR-CAP było w wieku od 65 do 74 lat, a 10,4% miało co najmniej 75 lat. Choć u pacjentów w wieku 75 lat i starszych, zarówno leczenie BzR-CAP, jak i RCHOP było gorzej tolerowane, wskaźnik częstości ciężkich działań niepożądanych w grupie BzR-CAP wynosił 68% w porównaniu z 42% w grupie R-CHOP.

Znaczące różnice w profilu bezpieczeństwa monoterapii bortezomibem podawanym podskórnie w porównaniu do podawania dożylnego

W badaniu III fazy pacjenci otrzymujący bortezomib podskórnie mieli o 13% mniejszą całkowitą częstość występowania związanych z leczeniem działań niepożądanych o toksyczności stopnia 3 lub wyższego i o 5% mniejszą częstość rezygnacji z leczenia bortezomibem w porównaniu z podawaniem dożylnym. Całkowita częstość występowania biegunki, bólu żołądka, jelit i brzucha, stanów osłabienia, zakażeń górnych dróg oddechowych i neuropatii obwodowych była o 12% do15% mniejsza w grupie podawania podskórnego niż dożylnego. Dodatkowo częstość występowania neuropatii obwodowych o stopniu 3 lub wyższym była o 10% mniejsza, a częstość przerwania leczenia z powodu neuropatii obwodowych o 8% mniejsza w grupie wstrzykiwania podskórnego w porównaniu z grupą wstrzykiwania dożylnego. 

U 6% pacjentów wystąpiły miejscowe działania niepożądane po podaniu podskórnym, głównie zaczerwienienie. Reakcje te ustępowały w medianie 6 dni, w przypadku dwóch pacjentów konieczne było zmodyfikowanie dawki. U dwóch (1%) pacjentów wystąpiły ciężkie reakcje; w 1 przypadku świąd, w 1 zaczerwienienie. 

Częstość zgonu podczas leczenia wynosiła 5% w grupie podania podskórnego i 7% w grupie podania dożylnego. Częstość zgonu z powodu „postępującej choroby” wyniosła 18% w grupie podania podskórnego i 9% w grupie podania dożylnego. 

Wznowienie leczenia u pacjentów z nawrotem szpiczaka mnogiego

W badaniu, w którym leczenie bortezomibem zostało wznowione u 130 pacjentów z nawrotem szpiczaka mnogiego, u których wcześniej wystąpiła przynajmniej częściowa odpowiedź na schemat leczenia zawierający bortezomib, najczęstszymi działaniami niepożądanymi wszystkich stopni występującymi u co najmniej 25% pacjentów były: małopłytkowość (55%), neuropatia (40%), niedokrwistość (37%), biegunka (35%) i zaparcia (28%). Neuropatię obwodową wszystkich stopni i stopnia ≥3 zaobserwowano u odpowiednio 40% i 8,5% pacjentów. 

Zgłaszanie podejrzenia działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych

Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C 

02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Leczenie musi rozpocząć i nadzorować lekarz mający odpowiednie kwalifikacje i doświadczenie w stosowaniu chemioterapii. Bortezomib Hetero musi być przygotowany do użycia przez wykwalifikowany personel medyczny. 

Dawkowanie w leczeniu postępującego szpiczaka mnogiego (pacjenci, którzy otrzymali co najmniejjeden inny program leczenia)

Monoterapia

Bortezomib Hetero proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg podaje się dożylnie lub podskórnie w zalecanej dawce 1,3 mg/m ² powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu w dniach: 1., 4., 8. i 11. w 21-dniowym cyklu leczenia. Za cykl leczenia uznaje się okres 3 tygodni. Zaleca się, by pacjenci, u których potwierdzono wystąpienie remisji całkowitej, otrzymali jeszcze 2 cykle leczenia bortezomibem. Zaleca się też, by pacjenci odpowiadający na leczenie, u których nie stwierdzono całkowitej remisji, otrzymali w sumie 8 cykli leczenia produktem leczniczym Bortezomib Hetero. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu Bortezomib Hetero powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. 

Dostosowanie dawki w trakcie leczenia i powtórnego rozpoczęcia leczenia w monoterapii   

Leczenie produktem Bortezomib Hetero należy przerwać na początku jakiegokolwiek toksycznego działania niehematologicznego 3. stopnia lub na początku jakiegokolwiek toksycznego działania na układ krwiotwórczy 4. stopnia. Nie dotyczy to neuropatii, którą opisano poniżej. Po ustąpieniu działań toksycznych, leczenie produktem Bortezomib Hetero można ponownie rozpocząć w dawce o 25% mniejszej (dawka 1,3 mg/m ² pc. zmniejszona do 1,0 mg/m ² pc., dawka 1,0 mg/m ² pc. zmniejszona do 0,7 mg/m ² pc.). Jeżeli objawy toksyczności nie ustąpią lub dojdzie do ich powrotu po podaniu najmniejszej dawki produktu, należy rozważyć zakończenie stosowania produktu Bortezomib Hetero, chyba że korzyści z leczenia wyraźnie przeważają nad ryzykiem. 

Ból neuropatyczny lub neuropatia obwodowa

Tabela 1  zawiera wskazówki, którymi należy kierować się lecząc pacjentów, u których występują ból neuropatyczny i (lub) neuropatia obwodowa, związane z przyjmowaniem bortezomibu. Pacjenci, u których przed rozpoczęciem leczenia występowała ciężka neuropatia, mogą być leczeni produktem Bortezomib Hetero tylko po starannej ocenie stosunku ryzyka do korzyści wynikających z leczenia. 

Tabela 1: Zalecane* modyfikacje dawkowania u pacjentów z neuropatią związaną z przyjmowaniem bortezomibu

* Na podstawie zmian dawkowania w badaniach klinicznych II i III fazy w leczeniu szpiczaka mnogiego oraz doświadczeń zebranych po wprowadzeniu bortezomibu do obrotu. Stopniowanie w oparciu o kryteria toksyczności NCI Common Toxicity Criteria CTCAE v 4.0. 

** Złożone czynności życia codziennego (ang. Instrumental Activities of Daily Living, Instrumental ADL) : odnosi się do przygotowania posiłków, zakupów artykułów spożywczych lub ubrań, używania telefonu, używania pieniędzy, itp.; 

*** Czynności życia codziennego w zakresie samoopieki ( ang. Self care Activities of Daily Living, Self care ADL ): odnosi się do kąpieli, ubierania się i rozbierania, samodzielnego jedzenia, korzystania z toalety, przyjmowania leków, stanu nieobłożnego. 

Terapia skojarzona z pegylowaną liposomalną doksorubicyną

Bortezomib Hetero, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, o mocy 3,5 mg podaje się dożylnie lub podskórnie w zalecanej dawce 1,3 mg/m ² powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu, przez dwa tygodnie, w dniach 1., 4., 8. i 11. w 21-dniowym cyklu leczenia. Za cykl leczenia uznaje się okres 3 tygodni. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek Bortezomib Hetero powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. 

Pegylowaną liposomalną doksorubicynę podaje się w dawce 30 mg/m ² pc. w 4. dniu cyklu leczenia produktem Bortezomib Hetero, we wlewie dożylnym trwającym 1 godzinę, po wstrzyknięciu bortezomibu. 

Można podać do 8 cykli terapii skojarzonej, jeżeli pacjent nie ma progresji i toleruje leczenie. Pacjenci uzyskujący pełną odpowiedź na leczenie, mogą kontynuować leczenie przez co najmniej 2 cykle od stwierdzenia pełnej odpowiedzi, nawet jeśli to wymagałoby leczenia dłuższego niż 8 cykli. Pacjenci, u których stężenia paraproteiny nadal zmniejszają się po 8 cyklach leczenia, mogą również kontynuować leczenie tak długo, jak odpowiadają na leczenie i jest ono tolerowane. Dodatkowe informacje dotyczące pegylowanej liposomalnej doksorubicyny zamieszczono w odpowiedniej Charakterystyce Produktu Leczniczego. 

Terapia skojarzona z deksametazonem

Bortezomib Hetero, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, o mocy 3,5 mg podaje się dożylnie lub podskórnie w zalecanej dawce 1,3 mg/m ² powierzchni ciała dwa razy w tygodniu, przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11., w 21-dniowym cyklu leczenia. Za cykl leczenia uznaje się okres 3 tygodni. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu Bortezomib Hetero powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. 

Deksametazon podaje się doustnie w dawce 20 mg w dniach 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. cyklu leczenia produktem Bortezomib Hetero. 

Pacjenci uzyskujący odpowiedź lub stabilizację choroby po 4 cyklach terapii skojarzonej, mogą kontynuować to samo skojarzone leczenie przez maksymalnie 4 dodatkowe cykle. 

Dodatkowe informacje dotyczące deksametazu zamieszczono w odpowiedniej Charakterystyce Produktu Leczniczego. 

Dostosowanie dawki w terapii skojarzonej u pacjentów z postępującym szpiczakiem mnogim

 W celu modyfikacji dawki produktu Bortezomib Hetero w terapii skojarzonej należy posługiwać się zaleceniami opisanymi powyżej w akapicie monoterapia. 

Dawkowanie u pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim niekwalifikujących się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych.

Terapia skojarzona z melfalanem i prednizonem

Bortezomib Hetero, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, o mocy 3,5 mg podawany jest dożylnie lub podskórnie w skojarzeniu z podawanymi doustnie melfalanem i prednizonem, według zaleceń w Tabeli 2. Za cykl leczenia uznaje się okres 6 tygodni. W trakcie cykli 1.-4. Produkt

Bortezomib Hetero podaje się dwa razy w tygodniu w dniach 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32. W trakcie cykli 5.-9. produkt Bortezomib Hetero podaje się raz w tygodniu w dniach 1., 8., 22. i 29. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu Bortezomib Hetero powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Zarówno melfalan, jak i prednizon powinny być podane doustnie w dniach 1., 2., 3. i 4. w pierwszym tygodniu każdego cyklu leczenia Bortezomib Hetero. 

Podaje się dziewięć cykli takiego leczenia skojarzonego. 

Tabela 2: Zalecane dawkowanie produktu Bortezomib Hetero w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem 

Bortezomib Hetero podawany dwa razy w tygodniu (cykle 1.-4.)

Bortezomib Hetero podawany jeden raz w tygodniu (cykle 5.-9.)

Bz=Bortezomib Hetero; M=melfalan, P=prednizon

Dostosowanie dawki w trakcie terapii oraz powtórne rozpoczęcie terapii skojarzonej z melfalanem i prednizonem

Przed rozpoczęciem nowego cyklu leczenia: 

• Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 70 x 10 ⁹ /l, a bezwzględna liczba neutrofili powinna wynosić ≥ 1,0 x 10 ⁹ /l 

• Toksyczność niehematologiczna nie powinna przekraczać Stopnia 1. lub powinna osiągnąć stopień wyjściowy 

Tabela 3: Modyfikacje dawkowania w trakcie kolejnych cykli leczenia produktem Bortezomib Hetero w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem

Dodatkowe informacje o melfalanie i prednizonie zamieszczono w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych. 

Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, kwalifikujących się doprzeszczepienia komórek hematopoetycznych (leczenie indukujące)

Terapia skojarzona z deksametazonem

Bortezomib Hetero, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg podaje się dożylnie lub podskórnie w zalecanej dawce 1,3 mg/m ² powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu, przez dwa tygodnie, w dniach 1., 4., 8. i 11. w 21-dniowym cyklu leczenia. Za cykl leczenia uznaje się okres 3 tygodni. 

Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu Bortezomib Hetero powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Deksametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. cyklu leczenia Bortezomib Hetero. 

Podaje się cztery cykle takiego leczenia skojarzonego. 

Terapia skojarzona z deksametazonem i talidomidem

Bortezomib Hetero, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, o mocy 3,5 mg podaje się dożylnie lub podskórnie w zalecanej dawce 1,3 mg/m ² powierzchni ciała dwa razy w tygodniu, przez dwa tygodnie, w dniach 1., 4., 8. i 11. w 28-dniowym cyklu leczenia. Za cykl leczenia uznaje się okres 4 tygodni. 

Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu Bortezomib Hetero powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Deksametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8, 9., 10. i 11. cyklu leczenia produktem Bortezomib Hetero. 

Talidomid podaje się doustnie w dawce 50 mg na dobę, w dniach 1.-14. i jeżeli dawka jest tolerowana, zwiększa się ją następnie do 100 mg w dniach 15.-28., a następnie dawkę można dodatkowo zwiększyć do 200 mg na dobę, od 2. cyklu (patrz Tabela 4). 

Podaje się cztery cykle takiego leczenia skojarzonego. Zaleca się, by pacjenci, u których wystąpi przynajmniej częściowa odpowiedź na leczenie, otrzymali dodatkowe 2 cykle leczenia. 

Tabela 4: Dawkowanie produktu Bortezomib Hetero w leczeniu skojarzonym u nieleczonych wcześniej pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych

i

Bz= Bortezomib Hetero; Dx=deksametazon; T=talidomid

^a Dawkę talidomidu zwiększa się do 100 mg od 3. tygodnia cyklu 1, jeżeli pacjent toleruje dawkę 50 mg, a następnie do 200 mg począwszy od cyklu 2, jeżeli pacjent toleruje dawkę 100 mg.

^b Pacjentów, u których nastąpiła przynajmniej częściowa odpowiedź na leczenie po 4 cyklach, można poddać maksymalnie 6 cyklom leczenia.

Dostosowanie dawkowania u pacjentów, którzy kwalifikują się do przeszczepienia

W razie potrzeby dostosowania dawki produktu Bortezomib Hetero należy przestrzegać zaleceń modyfikacji dawki określonych dla monoterapii. 

Ponadto, gdy produkt Bortezomib Hetero podaje się w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami należy rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawek tych produktów w razie wystąpienia toksyczności, zgodnie z zaleceniami zamieszczonymi w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych. 

Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL, ang. Mantle Cell Lymphoma)

Terapia skojarzona z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BzR-CAP)  Bortezomib Hetero, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, o mocy 3,5 mg podaje się dożylnie lub podskórnie w zalecanej dawce 1,3 mg/m ² powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11., po czym następuje 10-dniowa przerwa w dniach 12.-21. Taki okres 3 tygodni uznaje się za jeden cykl leczenia. Zaleca się podanie 6 cykli leczenia produktem Bortezomib Hetero, chociaż pacjentom, z potwierdzoną odpowiedzią na leczenie udokumentowaną dopiero w cyklu 6, można podać dodatkowo dwa cykle leczenia Bortezomib Hetero. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu Bortezomib Hetero powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.

W pierwszym dniu każdego 3-tygodniowego cyklu leczenia produktem Bortezomib Hetero podaje się następujące produkty lecznicze we wlewie dożylnym: rytuksymab w dawce 375 mg/m ² pc., cyklofosfamid w dawce 750 mg/m ² pc. i doksorubicynę w dawce 50 mg/m ² pc.

Prednizon podaje się doustnie w dawce 100 mg/m ² pc. w dniach 1, 2, 3, 4 i 5 każdego cyklu leczenia produktem Bortezomib Hetero.

Dostosowanie dawki podczas leczenia pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza

Przed rozpoczęciem nowego cyklu leczenia:

• Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 100 000 komórek/μl, a bezwzgledna liczba neutrofili (powinna wynosić ≥ 1500 komórek/μl

• U pacjentów z naciekiem szpiku kostnego lub sekwestracją śledziony liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 75 000 komórek/μl

• Stężenie hemoglobiny ≥ 8 g/dl

• Toksyczność niehematologiczna nie powinna przekraczać stopnia 1. lub powinna osiągnąć stopień wyjściowy.

Leczenie produktem Bortezomib Hetero należy przerwać na początku jakiegokolwiek toksycznego objawu niehematologicznego stopnia ≥ 3. (z wyłączeniem neuropatii) lub objawów toksycznego działania na układ krwiotwórczy stopnia ≥3. Informacje o dostosowaniu dawki przedstawiono w Tabeli 5 poniżej.

Zgodnie z lokalna praktyką, w celu leczenia toksycznego działania na układ krwiotwórczy, można stosować czynniki stymulujące tworzenie kolonii granulocytów. W przypadku powtarzających się opóźnień w podawaniu cyklu leczenia, należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie czynników stymulujących tworzenie kolonii granulocytów. Jeżeli jest to klinicznie wskazane, należy rozważyć przetoczenie płytek krwi w razie wystąpienia małopłytkowości.

Tabela 5: Dostosowanie dawkowania podczas leczenia u pacjentów ze wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza

Ponadto, kiedy produkt Bortezomib Hetero podawany jest w skojarzeniu z innymi

chemioterapeutykami, należy rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawek tych produktów w razie wystąpienia toksyczności, zgodnie z zaleceniami zawartymi w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Brak danych sugerujących konieczność dostosowywania dawki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat ze szpiczakiem mnogim lub chłoniakiem z komórek płaszcza. 

Brak badań dotyczących stosowania produktu Bortezomib Hetero u pacjentów w podeszłym wieku z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych. Dlatego też nie można opracować zaleceń dawkowania dla tej grupy pacjentów. 

W badaniu, u pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza, 42,9% pacjentów otrzymujących bortezomib było w wieku od 65 do 74 lat, a 10,4% pacjentów miało co najmniej 75 lat. U pacjentów ≥ 75 lat, oba schematy: BzR-CAP i R-CHOP, były gorzej tolerowane.

Zaburzenia czynności wątroby

Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie wymagają dostosowania dawki i powinni być leczeni zalecaną dawką. Pacjenci z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby powinni rozpocząć leczenie produktem Bortezomib Hetero w dawce zmniejszonej do 0,7 mg/m ² pc. w pierwszym cyklu leczenia, która później może zostać zwiększona do 1,0 mg/m ² pc. lub zmniejszona do 0,5 mg/m ² pc. w zależności od tolerancji pacjenta.

Tabela 6: Zalecane dostosowanie dawki początkowej produktu Bortezomib Hetero u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Skróty: 

AspAT = aminotransferaza asparaginianowa; GGN = górna granica normy 

* Na podstawie klasyfikacji zaburzeń czynności wątroby NCI Organ Dysfunction Working Group (łagodne, umiarkowane, ciężkie). 

Zaburzenia czynności nerek

Łagodne i umiarkowane zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny [C _Cr ] > 20 ml/min/1,73 m ² pc.) nie wpływa na farmakokinetykę bortezomibu, dlatego też nie ma potrzeby dostosowywania dawki u tych pacjentów. Nie wiadomo, czy famakokinetyka bortezomibu jest zmieniona u pacjentów niedializowanych, z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (C _Cr < 20 ml/min/1,73 m ² pc.). Dializa może zmniejszyć stężenie bortezomibu, dlatego też produkt Bortezomib Hetero należy podawać po zabiegu dializy.

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Bortezomib Hetero u osób w wieku poniżej 18 lat. Aktualnie dostępne dane zamieszczono w punkcie 5.1, nie można jednak ustalić zaleceń odnośnie dawkowania. 

Sposób podawania

Produkt Bortezomib Hetero, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, o mocy 3,5 mg można podawać dożylnie lub podskórnie. 

Produktu Bortezomib Hetero nie należy podawać żadną inna drogą. Podanie dooponowe doprowadziło do zgonu. 

Podanie dożylne

Przygotowany roztwór produktu Bortezomib Hetero podaje się w trwającym 3 do 5 sekund wstrzyknięciu dożylnym (bolus) do żył obwodowych lub przez centralny dostęp żylny, po czym należy przepłukać kaniulę roztworem 9 mg/ml (0,9%) chlorku sodu do wstrzykiwań. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu Bortezomib Hetero powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. 

Podanie podskórne

Przygotowany roztwór produktu Bortezomib Hetero podaje się we wstrzyknięciu podskórnym w udo (lewe lub prawe) lub w brzuch (z lewej lub prawej strony). Roztwór należy wstrzyknąć podskórnie pod kątem 45-90°. Miejsca wkłucia należy zmieniać przy kolejnych wstrzyknięciach. 

W razie wystąpienia miejscowych reakcji po wstrzyknięciu podskórnym, można podać podskórnie mniej stężony roztwór Bortezomib Hetero (3,5 mg Bortezomib Hetero należy przygotować w stężeniu 1 mg/ml zamiast 2,5 mg/ml) lub zaleca się zmianę sposobu podania na dożylny. 

Jeżeli Bortezomib Hetero podawany jest w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy zapoznać się z instrukcjami dotyczącymi podawania, zawartymi w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych. 

Jeżeli produkt Bortezomib Hetero podawany jest w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, przed rozpoczęciem leczenia produktem Bortezomib Hetero należy zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktów Leczniczych. W przypadku stosowania talidomidu u kobiet w wieku rozrodczym należy wykluczyć ciążę i stosować skuteczną antykoncepcję.

Podanie dooponowe

Stwierdzano zgony po przypadkowym podaniu bortezomibu dooponowo. 

Bortezomib Hetero proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg przeznaczony jest do podawania dożylnego lub podskórnego. Produktu Bortezomib Hetero nie wolno podawać dooponowo. 

Działanie toksyczne na przewód pokarmowy

Podczas leczenia produktem Bortezomib Hetero bardzo często występują objawy toksycznego działania na przewód pokarmowy, w tym nudności, biegunka, wymioty i zaparcia. Obserwowano niezbyt częste przypadki niedrożności jelit. Z tego względu należy uważnie kontrolować pacjentów z zaparciami. 

Toksyczność hematologiczna

Leczenie produktem Bortezomib Hetero bardzo często wiąże się z toksycznością hematologiczną (małopłytkowością, neutropenią, niedokrwistością). W badaniach obejmujących pacjentów z nawrotem szpiczaka mnogiego, leczonych produktem Bortezomib Hetero i pacjentów ze wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza, leczonych produktem Bortezomib Hetero w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BzR-CAP), jedną z najczęstszych toksyczności hematologicznych była przemijająca małopłytkowość. Najmniejszą liczbę płytek krwi obserwowano 11. dnia każdego cyklu leczenia produktem Bortezomib Hetero, która zazwyczaj wracała do wartości początkowej, do momentu rozpoczęcia kolejnego cyklu. Nie znaleziono dowodów na małopłytkowość skumulowaną. Najmniejsza stwierdzona liczba płytek krwi wynosiła średnio ok. 40% wartości początkowej w badaniach obejmujących pacjentów ze szpiczakiem mnogim, leczonych monoterapią i 50% w badaniu dotyczącym chłoniaka z komórek płaszcza. U pacjentów

z zaawansowanym szpiczakiem mnogim, nasilenie małopłytkowości związane było z liczbą płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia: przy wartości początkowej < 75 000/µl, w trakcie badania u 90% z 21 pacjentów stwierdzono liczbę płytek ≤ 25 000/µl, w tym u 14% < 10 000/µl; natomiast, gdy początkowe wartości liczby płytek krwi wynosiły > 75 000/µl, tylko u 14% z 309 pacjentów stwierdzono w trakcie badania liczbę płytek krwi ≤ 25 000/µl. 

U pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza (badanie LYM-3002), częściej (56,7% w porównaniu z 5,8%) występowała małopłytkowość stopnia ≥ 3 w grupie leczonej bortezomibem (BzR-CAP) w porównaniu z grupą nieleczoną bortezomibem (rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizon [R-CHOP]). Obie grupy nie różniły się w zakresie całkowitej częstości występowania krwawień (6,3% w grupie BzR-CAP i 5,0% w grupie R-CHOP), jak również krwawień stopnia 3. i wyższego (BzR-CAP: 4 pacjentów [1,7%]; R-CHOP: 3 pacjentów [1,2%]). W grupie BzRCAP 22,5% pacjentów przetoczono płytki krwi w porównaniu z 2,9% pacjentów w grupie R-CHOP.

W związku z leczeniem bortezomibem zgłaszano przypadki krwawienia z przewodu pokarmowego i krwotoków śródmózgowych. Z tego powodu przed każdym podaniem produktu Bortezomib Hetero należy oznaczyć liczbę płytek krwi. Leczenie produktem Bortezomib Hetero należy wstrzymać, w przypadku kiedy liczba płytek krwi wynosi < 25 000/µl lub, jak również w razie leczenia skojarzonego z melfalanem i prednizonem, kiedy liczba płytek krwi wynosi ≤ 30 000/µl. Należy starannie oszacować stosunek korzyści do ryzyka, zwłaszcza u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką małopłytkowością i czynnikami ryzyka wystapienia krwawienia.

W okresie leczenia produktem Bortezomib Hetero należy często wykonywać pełną morfologię krwi z rozmazem i liczbą płytek krwi. Jeżeli jest to właściwe z klinicznego punktu widzenia, należy rozważyć przetoczenie płytek krwi.

U pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza zaobserwowano przemijającą neutropenię, która ustępowała między cyklami, bez dowodów na neutropenię skumulowaną. Liczba neutrofili była najmniejsza 11. dnia każdego cyklu leczenia produktem Bortezomib Hetero i zwykle wracała do wartości początkowych przed rozpoczęciem kolejnego cyklu. W badaniu LYM-3002 czynnik stymulujący tworzenie kolonii podawano 78% pacjentów w grupie BzR-CAP i 61% pacjentów w grupie R-CHOP. Ponieważ u pacjentów z neutropenią ryzyko zakażeń jest większe, należy ich obserwować w celu wykrycia objawów zakażenia i bezzwłocznie leczyć. Czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów można podać w razie wystąpienia toksyczności hematologicznej, zgodnie z lokalną standardową praktyką. W przypadku powtarzających się opóźnień w rozpoczęciu cyklu należy rozważyć profilaktyczne użycie czynników stymulujących tworzenie kolonii granulocytów.

Uczynnienie wirusa półpaśca

Pacjentom leczonym produktem Bortezomib Hetero zaleca się stosowanie profilaktyki

przeciwwirusowej. W badaniu klinicznym fazy III u pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim całkowita częstość reaktywacji wirusa półpaśca była większa w grupie pacjentów leczonych bortezomibem z melfalanem i prednizonem w porównaniu z grupą leczoną melfalanem i prednizonem (odpowiednio 14% i 4%). 

U pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza (badanie LYM-3002) częstość zakażenia wirusem półpaśca wynosiła 6,7% w grupie BzR-CAP i 1,2% w grupie R-CHOP.

Uczynnienie i zakażenie wirusem wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBV)

Jeżeli w skojarzeniu z produktem Bortezomib Hetero stosuje się rytuksymab, przed rozpoczęciem leczenia należy zawsze wykonywać badanie przesiewowe w kierunku zakażenia HBV u pacjentów obarczonych ryzykiem zakażenia. Osoby będące nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B i pacjenci, którzy wcześniej chorowali na wirusowe zapalenie wątroby typu B, muszą być uważnie kontrolowani zarówno w trakcie leczenia skojarzonego produktem Bortezomib Hetero z rytuksymabem jak i po leczeniu, pod kątem klinicznych i laboratoryjnych oznak aktywnego zakażenia HBV. Należy rozważyć zastosowanie profilaktyki przeciwwirusowej. W celu uzyskania dalszych informacji należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rytuksymabu.

Postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa (PML)

U pacjentów leczonych produktem Bortezomib Hetero bardzo rzadko zgłaszano przypadki zakażenia wirusem Johna Cunninghama (JC) o nieznanym związku przyczynowym, prowadzącym do postępującej leukoencefalopatii wieloogniskowej i zgonu. Pacjenci, u których zdiagnozowano PML, poddawani byli wcześniejszemu lub równoczesnemu leczeniu immunosupresyjnemu. Większość przypadków PML zdiagnozowano w ciągu 12 miesięcy od pierwszej dawki produktu Bortezomib Hetero. Pacjentów należy kontrolować w regularnych odstępach czasu pod kątem nowych lub zaostrzających się objawów neurologicznych lub oznak sugerujących PML, w ramach diagnostyki różnicowej zaburzeń w ośrodkowym układzie nerwowym. W razie podejrzenia PML, pacjenta należy skierować do specjalisty zajmującego się PML i rozpocząć odpowiednią diagnostykę PML. W przypadku zdiagnozowania PML należy przerwać leczenie produktem Bortezomib Hetero. 

Neuropatia obwodowa

Leczenie produktem Bortezomib Hetero bardzo często wiąże się z występowaniem neuropatii obwodowej, głównie czuciowej. Zgłaszano także przypadki ciężkiej neuropatii ruchowej z towarzyszącą jej lub nie, obwodową neuropatią czuciową. Zapadalność na neuropatię obwodową zwiększa się już po krótkim okresie stosowania leku, a jej największe nasilenie obserwowano w piątym cyklu leczenia. 

Zaleca się uważną obserwację pacjentów w kierunku objawów neuropatii, takich jak uczucie pieczenia, przeczulica, niedoczulica, parestezje, dyskomfort, ból neuropatyczny lub osłabienie. 

W badaniu klinicznym fazy III porównującym podawanie produktu Bortezomib Hetero dożylnie i podskórnie, zapadalność na neuropatię obwodową stopnia ≥ 2. wynosiła 24% w grupie wstrzyknięcia podskórnego i 41% w grupie wstrzyknięcia dożylnego (p=0,0124). Zapadalność na neuropatię obwodową stopnia ≥ 3. wynosiła 6% w grupie wstrzyknięcia podskórnego w porównaniu z 16% w grupie wstrzyknięcia dożylnego (p=0,0264). Zapadalność na neuropatię obwodową wszystkich stopni podczas podawania dożylnego produktu Bortezomib Hetero była mniejsza we wcześniejszych badaniach z produktem Bortezomib Hetero podawanym dożylnie niż w badaniu MMY-3021. 

Pacjentów, u których wystąpiła neuropatia obwodowa lub nastąpiło jej nasilenie, należy poddać badaniu neurologicznemu. Może być u nich konieczna zmiana dawki, schematu stosowania lub drogi podania leku na podskórną. Stosowano różne metody leczenia neuropatii, w tym leczenie podtrzymujące (objawowe). 

U pacjentów otrzymujących produkt Bortezomib Hetero w skojarzeniu z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że są związane z wystąpieniem neuropatii (np. talidomid) należy rozważyć wczesną i regularną obserwację objawów neuropatii pojawiającej się w trakcie leczenia oraz ocenę neurologiczną. Należy również rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. 

Oprócz neuropatii obwodowej, również neuropatia autonomicznego układu nerwowego może przyczyniać się do wystąpienia pewnych działań niepożądanych, takich jak zależne od pozycji ciała niedociśnienie i ciężkie zaparcie z niedrożnością jelit. Dane dotyczące neuropatii autonomicznego układu nerwowego i jej wpływu na wyżej wymienione działania niepożądane są ograniczone. 

Drgawki

Drgawki zgłaszano niezbyt często u pacjentów, u których w wywiadzie wcześniej nie stwierdzano drgawek ani padaczki. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów, u których występują czynniki ryzyka wystąpienia drgawek. 

Niedociśnienie tętnicze

Leczenie produktem Bortezomib Hetero często wiąże się z niedociśnieniem ortostatycznym. Większość działań niepożądanych ma nasilenie małe do umiarkowanego i obserwowana jest przez cały okres leczenia. Pacjenci, u których podczas leczenia produktem Bortezomib Hetero (podawanym dożylnie) wystąpiło niedociśnienie ortostatyczne, przed rozpoczęciem leczenia nie zgłaszali jego występowania. Większość pacjentów wymagała leczenia niedociśnienia ortostatycznego. U nielicznych pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym występowały omdlenia. Niedociśnienie ortostatyczne nie miało ścisłego związku z podaniem produktu Bortezomib Hetero w bolusie. Mechanizm tego zjawiska nie jest znany, niemniej może być ono częściowo spowodowane neuropatią układu autonomicznego. Neuropatia autonomicznego układu nerwowego może być związana z podaniem bortezomibu lub bortezomib może nasilać już istniejące schorzenia, takie jak neuropatia cukrzycowa lub amyloidowa. Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku leczenia pacjentów z omdleniami w wywiadzie, otrzymujących produkty lecznicze, mogące powodować niedociśnienie lub pacjentów odwodnionych, wskutek nawracających biegunek lub wymiotów. Leczenie niedociśnienia ortostatycznego może obejmować dostosowanie dawek leków przeciwnadciśnieniowych, ponowne nawodnienie lub podanie mineralokortykosteroidów i (lub) sympatykomimetyków. Pacjentów należy poinstruować, by zasięgnęli porady lekarza, jeżeli zaobserwują u siebie zawroty głowy, uczucie oszołomienia i omdlenia. 

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (ang. Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome , PRES)

Zgłaszano przypadki PRES u pacjentów leczonych produktem Bortezomib Hetero. PRES jest rzadkim, często odwracalnym, szybko rozwijającym się stanem neurologicznym, w którym mogą występować: napady drgawkowe, nadciśnienie tętnicze, bóle głowy, letarg, splątanie, ślepota i inne zaburzenia widzenia oraz zaburzenia neurologiczne. Do potwierdzenia diagnozy wykorzystuje się obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego. U pacjentów, u których wystąpi PRES, należy przerwać podawanie produktu Bortezomib Hetero. 

Niewydolność serca

Podczas leczenia bortezomibem zgłaszano przypadki ostrego wystąpienia lub zaostrzenia zastoinowej niewydolności serca lub nowe przypadki zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory serca. Czynnikiem predysponującym do wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych niewydolności serca może być zatrzymanie płynów. Należy ściśle kontrolować pacjentów, u których występują czynniki ryzyka choroby serca lub którzy już chorują na serce. 

Badania elektrokardiograficzne (EKG)

Notowano pojedyncze przypadki wydłużenia odstępu QT w badaniach klinicznych, nie ustalono związku przyczynowego. 

Choroby płuc

U pacjentów otrzymujących produkt Bortezomib Hetero odnotowano rzadkie przypadki występowania ostrych chorób płuc z tworzeniem się rozlanych nacieków o nieznanej etiologii, takich jak zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc, nacieki w płucach i zespół ostrej niewydolności oddechowej (ang. acute respiratory distress syndrome , ARDS) (patrz punkt 4.8). Niektóre z tych przypadków prowadziły do zgonu. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wykonanie RTG klatki piersiowej, w celu określenia stanu początkowego do oceny potencjalnych zmian w płucach po leczeniu. 

W razie wystąpienia nowych lub nasilenia istniejących objawów ze strony układu oddechowego (np. kaszel, duszność) należy niezwłocznie przeprowadzić ocenę diagnostyczną i rozpocząć odpowiednie leczenie. Przed kontynuacją leczenia produktem Bortezomib Hetero należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka. 

W badaniu klinicznym zmarło w wyniku ARDS dwóch pacjentów (z dwóch), otrzymujących dużą dawkę cytarabiny (2 g/m ² pc. na dobę) w ciągłym wlewie trwającym 24 godziny z jednoczesnym podawaniem daunorubicyny i produktu Bortezomib Hetero, z powodu nawrotu ostrej białaczki szpikowej we wczesnym etapie leczenia i badanie zakończono. Dlatego też, nie zaleca się takiego leczenia skojarzonego z podawaniem dużej dawki cytarabiny (2 g/m ² pc. na dobę) w ciągłym wlewie przez 24 godziny. 

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów ze szpiczakiem mnogim często występują powikłania ze strony nerek. Pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy uważnie obserwować.

Zaburzenia czynności wątroby

Bortezomib jest metabolizowany przez enzymy wątrobowe. Ekspozycja na bortezomib jest zwiększona u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby; pacjentom takim należy podawać zmniejszone dawki produktu Bortezomib Hetero i uważnie ich obserwować czy nie występują objawy toksyczności.

Reakcje wątroby

U pacjentów z ciężkimi chorobami, otrzymujących produkt Bortezomib Hetero razem z innymi produktami leczniczymi, wystąpiły rzadkie przypadki niewydolności wątroby. Do innych zgłaszanych zaburzeń czynności wątroby należały zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemia i zapalenie wątroby. Zmiany te mogą być odwracalne po odstawieniu bortezomibu (patrz punkt 4.8). 

Zespół rozpadu guza

Bortezomib jest substancją cytotoksyczną i może szybko zabijać nowotworowe komórki plazmatyczne i komórki chłoniaka z komórek płaszcza, dlatego też mogą pojawić się powikłania w postaci zespołu rozpadu guza. Duże ryzyko wystąpienia zespołu rozpadu guza dotyczy pacjentów, u których masa nowotworu przed leczeniem była duża. Takich pacjentów należy uważnie obserwować i podjąć odpowiednie środki ostrożności. 

Skojarzone stosowanie produktów leczniczych

Należy ściśle obserwować pacjentów, którym bortezomib podaje się w skojarzeniu z silnymi inhibitorami CYP3A4. Należy zachować ostrożność, kiedy bortezomib podaje się jednocześnie z substratami CYP3A4 lub CYP2C19.

Należy potwierdzić prawidłowe parametry czynności wątroby i zachować ostrożność u pacjentów przyjmujących jednocześnie doustne leki przeciwcukrzycowe.

Możliwe reakcje związane z kompleksami immunologicznymi

Niezbyt często obserwowano potencjalne reakcje związane z kompleksami immunologicznymi, takie jak reakcje typu choroby posurowiczej, zapalenie wielostawowe z wysypką i proliferacyjne kłębuszkowe zapalenie nerek. W razie wystąpienia ciężkich reakcji należy przerwać leczenie bortezomibem. 

Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Pacjenci płci męskiej i żeńskiej w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 3 miesiące od jego zakończenia. 

Ciąża

Brak danych klinicznych dotyczących ekspozycji na bortezomib w okresie ciąży. Teratogenny potencjał bortezomibu nie został w pełni zbadany. 

W badaniach nieklinicznych bortezomib podawany w maksymalnej dawce tolerowanej przez ciężarne samice szczura i królika nie miał wpływu na rozwój zarodka i (lub) płodu u szczurów i królików. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach w celu ustalenia wpływu bortezomibu na poród i rozwój pourodzeniowy. Produktu Bortezomib Hetero nie należy stosować w ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga jego podania. 

W przypadku stosowania produktu Bortezomib Hetero w ciąży lub w przypadku zajścia w ciążę przez pacjentkę podczas przyjmowania tego produktu leczniczego, pacjentkę należy poinformować o możliwym ryzyku dla płodu. 

Talidomid jest substancją czynną o znanym działaniu teratogennym u ludzi, powodującą ciężkie, zagrażające życiu wady rozwojowe. Talidomid jest przeciwwskazany w trakcie ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że zostaną spełnione wszystkie warunki programu zapobiegania ciąży, określonego dla talidomidu. Pacjenci przyjmujący produkt Bortezomib Hetero w skojarzeniu z talidomidem powinni przestrzegać zasad wyżej wspomnianego programu zapobiegania ciąży. Dodatkowe informacje zamieszczono w Charakterystyce Produktu Leczniczego talidomidu. 

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy bortezomib przenika do pokarmu kobiecego. Z powodu możliwych, ciężkich działań niepożądanych, jakie mogą wystąpić u niemowląt karmionych piersią, karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia produktem Bortezomib Hetero. 

Płodność

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu Bortezomib Hetero na płodność.