ANAGRELIDE BIOTON

Jedna kapsułka twarda zawiera 0,5 mg anagrelidu (w postaci anagrelidu chlorowodorku jednowodnego).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Jedna kapsułka, twarda zawiera laktozę jednowodną (50 mg) i laktozę bezwodną (37 mg) w całkowitej dawce równoważnej 85 mg laktozy.

Nadwrażliwość na anagrelid lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Pacjenci z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby 

Pacjenci z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min). 

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo stosowania anagrelidu zbadano w czterech otwartych badaniach klinicznych. W trzech spośród nich dokonano oceny bezpieczeństwa u 942 pacjentów otrzymujących anagrelid w średniej dawce wynoszącej około 2 mg na dobę. W tych badaniach 22 pacjentów otrzymywało anagrelid przez okres do 4 lat. 

W późniejszym badaniu przeprowadzono ocenę bezpieczeństwa u 3660 pacjentów otrzymujących anagrelid w średniej dawce około 2 mg na dobę. W badaniu tym 34 pacjentów otrzymywało anagrelid przez okres do 5 lat. 

Najczęściej zgłaszane reakcje niepożądane związane z lekiem obejmowały ból głowy występujący u około 14% pacjentów, kołatanie serca u około 9% pacjentów, retencję płynów i nudności – każdy z tych objawów u około 6% pacjentów oraz biegunkę u 5% pacjentów. Takich reakcji można się spodziewać się w oparciu o właściwości farmakologiczne anagrelidu (zahamowanie fosfodiesterazy III). Stopniowe zwiększanie dawki może ułatwić ograniczenie opisywanych działań. 

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych, w badaniach bezpieczeństwa stosowania po dopuszczeniu do obrotu i opisane w zgłoszeniach spontanicznych przedstawiono w tabeli poniżej. W ramach klasyfikacji układów i narządów wymieniono je według częstości występowania: Bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana

(częstości nie można określić na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działań niepożądanych są one wymienione według malejącej ciężkości.

Dzieci i młodzież

48 pacjentów w wieku od 6 do 17 lat (19 dzieci i 29 nastolatków) otrzymywało anagrelid przez okres do 6,5 roku w badaniach klinicznych lub w ramach zbieranych danych dotyczących choroby.

Większość obserwowanych działań niepożądanych to działania niepożądane wymienione w ChPL. Niemniej dane dotyczące bezpieczeństwa są ograniczone i nie pozwalają na wiarygodne porównanie pacjentów dorosłych a dzieci i młodzieży.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu

Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Leczenie produktem Anagrelide Bioton powinien rozpocząć klinicysta posiadający odpowiednie doświadczenie w zakresie postępowania z nadpłytkowością samoistną (NS). 

Dawkowanie

Zalecana dawka początkowa anagrelidu wynosi 1 mg na dobę. Lek należy podawać doustnie w dwóch dawkach podzielonych (0,5 mg na dawkę). 

Dawkę początkową należy utrzymać przez co najmniej jeden tydzień. Po tygodniu dawkę można dostosować indywidualnie do potrzeb pacjenta, tak aby osiągnąć najmniejszą skuteczną dawkę wymaganą do zmniejszenia i (lub) utrzymania liczby płytek krwi poniżej 600 x 10 ⁹ /l, najlepiej w zakresie od 150 x 10 ⁹ /l do 400 x 10 ⁹ /l. Tempo zwiększania dawki nie może być większe niż 0,5 mg na dobę w ciągu jednego tygodnia, a zalecana maksymalna dawka jednorazowa nie powinna przekraczać 2,5 mg. W trakcie badań klinicznych stosowano dawki 10 mg na dobę. 

Skuteczność leczenia anagrelidem musi być regularnie monitorowana. Jeśli dawka początkowa jest większa niż 1 mg na dobę, należy oznaczać liczbę płytek krwi co dwa dni w pierwszym tygodniu leczenia, a następnie co najmniej raz w tygodniu, aż do osiągnięcia stałej dawki podtrzymującej. Zwykle zmniejszenie liczby płytek krwi obserwuje się w ciągu od 14 do 21 dni od rozpoczęcia leczenia, a u większości pacjentów właściwa odpowiedź terapeutyczna następuje i zostaje utrzymana podczas stosowania dawki od 1 do 3 mg na dobę.

Pacjenci w podeszłym wieku

Obserwowane różnice farmakokinetyczne między pacjentami w podeszłym wieku a młodszymi pacjentami z NS nie uzasadniają stosowania innego dawkowania początkowego ani innych etapów dostosowywania dawki do indywidualnej optymalizacji schematu leczenia anagrelidem. 

Około 50% pacjentów leczonych anagrelidem w trakcie badań klinicznych stanowiły osoby w wieku powyżej 60 lat, jednak nie były konieczne u tych pacjentów żadne zmiany wielkości dawki związane z wiekiem.

Jak jednak można było się spodziewać, częstość występowania ciężkich zdarzeń niepożądanych (głównie kardiologicznych) była w tej grupie wiekowej pacjentów dwukrotnie większa.

Zaburzenia czynności nerek

Dane farmakokinetyczne dla tej populacji pacjentów są ograniczone. Potencjalne ryzyko i korzyści leczenia anagrelidem pacjenta z zaburzeniem czynności nerek należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia.

Zaburzenia czynności wątroby

Dane farmakokinetyczne dla tej populacji pacjentów są ograniczone. Jednakże z uwagi na fakt, że metabolizm wątrobowy stanowi główną drogę eliminacji anagrelidu z organizmu, można się spodziewać, że czynność wątroby będzie wpływać na ten proces. Z tego względu zaleca się niestosowanie leczenia anagrelidem u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.Potencjalne ryzyko i korzyści leczenia anagrelidem pacjenta z łagodnym upośledzeniem czynności wątroby należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności anagrelidu u dzieci. Doświadczenie w stosowaniu u dzieci i młodzieży jest bardzo ograniczone; w tej grupie pacjentów należy stosować anagrelid z zachowaniem ostrożności. Wobec braku swoistych wytycznych dla dzieci i młodzieży uważa się, że kryteria diagnostyczne WHO dotyczące diagnostyki NS u osób dorosłych odnoszą się także do dzieci i młodzieży. Należy ściśle przestrzegać wytycznych diagnostycznych dla nadpłytkowości samoistnej, a w przypadkach wątpliwych rozpoznanie należy okresowo weryfikować, z uwzględnieniem różnicowania z nadpłytkowością wrodzoną lub wtórną, co może obejmować analizę genetyczną i biopsję szpiku kostnego.

U dzieci i młodzieży z grupy wysokiego ryzyka zazwyczaj rozważa się terapię cytoredukcyjną.

Leczenie anagrelidem należy rozpoczynać tylko w przypadku, gdy u pacjenta występują objawy progresji choroby lub zakrzepica. Jeżeli to leczenie zostanie wdrożone, należy regularnie dokonywać oceny stosunku korzyści do ryzyka związanej z leczeniem anagrelidem i okresowo oceniać potrzebę kontynuacji leczenia.

Docelową liczbę płytek krwi ustala lekarz prowadzący, indywidualnie dla każdego pacjenta.

U dzieci i młodzieży, u których po około 3 miesiącach nie wystąpi zadowalająca odpowiedź na leczenie, należy rozważyć zaprzestanie leczenia. 

Sposób podawania

Podanie doustne. Kapsułki należy połykać w całości. Nie rozgniatać kapsułek ani nie rozpuszczać ich zawartości w płynie.

Zaburzenia czynności wątroby

Potencjalne ryzyko i korzyści leczenia anagrelidem pacjenta z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia. Nie zaleca się stosowania produktu u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz (większą niż pięciokrotność górnej granicy normy).

Zaburzenia czynności nerek

Potencjalne ryzyko i korzyści leczenia anagrelidem pacjenta z zaburzeniem czynności nerek należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia.

Monitorowanie

Podczas leczenia wymagany jest ścisły nadzór kliniczny nad pacjentem, który obejmuje pełną morfologię krwi (hemoglobina, liczba krwinek białych i liczba płytek krwi), ocenę czynności wątroby (AlAT i AspAT), badania czynności nerek (stężenie kreatyniny i mocznika w surowicy krwi) oraz oznaczanie stężeń elektrolitów (potasu, magnezu i wapnia). 

Płytki krwi

Liczba płytek krwi zwiększy się w ciągu 4 dni od zaprzestania leczenia anagrelidem i powróci do wartości sprzed leczenia w ciągu 10 do 14 dni, prawdopodobnie powyżej wartości początkowej. Dlatego należy często kontrolować liczbę płytek krwi.

Układ krążenia

Zgłaszano ciężkie zdarzenia niepożądane ze strony układu krążenia, w tym przypadki zaburzeń rytmu serca o charakterze torsade de pointes, częstoskurczu komorowego, kardiomiopatii, kardiomegalii i zastoinowej niewydolności serca.

Należy zachować ostrożność stosując anagrelid u pacjentów z rozpoznanymi czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, takimi jak wrodzony zespół wydłużenia odstępu QT, nabyte wydłużenie odstępu QTc w wywiadzie, przyjmowanie produktów leczniczych mogących wydłużać odstęp QTc i hipokaliemia. 

Należy także zachować ostrożność w przypadku grup pacjentów, w których anagrelid lub jego aktywny metabolit, 3-hydroksy-anagrelid mogą osiągać większe maksymalne stężenia w osoczu (Cmax), np. u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby lub stosoujących inhibitory cytochromu CYP1A2.

Zaleca się ścisłe monitorowanie wpływu na odstęp QTc.

Przed rozpoczęciem terapii anagrelidem u wszystkich pacjentów zalecane jest przeprowadzenie badania układu krążenia, w tym początkowe badanie EKG i

echokardiografię. W okresie leczenia należy regularnie monitorować wszystkich pacjentów (np. EKG lub echokardiografia) w celu wykrycia wpływu na układ krążenia, co może wymagać dalszej diagnostyki. Przed podaniem anagrelidu należy wyrównać hipokaliemię lub hipomagnezemię. Stężenia tych elektrolitów należy okresowo monitorować w trakcie terapii anagrelidem. 

Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) i ze względu na jego dodatnie działanie inotropowe i chronotropowe, anagrelid należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z wszystkich grup wiekowych z rozpoznaną lub podejrzewaną chorobą serca. Ponadto, ciężkie zdarzenia niepożądane ze strony układu krążenia występowały także u pacjentów bez podejrzenia choroby serca i z prawidłowymi wynikami badań dotyczącymi układu krążenia przed leczeniem.

Anagrelid należy stosować jedynie, gdy potencjalne korzyści z terapii przewyższają związane z nią potencjalne ryzyka.

Nadciśnienie płucne

U pacjentów leczonych anagrelidem zgłaszano przypadki nadciśnienia płucnego. Przed rozpoczęciem i w trakcie terapii anagrelidem pacjentów należy badać w celu wykrycia objawów chorób układu krążenia i chorób płuc. 

Dzieci i młodzież

Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania anagrelidu u dzieci i młodzieży, dlatego anagrelid należy ostrożnie stosować w tej grupie pacjentów.

Podobnie jak u dorosłych, przed leczeniem i regularnie w okresie leczenia należy wykonać pełną morfologię krwi oraz ocenić czynność serca, wątroby i nerek. Choroba może rozwinąć się do mielofibrozy lub ostrej białaczki szpikowej. Choć częstość takiej progresji nie jest znana, przebieg choroby u dzieci jest dłuższy, dlatego ryzyko transformacji złośliwej u dzieci może być większe niż u dorosłych. Dzieci należy regularnie monitorować w celu wyktycia progresji choroby zgodnie ze standardową praktyką kliniczną, wykorzystując badanie przedmiotowe, ocenę odpowiednich markerów choroby i biopsję szpiku kostnego.

W przypadku wystąpienia jakichkolwiek nieprawidłowości należy poddać je natychmiastowej ocenie i zastosować odpowiednie środki, które mogą obejmować także zmniejszenie dawki, przerwanie lub zaprzestanie leczenia.

Klinicznie istotne interakcje:

Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III (PDE III) cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania anagrelidu z innymi inhibitorami fosfodiesterazy (PDE III), takimi jak milrynon, amrynon, enoksymon, olprynon i cilostazol. 

Jednoczesne stosowanie anagrelidu i kwasu acetylosalicylowego wiązało się z ciężkich przypadków krwawień.

Substancje pomocnicze

Anagrelide Bioton zawiera laktozę. Tego produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. 

Zaburzenia czynności wątroby

Potencjalne ryzyko i korzyści leczenia anagrelidem pacjenta z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia. Nie zaleca się stosowania produktu u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz (większą niż pięciokrotność górnej granicy normy).

Zaburzenia czynności nerek

Potencjalne ryzyko i korzyści leczenia anagrelidem pacjenta z zaburzeniem czynności nerek należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia.

Monitorowanie

Podczas leczenia wymagany jest ścisły nadzór kliniczny nad pacjentem, który obejmuje pełną morfologię krwi (hemoglobina, liczba krwinek białych i liczba płytek krwi), ocenę czynności wątroby (AlAT i AspAT), badania czynności nerek (stężenie kreatyniny i mocznika w surowicy krwi) oraz oznaczanie stężeń elektrolitów (potasu, magnezu i wapnia). 

Płytki krwi

Liczba płytek krwi zwiększy się w ciągu 4 dni od zaprzestania leczenia anagrelidem i powróci do wartości sprzed leczenia w ciągu 10 do 14 dni, prawdopodobnie powyżej wartości początkowej. Dlatego należy często kontrolować liczbę płytek krwi.

Układ krążenia

Zgłaszano ciężkie zdarzenia niepożądane ze strony układu krążenia, w tym przypadki zaburzeń rytmu serca o charakterze torsade de pointes, częstoskurczu komorowego, kardiomiopatii, kardiomegalii i zastoinowej niewydolności serca.

Należy zachować ostrożność stosując anagrelid u pacjentów z rozpoznanymi czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, takimi jak wrodzony zespół wydłużenia odstępu QT, nabyte wydłużenie odstępu QTc w wywiadzie, przyjmowanie produktów leczniczych mogących wydłużać odstęp QTc i hipokaliemia. 

Należy także zachować ostrożność w przypadku grup pacjentów, w których anagrelid lub jego aktywny metabolit, 3-hydroksy-anagrelid mogą osiągać większe maksymalne stężenia w osoczu (Cmax), np. u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby lub stosoujących inhibitory cytochromu CYP1A2.

Zaleca się ścisłe monitorowanie wpływu na odstęp QTc.

Przed rozpoczęciem terapii anagrelidem u wszystkich pacjentów zalecane jest przeprowadzenie badania układu krążenia, w tym początkowe badanie EKG i

echokardiografię. W okresie leczenia należy regularnie monitorować wszystkich pacjentów (np. EKG lub echokardiografia) w celu wykrycia wpływu na układ krążenia, co może wymagać dalszej diagnostyki. Przed podaniem anagrelidu należy wyrównać hipokaliemię lub hipomagnezemię. Stężenia tych elektrolitów należy okresowo monitorować w trakcie terapii anagrelidem. 

Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) i ze względu na jego dodatnie działanie inotropowe i chronotropowe, anagrelid należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z wszystkich grup wiekowych z rozpoznaną lub podejrzewaną chorobą serca. Ponadto, ciężkie zdarzenia niepożądane ze strony układu krążenia występowały także u pacjentów bez podejrzenia choroby serca i z prawidłowymi wynikami badań dotyczącymi układu krążenia przed leczeniem.

Anagrelid należy stosować jedynie, gdy potencjalne korzyści z terapii przewyższają związane z nią potencjalne ryzyka.

Nadciśnienie płucne

U pacjentów leczonych anagrelidem zgłaszano przypadki nadciśnienia płucnego. Przed rozpoczęciem i w trakcie terapii anagrelidem pacjentów należy badać w celu wykrycia objawów chorób układu krążenia i chorób płuc. 

Dzieci i młodzież

Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania anagrelidu u dzieci i młodzieży, dlatego anagrelid należy ostrożnie stosować w tej grupie pacjentów.

Podobnie jak u dorosłych, przed leczeniem i regularnie w okresie leczenia należy wykonać pełną morfologię krwi oraz ocenić czynność serca, wątroby i nerek. Choroba może rozwinąć się do mielofibrozy lub ostrej białaczki szpikowej. Choć częstość takiej progresji nie jest znana, przebieg choroby u dzieci jest dłuższy, dlatego ryzyko transformacji złośliwej u dzieci może być większe niż u dorosłych. Dzieci należy regularnie monitorować w celu wyktycia progresji choroby zgodnie ze standardową praktyką kliniczną, wykorzystując badanie przedmiotowe, ocenę odpowiednich markerów choroby i biopsję szpiku kostnego.

W przypadku wystąpienia jakichkolwiek nieprawidłowości należy poddać je natychmiastowej ocenie i zastosować odpowiednie środki, które mogą obejmować także zmniejszenie dawki, przerwanie lub zaprzestanie leczenia.

Klinicznie istotne interakcje:

Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III (PDE III) cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania anagrelidu z innymi inhibitorami fosfodiesterazy (PDE III), takimi jak milrynon, amrynon, enoksymon, olprynon i cilostazol. 

Jednoczesne stosowanie anagrelidu i kwasu acetylosalicylowego wiązało się z ciężkich przypadków krwawień.

Substancje pomocnicze

Anagrelide Bioton zawiera laktozę. Tego produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.