Aldurazyme koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji | 100 j.m./ml | 1 fiol. po 5 ml

1 ml zawiera 100 j. (około 0,58 mg) laronidazy.

Każda fiolka 5 ml zawiera 500 j. laronidazy.

Jednostka aktywności (j.) jest zdefiniowana jako ilość enzymu niezbędna do hydrolizy jednego mikromola substratu (4-MUI) na minutę.

Laronidaza jest rekombinowaną postacią ludzkiej  -L-iduronidazy i jest produkowana metodą rekombinacji DNA z zastosowaniem hodowli komórek ssaka – komórek jajnikowych chomika chińskiego (CHO – Chinese Hamster Ovary ).

Substancja(e) pomocnicza(e) o znanym działaniu:

W każdej fiolce 5 ml znajduje się 1,29 mmol sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Ciężka nadwrażliwość (np. reakcja anafilaktyczna) na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Większość występujących zdarzeń niepożądanych w badaniach klinicznych zaklasyfikowano jako reakcje związane z infuzją (IAR). W badaniu III fazy (okres leczenia do 4 lat) występowały one u 53% uczestników badania oraz u 35% pacjentów w badaniu obejmującym dzieci poniżej 5 lat (okres leczenia do 1 roku). Niektóre z IAR były ciężkie. Z czasem liczba tego rodzaju reakcji ulegała zmniejszeniu. Najczęstsze działania niepożądane leku: bóle głowy, nudności, bóle brzucha, wysypka, bóle stawów, grzbietu, kończyn, nagłe zaczerwienienie skóry, gorączka, odczyny w miejscu infuzji, zwiększenie ciśnienia tętniczego, zmniejszenie wysycenia hemoglobiny krwi tętniczej tlenem (saturacji), częstoskurcz i dreszcze. Po wprowadzeniu produktu do obrotu notowano przypadki reakcji związanych z infuzją wystąpienie sinicy, niedotlenienia narządów i tkanek, przyspieszonego oddechu, gorączki, wymiotów, dreszczy i rumienia, w niektórych przypadkach reakcje te były ciężkie.

Tabelaryczna lista działań niepożądanych

Działania niepożądane leku Aldurazyme zgłaszane podczas badania trzeciej fazy oraz badania uzupełniającego u łącznie 45 pacjentów w wieku 5 lat i więcej leczonych przez okres do 4 lat podano poniżej. Zastosowano następujące kategorie częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Z uwagi na niewielką populację pacjentów działanie niepożądane występujące u jednego pacjenta klasyfikuje się jako częste.

U jednego pacjenta z uprzednio istniejącą obturacją dróg oddechowych wystąpiła ciężka reakcja po 3 godzinach od rozpoczęcia infuzji (w 62 tygodniu leczenia) w postaci pokrzywki i niedrożności dróg oddechowych, co wymagało tracheostomii. Wynik oznaczenia IgE u tego pacjenta był dodatni. Ponadto u kilku pacjentów z ciężką mukopolisacharydozą typu I (w wywiadzie obejmującą górne drogi oddechowe i płuca) wystąpiły ciężkie reakcje, w tym skurcze oskrzeli, zatrzymanie akcji oddechowej i obrzęk twarzy (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Działania niepożądane po zastosowaniu produktu leczniczego Aldurazyme zgłaszane podczas badania drugiej fazy w grupie 20 pacjentów w wieku poniżej 5 lat głównie z ciężkim fenotypem, leczonych przez okres do 12 miesięcy podano poniżej. Nasilenie działań niepożądanych było łagodne do umiarkowanego.

W badaniu fazy IV u 33 pacjentów z rozpoznaniem MPS I stosowano 1 z 4 schematów dawkowania: 100 j./kg mc. iv . 1 raz w tygodniu (zalecana dawka), 200 j./kg mc. iv . 1 raz w tygodniu, 200 j./kg mc. iv . 1 raz na 2 tygodnie lub 300 j./kg mc. iv. 1 raz na 2 tygodnie. W grupie zalecanego dawkowania obserwowano najmniejszą liczbę pacjentów, u których wystąpiły reakcje niepożądane związane ze stosowaniem leku i reakcje związane z IAR. Objawy reakcji związanych z infuzją były podobne do obserwowanych w innych badaniach klinicznych.

Opis wybranych działań niepożądanych

Immunogenność

Niemal u wszystkich pacjentów wytworzyły się przeciwciała IgG przeciwko laronidazie. U większości pacjentów serokonwersja wystąpiła w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia; chociaż u pacjentów w wieku poniżej 5 lat z ciężkim fenotypem serokonwersja nastąpiła głównie w ciągu 1 miesiąca (średnio 26 dni w porównaniu do 45 dni u pacjentów w wieku 5 lat i więcej).

Przed zakończeniem badania III fazy (lub po przerwaniu udziału w badaniu) u 13/45 pacjentów (w tym 3 pacjentów bez serokonwersji) w badaniu metodą radioimmunoprecypitacji nie stwierdzono wykrywalnych mian przeciwciał. U pacjentów z zerowym lub małym mianem przeciwciał wykazano wyraźne zmniejszenie stężenia GAG w moczu, natomiast dużym mianom przeciwciał towarzyszyło zmienne zmniejszenie stężenia GAG w moczu. Ponieważ nie stwierdzono stałej korelacji pomiędzy mianami przeciwciał IgG i wskaźnikami skuteczności klinicznej, nie wiadomo, jakie jest znaczenie kliniczne tego zjawiska.

Ponadto u 60 pacjentów podczas II i III fazy badania zbadano efekt neutralizacji in vitro . U czterech pacjentów (trzech w badaniu fazy trzeciej i jednego w badaniu fazy drugiej) wykazano marginalną lub niską aktywność enzymatyczną hamującą laronidazy in vitro , która nie wydawała się mieć wpływu na skuteczność kliniczną i(lub) zmniejszenie stężenia GAG w moczu.

Obecność przeciwciał nie wydaje się być związana z występowaniem reakcji IAR, jednak początek występowania IAR na ogół zbiega się z rozpoczęciem tworzenia przeciwciał. Nie zbadano w pełni występowania przeciwciał IgE.

Leczenie produktem Aldurazyme powinno być prowadzone pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w leczeniu chorych na MPS I lub na inne wrodzone choroby metaboliczne. Produkt leczniczy Aldurazyme należy podawać w odpowiednich warunkach klinicznych, z natychmiastowym dostępem do wyposażenia resuscytacyjnego potrzebnego do leczenia nagłych stanów zagrożenia życia.

Dawkowanie

Zalecana dawka produktu leczniczego Aldurazyme, podawana raz w tygodniu, wynosi 100 j./kg mc.

Dzieci i młodzież

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki dla dzieci i młodzieży.

Osoby w podeszłym wieku

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Aldurazyme u pacjentów w wieku powyżej 65 lat; u tych pacjentów nie można zalecić żadnego schematu dawkowania.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby

Bezpieczeństwo i skuteczność produktu leczniczego Aldurazyme nie były oceniane u pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby; u tych pacjentów nie można zalecić żadnego schematu dawkowania.

Sposób podawania

Produkt Aldurazyme należy podawać w postaci wlewu dożylnego.

Początkową szybkość infuzji 2 j./kg mc./h można stopniowo zwiększać, co 15 minut w razie dobrej tolerancji, aż do maksymalnej szybkości 43 j./kg mc./h. Całkowitą objętość infuzji należy podać w ciągu około 3-4 godzin. Informacje o postępowaniu przed podaniem leku – patrz punkt 4.4.

Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego do podania, patrz punkt 6.6.

Reakcje związane z infuzją

U pacjentów leczonych produktem leczniczym Aldurazyme mogą wystąpić reakcje związane z infuzją (IAR – Infusion Associated Reactions ), przez które rozumie się wszelkie reakcje niepożądane występujące podczas infuzji lub przed końcem dnia, w którym przeprowadzono infuzję (patrz punkt 4.8). Niektóre objawy IAR mogą być ciężkie (patrz poniżej).

Pacjentów leczonych produktem leczniczym Aldurazyme należy ściśle monitorować i zgłaszać wszystkie przypadki odczynów poinfuzyjnych, reakcje opóźnione i możliwe reakcje immunologiczne. Należy regularnie monitorować i zgłaszać obecność przeciwciał.

U pacjentów z występującą uprzednio ciężką chorobą obejmującą górne drogi oddechowe odnotowano objawy ciężkich reakcji związanych z infuzją, dlatego szczególnie tych pacjentów należy nadal ściśle monitorować i dokonywać u nich infuzji produktu leczniczego Aldurazyme wyłącznie w odpowiednich warunkach klinicznych z natychmiastowym dostępem do urządzeń resuscytacyjnych stosowanych w nagłych przypadkach.

Wydaje się, że ryzyko reakcji związanych z IAR podczas infuzji produktu leczniczego Aldurazyme jest większe u pacjentów obciążonych ostrymi chorobami współistniejącymi. Przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Aldurazyme należy wnikliwie ocenić stan pacjenta.

Na podstawie badań klinicznych trzeciej fazy, u niemal wszystkich pacjentów można się spodziewać powstawania przeciwciał klasy IgG przeciwko laronidazie, na ogół w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia.

Należy zachować ostrożność podając produkt leczniczy Aldurazyme pacjentom, u których wytworzyły się przeciwciała lub wystąpiły objawy IAR (patrz punkty 4.3 i 4.8).

W badaniach klinicznych zwykle udawało się opanować objawy IAR przez zmniejszenie szybkości infuzji oraz przez podanie pacjentowi leków przeciwhistaminowych i/lub przeciwgorączkowych (paracetamolu lub ibuprofenu), umożliwiając w ten sposób dalsze leczenie.

Z uwagi na niewielkie doświadczenie w zakresie wznawiania leczenia po dłuższej przerwie, należy zachować ostrożność wobec teoretycznie zwiększonego ryzyka reakcji nadwrażliwości po przerwaniu leczenia.

W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia objawów IAR około 60 minut przed pierwszą infuzją produktu leczniczego Aldurazyme lub przed ponownym zastosowaniem po dłuższej przerwie zaleca się podanie leków w premedykacji (leki przeciwhistaminowe i/lub przeciwgorączkowe), Jeśli takie są wskazania kliniczne, należy rozważyć zastosowanie premedykacji także przed następnymi infuzjami produktu leczniczego Aldurazyme.

W przypadku łagodnych lub umiarkowanych objawów IAR należy rozważyć leczenie lekami przeciwhistaminowymi i paracetamolem lub ibuprofenem i/lub zmniejszenie szybkości infuzji do mniejszej o połowę niż ta, podczas której wystąpiła reakcja.

W przypadku pojedynczych ciężkich objawów IAR należy przerwać infuzję, aż do ustąpienia objawów i rozważyć leczenie lekami przeciwhistaminowymi i paracetamolem lub ibuprofenem. Można ponownie rozpocząć infuzję z szybkością wynoszącą 1/2 – 1/4 szybkości, podczas której wystąpiła reakcja.

W przypadku nawracających umiarkowanych objawów IAR albo ponownej próby leczenia po pojedynczych ciężkich objawach IAR należy rozważyć premedykację (lekami przeciwhistaminowymi

i paracetamolem/ibuprofenem i/lub kortykosteroidami) i zmniejszenie szybkości infuzji do wynoszącej 1/2 – 1/4 szybkości, podczas której wystąpiła poprzednia reakcja.

Tak, jak w przypadku każdego produktu leczniczego podawanego dożylnie zawierającego białko, mogą wystąpić poważne reakcje nadwrażliwości typu alergicznego. W przypadku wystąpienia takich reakcji zaleca się natychmiastowe przerwanie podawania produktu leczniczego Aldurazyme i wdrożenie właściwego leczenia. Należy przestrzegać aktualnych standardów postępowania w przypadkach nagłych.

Substancje pomocnicze

Ten produkt leczniczy zawiera sód. Produkt podaje się dożylnie w 0,9% roztworze chlorku sodu (patrz punkt 6.6). Należy to uwzględnić w przypadku pacjentów stosujących dietę ubogo sodową.

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Aldurazyme u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka i (lub) płodu, przebieg porodu lub rozwój po urodzeniu (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Dlatego produktu leczniczego Aldurazyme nie należy stosować w ciąży, chyba że istnieje wyraźna konieczność.

Karmienie piersią

Laronidaza może być wydzielana z mlekiem. Ponieważ nie ma danych o ekspozycji noworodków na laronidazę za pośrednictwem mleka kobiecego, zaleca się zaprzestanie karmienia piersią podczas leczenia produktem leczniczym Aldurazyme.

Płodność

Brak jest danych klinicznych dotyczących wpływu laronidazy na płodność. Dane przedkliniczne nie wykazały żadnych istotnych wyników niepożądanych (patrz punkt 5.3).