ZYPADHERA

Każda fiolka zawiera jednowodny embonian olanzapiny w ilości odpowiadającej 300 mg olanzapiny. Po rozpuszczeniu każdy ml zawiesiny zawiera 150 mg olanzapiny.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Pacjenci ze stwierdzonym ryzykiem wystąpienia jaskry z wąskim kątem.

W przypadku podania produktu ZYPADHERA obserwowano zespół poiniekcyjny, który prowadził do wystąpienia objawów, takich jak w przypadku przedawkowania olanzapiny (patrz punkty 4.2 i 4.4). Do objawów podmiotowych i przedmiotowych należało uspokojenie polekowe (od łagodnego aż do śpiączki) i (lub) stan majaczeniowy (w tym splątanie, dezorientacja, pobudzenie, lęk i inne zaburzenia funkcji poznawczych). Do innych występujących reakcji należały: objawy pozapiramidowe, zaburzenia mowy, ataksja, agresja, zawroty głowy, osłabienie, nadciśnienie i drgawki.

Inne działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych produktem ZYPADHERA były podobne do występujących podczas stosowania olanzapiny w postaci doustnej. W badaniach klinicznych jedynym działaniem niepożądanym występującym istotnie statystycznie częściej w grupie leczonej produktem ZYPADHERA niż w grupie placebo było uspokojenie polekowe (ZYPADHERA 8,2%, placebo 2,0%). Uspokojenie polekowe zgłaszano u 4,7% wszystkich pacjentów leczonych produktem ZYPADHERA.

W badaniach klinicznych, w których stosowano produkt ZYPADHERA, częstość występowania działań niepożądanych w miejscu wstrzyknięcia wynosiła około 8%. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym występującym w miejscu wstrzyknięcia był ból (5%). Niektóre inne zgłaszane działania niepożądane występujące w miejscu wstrzyknięcia (wg zmniejszającej się częstości występowania): powstawanie guzków, rumień, niespecyficzne reakcje w miejscu wstrzyknięcia, podrażnienie, obrzęk, zasinienie, krwotok i znieczulenie. Objawy te wystąpiły u około 0,1 do 1,1% pacjentów.

Działania niepożądane wymienione poniżej występowały po podawaniu olanzapiny w formie doustnej, ale mogą się również pojawić po podaniu produktu ZYPADHERA.

Dorośli

Najczęściej (u > = 1% pacjentów) zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem olanzapiny w badaniach klinicznych były: senność, zwiększenie masy ciała, eozynofilia, zwiększenie stężenia prolaktyny, cholesterolu, glukozy i trójglicerydów (patrz punkt 4.4), cukromocz, zwiększenie apetytu, zawroty głowy, akatyzja, parkinsonizm (patrz punkt 4.4), dyskineza, niedociśnienie ortostatyczne, działanie antycholinergiczne, przejściowe, bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (patrz punkt 4.4), wysypka, osłabienie, zmęczenie i obrzęk.

W poniższej tabeli przedstawiono objawy niepożądane i wyniki badań diagnostycznych ze zgłoszeń spontanicznych oraz obserwowane podczas badań klinicznych. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości występowania określono następująco: bardzo często (> =10%), często (> = 1% i < 10%), niezbyt często (> = 0,1% i < 1%), rzadko (> = 0,01% i < 0,1%), bardzo rzadko (< 0,01%) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

7 W przypadku nagłego przerwania stosowania olanzapiny zgłaszano wystąpienie ostrych objawów, takich jak: pocenie się, bezsenność, drżenie, lęk, nudności lub wymioty.

8 W badaniach klinicznych trwających do 12 tygodni, stężenie prolaktyny w osoczu przekroczyło górną granicę normy u około 30% pacjentów leczonych olanzapiną, u których stężenie prolaktyny na początku badania było w normie. U większości tych pacjentów zwiększenie stężenia prolaktyny było na ogół łagodne i nie przekraczało dwukrotnej górnej granicy normy. U pacjentów leczonych olanzapiną towarzyszące objawy kliniczne związane z piersiami i menstruacją (np. brak miesiączki, powiększenie piersi, wydzielanie mleka poza okresem karmienia, ginekomastia- powiększenie piersi u mężczyzn) występowały niezbyt często. Potencjalnie towarzyszące działania niepożądane związane z funkcjami seksualnymi (np. zaburzenia erekcji u mężczyzn i zmniejszenie libido u obu płci) występowały często.

Długotrwałe stosowanie produktu (przez co najmniej 48 tygodni)

Odsetek pacjentów, u których występowały istotne klinicznie zmiany związane ze zwiększeniem masy ciała, stężenia glukozy, cholesterolu całkowitego, LDL, HDL lub trójglicerydów, zwiększał się z czasem. U dorosłych pacjentów po 9-12 miesiącach leczenia, tempo wzrostu średniego stężenia glukozy we krwi zmniejszało się po około 6 miesiącach.

Dodatkowe informacje dotyczące szczególnych grup pacjentów

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów w podeszłym wieku z rozpoznaniem otępienia, obserwowano zwiększoną częstość występowania zgonów oraz niepożądanych zdarzeń naczyniowo-mózgowych u pacjentów przyjmujących olanzapinę w porównaniu z grupą placebo (patrz punkt 4.4). Bardzo częstymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem olanzapiny w tej grupie pacjentów były: nieprawidłowy chód i upadki. Często obserwowano zapalenie płuc, podwyższoną temperaturę ciała, letarg, rumień, omamy wzrokowe i nietrzymanie moczu.

W trakcie badań klinicznych u pacjentów z chorobą Parkinsona, u których wystąpiła psychoza polekowa (agoniści dopaminy), bardzo często stwierdzano nasilenie objawów parkinsonizmu i omamy. Występowały one częściej w porównaniu z placebo.

W jednym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, skojarzone stosowanie olanzapiny z walproinianem wywołało neutropenię u 4,1% osób; duże stężenie walproinianu w osoczu mogło być czynnikiem wpływającym na jej wystąpienie. W trakcie stosowania olanzapiny z litem lub walproinianem zaobserwowano częstsze (> 10%) występowanie drżenia, suchości błony śluzowej jamy ustnej, zwiększonego apetytu i zwiększenia masy ciała. Często stwierdzano również zaburzenia mowy. W trakcie podawania olanzapiny w skojarzeniu z litem lub walproinianem podczas aktywnej fazy leczenia (do 6 tygodni), u 17,4% pacjentów zaobserwowano zwiększenie masy ciała o > =7% w stosunku do początkowej masy ciała. Długotrwałe (do 12 miesięcy) stosowanie olanzapiny w celu zapobiegania nawrotom u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową było związane ze zwiększeniem masy ciała o > =7% w stosunku do początkowej masy ciała u 39,9% pacjentów.

Dzieci i młodzież

Olanzapina nie jest wskazana w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Nie przeprowadzono badań klinicznych porównujących wpływ produktu na młodzież i na dorosłych. Jednak porównano dane z badań z udziałem młodzieży z wynikami badań z udziałem dorosłych.

Poniższa tabela zawiera działania niepożądane zgłaszane z większą częstością u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) niż u pacjentów dorosłych lub działania niepożądane zgłaszane tylko podczas krótkotrwałych badań klinicznych z udziałem młodzieży. Istotnie klinicznie zwiększenie masy ciała (> =7%) występuje znacznie częściej w populacji młodzieży, niż u pacjentów dorosłych, podczas podobnej ekspozycji. Wielkość wzrostu masy ciała i odsetek pacjentów w wieku młodzieńczym, u których wystąpiło istotne klinicznie zwiększenie masy ciała, były większe podczas długotrwałego stosowania produktu (co najmniej 24 tygodnie) w porównaniu z obserwowanymi podczas krótkotrwałego leczenia.

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są przedstawione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości występowania określono następująco: bardzo często (> = 10%) i często (> = 1% i < 10%).

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo często: zwiększenie masy ciała9, zwiększenie stężenia trójglicerydów10, zwiększenie apetytu.

Często: zwiększenie stężenia cholesterolu11

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często: uspokojenie polekowe (w tym: nadmierna potrzeba normalnego snu, letarg, senność).

Zaburzenie żołądka i jelit

Często: suchość błony śluzowej jamy ustnej.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Bardzo często: zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AlAT, AspAT; patrz punkt 4.4).

Badania diagnostyczne

Bardzo często: zmniejszenie całkowitego stężenia bilirubiny, zwiększenie aktywności gamma-glutamylo transferazy, zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu12._

9 Podczas krótkotrwałej terapii (mediana trwania 22 dni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości początkowych (kg) o > =7% występowało bardzo często (40,6%), o > =15% często (7,1%), i o > =25% często (2,5%). Podczas długotrwałego stosowania produktu (co najmniej 24 tygodnie), wystąpiło zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości początkowych o > =7 % u 89,4%, o > =15% u 55,3% i o > = 25% u 29,1% pacjentów. Średnie zwiększenie masy ciała było największe u tych pacjentów w wieku młodzieńczym, u których występowała nadwaga lub otyłość przed rozpoczęciem leczenia.

10 Obserwowane w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartości prawidłowych (< 1,016 mmol/l) do dużych wartości (> =1,467 mmol/l). Zmiany stężenia trójglicerydów mierzonego na czczo z wartości granicznych (> =1,016 do < 1,467 mmol) do dużych wartości (> =1,467 mmol/l).

11 Często obserwowano zmiany początkowego stężenia cholesterolu całkowitego mierzonego na czczo z wartości prawidłowych (< 4,39 mmol/l) do dużych wartości (> =5,17 mmol/l). Zmiany początkowego stężenia cholesterolu całkowitego mierzonego na czczo z wartości granicznych (> =4,39 do

< 5,17 mmol) do dużych wartości (> =5,17 mmol/l) występowały bardzo często.

12 Zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu było zgłaszane u 47,4% młodzieży.

WYŁĄCZNIE DO PODAWANIA DOMIĘŚNIOWEGO. NIE PODAWAĆ DOŻYLNIE LUB PODSKÓRNIE. (Patrz punkt 4.4)

Produkt ZYPADHERA należy podawać wyłącznie w głębokim wstrzyknięciu domięśniowym, w mięsień pośladkowy, przez pracownika służby zdrowia przeszkolonego w zakresie odpowiedniej techniki wykonywania iniekcji i w warunkach, w których istnieje możliwość obserwacji pacjenta po wstrzyknięciu, oraz zapewniony jest dostęp do właściwej opieki medycznej w przypadku przedawkowania produktu.

Przez co najmniej 3 godziny po każdym wstrzyknięciu pacjent musi być obserwowany w placówce służby zdrowia przez odpowiednio przeszkolony personel w celu identyfikacji potencjalnych objawów podmiotowych i przedmiotowych przedawkowania olanzapiny. Należy upewnić się, że pacjent jest świadomy, zorientowany i nie występują u niego żadne objawy przedmiotowe i podmiotowe przedawkowania. Jeśli istnieje podejrzenie przedawkowania produktu, należy zapewnić ścisły nadzór medyczny i obserwować pacjenta do czasu ustąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych (patrz punkt 4.4).

Przed podaniem produktu ZYPADHERA, pacjentów należy początkowo leczyć doustną postacią olanzapiny, aby określić tolerancję i reakcję na leczenie.

Instrukcja użycia, patrz punkt 6.6.

Nie należy mylić produktu ZYPADHERA 300 mg w postaci proszku i rozpuszczalnika do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu z olanzapiną 10 mg w postaci proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

W celu ustalania pierwszej dawki produktu ZYPADHERA u wszystkich pacjentów należy kierować się schematem podanym w Tabeli nr 1.

Tabela 1 Zalecany schemat dawkowania olanzapiny w postaci doustnej i produktu ZYPADHERA

Dostosowanie dawki

W ciągu pierwszych 1-2 miesięcy leczenia należy ściśle monitorować pacjentów ze względu na możliwość nawrotu objawów choroby. W przypadku stosowania leków przeciwpsychotycznych poprawa stanu klinicznego może nastąpić po kilku dniach lub tygodniach leczenia. W tym okresie należy ściśle kontrolować stan pacjentów. W trakcie leczenia można dostosowywać dawkowanie produktu w zależności od stanu klinicznego pacjenta. Po powtórnej ocenie klinicznej dawkę można ustalić w zakresie od 150 mg do 300 mg co 2 tygodnie lub w zakresie od 300 mg do 405 mg co 4 tygodnie. (Tabela 1)

Suplementacja

W badaniach klinicznych z zastosowaniem podwójnie ślepej próby nie zezwalano na suplementację olanzapiną w postaci doustnej. Jeśli suplementacja olanzapiny w formie doustnej jest wskazana ze względów klinicznych, całkowita dawka złożona olanzapiny podana w obu postaciach nie powinna być większa od odpowiadającej maksymalnej dawki olanzapiny w postaci doustnej wynoszącej 20 mg na dobę.

Zmiana leczenia na inne przeciwpsychotyczne produkty lecznicze

Nie ma gromadzonych systematycznie danych dotyczących zamiany leczenia produktem ZYPADHERA na inne leki przeciwpsychotyczne. Sól embonianu olanzapiny wykazuje wolne tempo rozpuszczania, co zapewnia powolne uwalnianie produktu w sposób ciągły przez około 6 do 8 miesięcy po ostatnim wstrzyknięciu. Dlatego konieczne i uważane za właściwe ze względów medycznych jest pozostawanie pacjenta pod nadzorem lekarza, zwłaszcza przez pierwsze 2 miesiące po odstawieniu produktu ZYPADHERA i rozpoczęciu przyjmowania innego leku przeciwpsychotycznego.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie przeprowadzono systematycznych badań dotyczących stosowania produktu ZYPADHERA u pacjentów w podeszłym wieku (> 65 lat). Nie zaleca się stosowania produktu ZYPADHERA u pacjentów w podeszłym wieku, chyba że został ustalony dobrze tolerowany i skuteczny schemat dawkowania olanzapiny w postaci doustnej. Mniejsza dawka początkowa (150 mg co 4 tygodnie) nie jest standardowo zalecana, ale należy rozważyć jej stosowanie u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, u których występują kliniczne czynniki ryzyka. Nie zaleca się rozpoczynania leczenia produktem ZYPADHERA u pacjentów w wieku > 75 lat (patrz punk 4.4).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby

Nie zaleca się stosowania produktu ZYPADHERA u tych pacjentów, chyba że został ustalony dobrze tolerowany i skuteczny schemat dawkowania olanzapiny w postaci doustnej. U tych pacjentów należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej (150 mg co 4 tygodnie). W przypadku umiarkowanej niewydolności wątroby (marskość, klasa A lub B w skali Child-Pugh), dawka początkowa powinna wynosić 150 mg co 4 tygodnie i być ostrożnie zwiększana.

Płeć

Dawka początkowa i zakres stosowanych dawek są takie same u kobiet i mężczyzn.

Osoby palące

Dawka początkowa i zakres stosowanych dawek są takie same u pacjentów niepalących i palących.

W przypadku istnienia więcej niż jednego czynnika, który mógłby spowodować spowolnienie metabolizmu (płeć żeńska, podeszły wiek, niepalenie tytoniu) należy rozważyć zmniejszenie dawki. Jeśli wskazane jest zwiększenie dawki u tych pacjentów, należy je wykonywać z zachowaniem szczególnej ostrożności.

Dzieci i młodzież

Produkt ZYPADHERA nie jest zalecany do stosowaniu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności.

Należy zachować ostrożność i przestrzegać właściwej techniki wykonywania iniekcji, aby uniknąć przypadkowego podania produktu do naczynia krwionośnego lub podskórnie (patrz punkt 6.6).

Stosowanie u pacjentów z ostrym pobudzeniem lub ciężkim stanem psychotycznym

Nie należy stosować produktu ZYPADHERA u pacjentów z ostrym pobudzeniem w przebiegu schizofrenii lub z ciężkim stanem psychotycznym, ponieważ należy zapewnić natychmiastową kontrolę objawów.

Zespół poiniekcyjny

W badaniach klinicznych prowadzonych przed wprowadzeniem produktu do obrotu, zdarzenia którym towarzyszyły objawy przedmiotowe i podmiotowe przedawkowania olanzapiny obserwowano u pacjentów po wstrzyknięciu produktu ZYPADHERA. Takie zdarzenia wystąpiły w przypadku < 0,1% wstrzyknięć i u około 2% pacjentów. U większości pacjentów wystąpiły objawy uspokojenia (o nasileniu od łagodnego do śpiączki) i (lub) stan majaczeniowy (w tym splątanie, dezorientacja, pobudzenie, lęk i inne zaburzenia funkcji poznawczych). Inne obserwowane objawy to: objawy pozapiramidowe, zaburzenia mowy, ataksja, agresja, zawroty głowy, osłabienie, nadciśnienie i drgawki. W większości przypadków, pierwsze objawy podmiotowe i przedmiotowe związane z tym zdarzeniem wystąpiły w ciągu godziny po wstrzyknięciu i we wszystkich przypadkach zgłaszano całkowite ustąpienie objawów w ciągu 24-72 godzin po wstrzyknięciu. Zdarzenia występowały rzadko (< 1 na 1 000 wstrzyknięć) pomiędzy 1 a 3 godziną i bardzo rzadko (< 1 na 10 000 wstrzyknięć) po 3 godzinach. Pacjentów należy poinformować o istnieniu takiego zagrożenia i obserwować przez 3 godziny w placówce służby zdrowia po każdym podaniu produktu ZYPADHERA.

Przed każdym wstrzyknięciem lekarz prowadzący powinien upewnić się, że pacjent nie uda się samotnie do miejsca przeznaczenia. Po każdym wstrzyknięciu, pacjenci powinni pozostać w placówce służby zdrowia pod obserwacją wykwalifikowanego personelu przez przynajmniej 3 godziny, ze względu na możliwość wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych związanych z przedawkowaniem olanzapiny.

Należy upewnić się, że pacjent jest świadomy, zorientowany i nie występują u niego żadne podmiotowe i przedmiotowe objawy przedawkowania. Jeśli istnieje podejrzenie przedawkowania produktu, należy zapewnić ścisły nadzór medyczny i kontrować stan pacjenta do czasu ustąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych.

Należy pouczyć pacjentów, aby przez pozostałą część dnia po wstrzyknięciu zwracali uwagę na możliwe objawy podmiotowe i przedmiotowe przedawkowania produktu, które mogą wystąpić w następstwie działań niepożądanych po wstrzyknięciu. Należy zalecić, by w razie konieczności byli w stanie uzyskać pomoc, oraz nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali urządzeń mechanicznych (patrz punkt 4.7).

Jeśli w celu leczenia działań niepożądanych występujących po wstrzyknięciu niezbędne jest pozajelitowe podanie benzodiazepin, zaleca się przeprowadzenie dokładnej oceny stanu klinicznego pacjenta pod kątem występowania nadmiernego uspokojenia polekowego i depresji krążeniowo-oddechowej (patrz punkt 4.5).

Działania niepożądane w miejscu wstrzyknięcia

Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym związanym z miejscem wstrzyknięcia był ból. Większość zgłaszanych działań miała łagodne lub umiarkowane nasilenie. W przypadku wystąpienia działania niepożądanego związanego z miejscem wstrzyknięcia należy podjąć odpowiednie środki lecznicze (patrz punkt 4.8).

Psychoza i (lub) zaburzenia zachowania spowodowane otępieniem

Olanzapina nie jest zatwierdzona w leczeniu pacjentów z objawami psychozy i (lub) zaburzeniami zachowania spowodowanymi otępieniem. Nie jest zalecana do leczenia tej szczególnej grupy pacjentów z powodu zwiększonej śmiertelności oraz ryzyka występowania incydentów naczyniowo-mózgowych. W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo (w okresie 6-12 tygodni) z udziałem pacjentów w podeszłym wieku (średnia wieku 78 lat) z psychozą spowodowaną otępieniem i (lub) z zaburzeniami zachowania spowodowanymi otępieniem, odnotowano dwukrotne zwiększenie częstości zgonów u pacjentów leczonych olanzapiną w postaci doustnej w porównaniu do grupy pacjentów otrzymujących placebo (odpowiednio 3,5% wobec 1,5%). Zwiększona śmiertelność nie była spowodowana dawkowaniem olanzapiny (średnia dobowa dawka 4,4 mg) lub czasem trwania leczenia. Czynnikami ryzyka, predysponującymi populację pacjentów do zwiększonej śmiertelności, był wiek > 65 lat, utrudnienie połykania, sedacja, niedożywienie i odwodnienie, choroby płuc (np. zapalenie płuc z aspiracją lub bez aspiracji) lub jednoczesne stosowanie benzodiazepin. Jednak śmiertelność była większa wśród pacjentów leczonych olanzapiną w postaci doustnej niż w grupie pacjentów leczonych placebo niezależnie od występowania czynników ryzyka.

W tych samych badaniach klinicznych odnotowano incydenty naczyniowo-mózgowe (np. udar, przemijający napad niedokrwienny), w tym przypadki śmiertelne. Odnotowano trzykrotne zwiększenie częstości występowania incydentów naczyniowo-mózgowych w grupie pacjentów leczonych olanzapiną w postaci doustnej w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących placebo (odpowiednio 1,3% wobec 0,4%). U wszystkich pacjentów leczonych olanzapiną w postaci doustnej i placebo, u których wystąpiły incydenty naczyniowo-mózgowe, stwierdzono czynniki zwiększające ryzyko. Wiek > 75 lat, otępienie naczyniowe lub mieszane były uznane za czynniki ryzyka wystąpienia incydentów naczyniowo-mózgowych w związku z leczeniem olanzapiną. Skuteczność olanzapiny nie została ustalona w czasie prowadzenia tych badań.

Choroba Parkinsona

Nie zaleca się stosowania olanzapiny w leczeniu psychozy wywołanej przyjmowaniem agonistów dopaminy u pacjentów z chorobą Parkinsona. W badaniach klinicznych bardzo często zgłaszano nasilenie objawów parkinsonizmu i omamy występujące z większą częstością niż w przypadku stosowania placebo (patrz punkt 4.8), a olanzapina w postaci doustnej nie była bardziej skuteczna niż placebo w leczeniu objawów psychotycznych. W badaniach tych wymagane było, aby stan pacjentów był stabilny, kiedy przyjmowali oni najmniejszą skuteczną dawkę produktów przeciw parkinsonizmowi (agonistów dopaminy) oraz aby przez cały czas badania przyjmowali oni te same preparaty przeciw parkinsonizmowi w stałych dawkach. Podawanie olanzapiny w postaci doustnej rozpoczęto od dawki 2,5 mg/dobę i następnie zwiększano - w zależności od decyzji badacza -maksymalnie do 15 mg/dobę.

Złośliwy zespół neuroleptyczny (ZZN)

ZZN jest stanem potencjalnego zagrożenia życia związanym z przyjmowaniem leków przeciwpsychotycznych. Podczas stosowania olanzapiny w postaci doustnej również zgłaszano rzadkie przypadki ZZN. Klinicznymi objawami ZZN są: bardzo wysoka gorączka, sztywność mięśni, zaburzenia świadomości oraz objawy niestabilności autonomicznego układu nerwowego (niemiarowe tętno lub wahania ciśnienia tętniczego krwi, tachykardia, obfite pocenie się i zaburzenia rytmu serca). Ponadto, może wystąpić zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej, mioglobinuria (rabdomioliza) oraz ostra niewydolność nerek. Jeżeli u pacjenta wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe wskazujące na ZZN lub wysoka gorączka o niewyjaśnionej przyczynie, bez innych klinicznych objawów ZZN, należy odstawić wszystkie preparaty przeciwpsychotyczne, w tym olanzapinę.

Hiperglikemia i cukrzyca

Rzadko zgłaszano wystąpienie hiperglikemii i (lub) rozwój albo nasilenie cukrzycy z występującą sporadycznie kwasicą ketonową lub śpiączką, w tym kilka przypadków śmiertelnych (patrz punkt 4.8). W niektórych przypadkach odnotowano uprzednie zwiększenie masy ciała, co może być czynnikiem predysponującym. Zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego zgodnie z przyjętymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego. Pacjentów otrzymujących jakiekolwiek leki przeciwpsychotyczne, w tym produkt ZYPADHERA, należy obserwować czy nie występują u nich objawy przedmiotowe i podmiotowe hiperglikemii (takie jak nadmierne pragnienie, nadmierne wydzielanie moczu, nadmierne łaknienie i osłabienie), a pacjentów z cukrzycą lub czynnikami ryzyka predysponującymi do wystąpienia cukrzycy należy regularnie kontrolować, aby wykryć objawy pogorszenia kontroli glikemii. Należy regularnie kontrolować masę ciała.

Zmiany stężenia lipidów

W badaniu klinicznym kontrolowanym placebo, u pacjentów leczonych olanzapiną obserwowano niepożądane zmiany w stężeniu lipidów (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia zmian w stężeniu lipidów należy zastosować odpowiednie leczenie, w szczególności u pacjentów z zaburzeniami przemiany lipidów i u pacjentów, u których występują czynniki ryzyka rozwoju takich zaburzeń. U pacjentów otrzymujących jakiekolwiek leki przeciwpsychotyczne, w tym produkt ZYPADHERA, należy regularnie kontrolować stężenie lipidów, zgodnie z przyjętymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego.

Aktywność antycholinergiczna

Choć wykazano aktywność antycholinergiczną olanzapiny in vitro, doświadczenia z badań klinicznych ujawniły małą częstość występowania objawów z nią związanych. Jednakże, ponieważ doświadczenie kliniczne związane ze stosowaniem olanzapiny u pacjentów ze współistniejącymi chorobami jest ograniczone, należy zachować ostrożność stosując produkt u pacjentów z przerostem gruczołu krokowego, niedrożnością porażenną jelit i podobnymi schorzeniami.

Czynność wątroby

Często obserwowano przejściowe i bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych - aminotransferazy alaninowej (AlAT) i aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), zwłaszcza w początkowym etapie podawania preparatu. Należy zachować ostrożność i wykonać badania kontrolne u pacjentów ze zwiększoną aktywnością AlAT i (lub) AspAT, u pacjentów z objawami podmiotowymi i przedmiotowymi niewydolności wątroby, u pacjentów z uprzednio stwierdzoną ograniczoną czynnościową rezerwą wątrobową oraz u pacjentów stosujących produkty o potencjalnym działaniu hepatotoksycznym. U pacjentów, u których stwierdzono zapalenie wątroby (w tym wątrobokomórkowe i cholestatyczne uszkodzenie wątroby oraz mieszaną postać uszkodzenia wątroby), należy przerwać leczenie olanzapiną.

Neutropenia

Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których stwierdza się z jakiejkolwiek przyczyny małą liczbę leukocytów i (lub) granulocytów obojętnochłonnych, u pacjentów przyjmujących produkty mogące wywoływać neutropenię, u pacjentów z zahamowaniem czynności i (lub) toksycznym uszkodzeniem szpiku indukowanym przez produkt w wywiadzie, u pacjentów z zahamowaniem czynności szpiku spowodowanym współistniejącą chorobą, radioterapią bądź chemioterapią i u

pacjentów z hipereozynofilią lub chorobą mieloproliferacyjną. U pacjentów leczonych jednocześnie olanzapiną i walproinianem często zgłaszano neutropenię (patrz punkt 4.8).

Przerwanie leczenia

Bardzo rzadko (< 0,01%), w przypadku nagłego przerwania stosowania olanzapiny w postaci doustnej zgłaszano wystąpienie ostrych objawów, takich jak: pocenie się, bezsenność, drżenie, lęk, nudności lub wymioty.

Odstęp QT

W badaniach klinicznych istotne klinicznie wydłużenie odstępu QTc u pacjentów leczonych olanzapiną w postaci doustnej (skorygowane wg wzoru Fridericia [QTcF] > = 500 milisekund [ms] w każdym momencie po rozpoczęciu badania, dla pacjentów z odstępem QTcF< 500 ms przed rozpoczęciem badania) występowało niezbyt często (0,1% do 1%). W porównaniu z placebo nie stwierdzono istotnych różnic w częstości występowania kardiologicznych działań niepożądanych. W badaniach klinicznych z zastosowaniem olanzapiny w postaci proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub produktu ZYPADHERA, podanie olanzapiny nie powodowało wydłużenia odstępu QT lub QTc. Jednakże, jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność zalecając jednoczesne stosowanie olanzapiny i innych preparatów powodujących wydłużenie odstępu QTc, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostem mięśnia sercowego, zmniejszonym stężeniem potasu lub magnezu we krwi.

Zakrzepica z zatorowościg

Podczas leczenia olanzapiną, bardzo rzadko (< 0,01%) zgłaszano występowanie zakrzepów z zatorami w układzie żylnym. Związek przyczynowy pomiędzy pojawiającymi się zakrzepami i zatorami w układzie żylnym a leczeniem olanzapiną nie została ustalony. Jednakże ze względu na to, że u pacjentów ze schizofrenią często występują czynniki ryzyka zakrzepów i zatorów w układzie żylnym, wszystkie możliwe czynniki ryzyka zakrzepów i zatorów, np. unieruchomienie, należy rozpoznać wcześniej oraz podjąć odpowiednie działania prewencyjne.

Ogólna aktywność ośrodkowego układu nerwowego

Ze względu na to, że olanzapina działa przede wszystkim na ośrodkowy układ nerwowy, należy zachować ostrożność stosując ją jednocześnie z innymi preparatami o działaniu ośrodkowym oraz z alkoholem. Możliwe jest działanie antagonistyczne olanzapiny wobec bezpośrednich i pośrednich agonistów dopaminy, ponieważ wykazano in vitro antagonizm olanzapiny z dopaminą.

Napady drgawek

Należy zachować ostrożność stosując olanzapinę u pacjentów z napadami drgawek w wywiadzie lub poddanych czynnikom obniżającym próg drgawkowy. Rzadko zgłaszano napady drgawek u pacjentów leczonych olanzapiną. W większości tych przypadków zgłaszano w wywiadzie napady drgawek lub czynniki zwiększające ryzyko ich wystąpienia.

Późne dyskinezy

W badaniach porównawczych trwających 1 rok lub krócej późne dyskinezy występowały z istotnie statystycznie mniejszą częstością w przypadku stosowania olanzapiny. Ryzyko wystąpienia późnych dyskinez rośnie wraz z czasem trwania leczenia. Dlatego jeżeli u pacjenta przyjmującego olanzapinę wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe późnych dyskinez, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie produktu. Po odstawieniu preparatu objawy te mogą przejściowo ulec zaostrzeniu lub dopiero wystąpić.

Niedociśnienie ortostatyczne

U pacjentów w wieku podeszłym obserwowano w trakcie badań klinicznych niezbyt częste przypadki niedociśnienia ortostatycznego. Jak w przypadku innych produktów przeciwpsychotycznych, zaleca się okresowe pomiary ciśnienia tętniczego u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.

Nagły zgon sercowy

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie nagłych zgonów sercowych u pacjentów stosujących olanzapinę. W retrospektywnym, obserwacyjnym, kohortowym badaniu ryzyko nagłego zgonu sercowego u pacjentów leczonych olanzapiną było około dwa razy większe niż u pacjentów niestosujących leków przeciwpsychotycznych. W badaniu tym wykazano porównywalne ryzyko nagłego zgonu sercowego w przypadku stosowania olanzapiny i innych atypowych leków przeciwpsychotycznych uwzględnionych w analizie zbiorczej.

Dzieci i młodzież

Olanzapina nie jest wskazana do stosowania w leczeniu dzieci i młodzieży. W badaniach z udziałem pacjentów w wieku od 13 do 17 lat występowały różne działania niepożądane, w tym zwiększenie masy ciała, zmiana parametrów metabolicznych i zwiększenie stężenia prolaktyny. Odległe skutki występowania tych działań niepożądanych nie były badane i pozostają nieznane (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku (> 75lat)

Nie ma danych dotyczących stosowania produktu ZYPADHERA u pacjentów w wieku > 75lat. Ze względu na zmiany biochemiczne i fizjologiczne oraz zmniejszenie masy mięśniowej nie zaleca się podawania tej postaci produktu w tej podgrupie pacjentów.

Należy zachować ostrożność i przestrzegać właściwej techniki wykonywania iniekcji, aby uniknąć przypadkowego podania produktu do naczynia krwionośnego lub podskórnie (patrz punkt 6.6).

Stosowanie u pacjentów z ostrym pobudzeniem lub ciężkim stanem psychotycznym

Nie należy stosować produktu ZYPADHERA u pacjentów z ostrym pobudzeniem w przebiegu schizofrenii lub z ciężkim stanem psychotycznym, ponieważ należy zapewnić natychmiastową kontrolę objawów.

Zespół poiniekcyjny

W badaniach klinicznych prowadzonych przed wprowadzeniem produktu do obrotu, zdarzenia którym towarzyszyły objawy przedmiotowe i podmiotowe przedawkowania olanzapiny obserwowano u pacjentów po wstrzyknięciu produktu ZYPADHERA. Takie zdarzenia wystąpiły w przypadku < 0,1% wstrzyknięć i u około 2% pacjentów. U większości pacjentów wystąpiły objawy uspokojenia (o nasileniu od łagodnego do śpiączki) i (lub) stan majaczeniowy (w tym splątanie, dezorientacja, pobudzenie, lęk i inne zaburzenia funkcji poznawczych). Inne obserwowane objawy to: objawy pozapiramidowe, zaburzenia mowy, ataksja, agresja, zawroty głowy, osłabienie, nadciśnienie i drgawki. W większości przypadków, pierwsze objawy podmiotowe i przedmiotowe związane z tym zdarzeniem wystąpiły w ciągu godziny po wstrzyknięciu i we wszystkich przypadkach zgłaszano całkowite ustąpienie objawów w ciągu 24-72 godzin po wstrzyknięciu. Zdarzenia występowały rzadko (< 1 na 1 000 wstrzyknięć) pomiędzy 1 a 3 godziną i bardzo rzadko (< 1 na 10 000 wstrzyknięć) po 3 godzinach. Pacjentów należy poinformować o istnieniu takiego zagrożenia i obserwować przez 3 godziny w placówce służby zdrowia po każdym podaniu produktu ZYPADHERA.

Przed każdym wstrzyknięciem lekarz prowadzący powinien upewnić się, że pacjent nie uda się samotnie do miejsca przeznaczenia. Po każdym wstrzyknięciu, pacjenci powinni pozostać w placówce służby zdrowia pod obserwacją wykwalifikowanego personelu przez przynajmniej 3 godziny, ze względu na możliwość wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych związanych z przedawkowaniem olanzapiny.

Należy upewnić się, że pacjent jest świadomy, zorientowany i nie występują u niego żadne podmiotowe i przedmiotowe objawy przedawkowania. Jeśli istnieje podejrzenie przedawkowania produktu, należy zapewnić ścisły nadzór medyczny i kontrować stan pacjenta do czasu ustąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych.

Należy pouczyć pacjentów, aby przez pozostałą część dnia po wstrzyknięciu zwracali uwagę na możliwe objawy podmiotowe i przedmiotowe przedawkowania produktu, które mogą wystąpić w następstwie działań niepożądanych po wstrzyknięciu. Należy zalecić, by w razie konieczności byli w stanie uzyskać pomoc, oraz nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali urządzeń mechanicznych (patrz punkt 4.7).

Jeśli w celu leczenia działań niepożądanych występujących po wstrzyknięciu niezbędne jest pozajelitowe podanie benzodiazepin, zaleca się przeprowadzenie dokładnej oceny stanu klinicznego pacjenta pod kątem występowania nadmiernego uspokojenia polekowego i depresji krążeniowo-oddechowej (patrz punkt 4.5).

Działania niepożądane w miejscu wstrzyknięcia

Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym związanym z miejscem wstrzyknięcia był ból. Większość zgłaszanych działań miała łagodne lub umiarkowane nasilenie. W przypadku wystąpienia działania niepożądanego związanego z miejscem wstrzyknięcia należy podjąć odpowiednie środki lecznicze (patrz punkt 4.8).

Psychoza i (lub) zaburzenia zachowania spowodowane otępieniem

Olanzapina nie jest zatwierdzona w leczeniu pacjentów z objawami psychozy i (lub) zaburzeniami zachowania spowodowanymi otępieniem. Nie jest zalecana do leczenia tej szczególnej grupy pacjentów z powodu zwiększonej śmiertelności oraz ryzyka występowania incydentów naczyniowo-mózgowych. W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo (w okresie 6-12 tygodni) z udziałem pacjentów w podeszłym wieku (średnia wieku 78 lat) z psychozą spowodowaną otępieniem i (lub) z zaburzeniami zachowania spowodowanymi otępieniem, odnotowano dwukrotne zwiększenie częstości zgonów u pacjentów leczonych olanzapiną w postaci doustnej w porównaniu do grupy pacjentów otrzymujących placebo (odpowiednio 3,5% wobec 1,5%). Zwiększona śmiertelność nie była spowodowana dawkowaniem olanzapiny (średnia dobowa dawka 4,4 mg) lub czasem trwania leczenia. Czynnikami ryzyka, predysponującymi populację pacjentów do zwiększonej śmiertelności, był wiek > 65 lat, utrudnienie połykania, sedacja, niedożywienie i odwodnienie, choroby płuc (np. zapalenie płuc z aspiracją lub bez aspiracji) lub jednoczesne stosowanie benzodiazepin. Jednak śmiertelność była większa wśród pacjentów leczonych olanzapiną w postaci doustnej niż w grupie pacjentów leczonych placebo niezależnie od występowania czynników ryzyka.

W tych samych badaniach klinicznych odnotowano incydenty naczyniowo-mózgowe (np. udar, przemijający napad niedokrwienny), w tym przypadki śmiertelne. Odnotowano trzykrotne zwiększenie częstości występowania incydentów naczyniowo-mózgowych w grupie pacjentów leczonych olanzapiną w postaci doustnej w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących placebo (odpowiednio 1,3% wobec 0,4%). U wszystkich pacjentów leczonych olanzapiną w postaci doustnej i placebo, u których wystąpiły incydenty naczyniowo-mózgowe, stwierdzono czynniki zwiększające ryzyko. Wiek > 75 lat, otępienie naczyniowe lub mieszane były uznane za czynniki ryzyka wystąpienia incydentów naczyniowo-mózgowych w związku z leczeniem olanzapiną. Skuteczność olanzapiny nie została ustalona w czasie prowadzenia tych badań.

Choroba Parkinsona

Nie zaleca się stosowania olanzapiny w leczeniu psychozy wywołanej przyjmowaniem agonistów dopaminy u pacjentów z chorobą Parkinsona. W badaniach klinicznych bardzo często zgłaszano nasilenie objawów parkinsonizmu i omamy występujące z większą częstością niż w przypadku stosowania placebo (patrz punkt 4.8), a olanzapina w postaci doustnej nie była bardziej skuteczna niż placebo w leczeniu objawów psychotycznych. W badaniach tych wymagane było, aby stan pacjentów był stabilny, kiedy przyjmowali oni najmniejszą skuteczną dawkę produktów przeciw parkinsonizmowi (agonistów dopaminy) oraz aby przez cały czas badania przyjmowali oni te same preparaty przeciw parkinsonizmowi w stałych dawkach. Podawanie olanzapiny w postaci doustnej rozpoczęto od dawki 2,5 mg/dobę i następnie zwiększano - w zależności od decyzji badacza -maksymalnie do 15 mg/dobę.

Złośliwy zespół neuroleptyczny (ZZN)

ZZN jest stanem potencjalnego zagrożenia życia związanym z przyjmowaniem leków przeciwpsychotycznych. Podczas stosowania olanzapiny w postaci doustnej również zgłaszano rzadkie przypadki ZZN. Klinicznymi objawami ZZN są: bardzo wysoka gorączka, sztywność mięśni, zaburzenia świadomości oraz objawy niestabilności autonomicznego układu nerwowego (niemiarowe tętno lub wahania ciśnienia tętniczego krwi, tachykardia, obfite pocenie się i zaburzenia rytmu serca). Ponadto, może wystąpić zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej, mioglobinuria (rabdomioliza) oraz ostra niewydolność nerek. Jeżeli u pacjenta wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe wskazujące na ZZN lub wysoka gorączka o niewyjaśnionej przyczynie, bez innych klinicznych objawów ZZN, należy odstawić wszystkie preparaty przeciwpsychotyczne, w tym olanzapinę.

Hiperglikemia i cukrzyca

Rzadko zgłaszano wystąpienie hiperglikemii i (lub) rozwój albo nasilenie cukrzycy z występującą sporadycznie kwasicą ketonową lub śpiączką, w tym kilka przypadków śmiertelnych (patrz punkt 4.8). W niektórych przypadkach odnotowano uprzednie zwiększenie masy ciała, co może być czynnikiem predysponującym. Zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego zgodnie z przyjętymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego. Pacjentów otrzymujących jakiekolwiek leki przeciwpsychotyczne, w tym produkt ZYPADHERA, należy obserwować czy nie występują u nich objawy przedmiotowe i podmiotowe hiperglikemii (takie jak nadmierne pragnienie, nadmierne wydzielanie moczu, nadmierne łaknienie i osłabienie), a pacjentów z cukrzycą lub czynnikami ryzyka predysponującymi do wystąpienia cukrzycy należy regularnie kontrolować, aby wykryć objawy pogorszenia kontroli glikemii. Należy regularnie kontrolować masę ciała.

Zmiany stężenia lipidów

W badaniu klinicznym kontrolowanym placebo, u pacjentów leczonych olanzapiną obserwowano niepożądane zmiany w stężeniu lipidów (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia zmian w stężeniu lipidów należy zastosować odpowiednie leczenie, w szczególności u pacjentów z zaburzeniami przemiany lipidów i u pacjentów, u których występują czynniki ryzyka rozwoju takich zaburzeń. U pacjentów otrzymujących jakiekolwiek leki przeciwpsychotyczne, w tym produkt ZYPADHERA, należy regularnie kontrolować stężenie lipidów, zgodnie z przyjętymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego.

Aktywność antycholinergiczna

Choć wykazano aktywność antycholinergiczną olanzapiny in vitro, doświadczenia z badań klinicznych ujawniły małą częstość występowania objawów z nią związanych. Jednakże, ponieważ doświadczenie kliniczne związane ze stosowaniem olanzapiny u pacjentów ze współistniejącymi chorobami jest ograniczone, należy zachować ostrożność stosując produkt u pacjentów z przerostem gruczołu krokowego, niedrożnością porażenną jelit i podobnymi schorzeniami.

Czynność wątroby

Często obserwowano przejściowe i bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych - aminotransferazy alaninowej (AlAT) i aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), zwłaszcza w początkowym etapie podawania preparatu. Należy zachować ostrożność i wykonać badania kontrolne u pacjentów ze zwiększoną aktywnością AlAT i (lub) AspAT, u pacjentów z objawami podmiotowymi i przedmiotowymi niewydolności wątroby, u pacjentów z uprzednio stwierdzoną ograniczoną czynnościową rezerwą wątrobową oraz u pacjentów stosujących produkty o potencjalnym działaniu hepatotoksycznym. U pacjentów, u których stwierdzono zapalenie wątroby (w tym wątrobokomórkowe i cholestatyczne uszkodzenie wątroby oraz mieszaną postać uszkodzenia wątroby), należy przerwać leczenie olanzapiną.

Neutropenia

Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których stwierdza się z jakiejkolwiek przyczyny małą liczbę leukocytów i (lub) granulocytów obojętnochłonnych, u pacjentów przyjmujących produkty mogące wywoływać neutropenię, u pacjentów z zahamowaniem czynności i (lub) toksycznym uszkodzeniem szpiku indukowanym przez produkt w wywiadzie, u pacjentów z zahamowaniem czynności szpiku spowodowanym współistniejącą chorobą, radioterapią bądź chemioterapią i u

pacjentów z hipereozynofilią lub chorobą mieloproliferacyjną. U pacjentów leczonych jednocześnie olanzapiną i walproinianem często zgłaszano neutropenię (patrz punkt 4.8).

Przerwanie leczenia

Bardzo rzadko (< 0,01%), w przypadku nagłego przerwania stosowania olanzapiny w postaci doustnej zgłaszano wystąpienie ostrych objawów, takich jak: pocenie się, bezsenność, drżenie, lęk, nudności lub wymioty.

Odstęp QT

W badaniach klinicznych istotne klinicznie wydłużenie odstępu QTc u pacjentów leczonych olanzapiną w postaci doustnej (skorygowane wg wzoru Fridericia [QTcF] > = 500 milisekund [ms] w każdym momencie po rozpoczęciu badania, dla pacjentów z odstępem QTcF< 500 ms przed rozpoczęciem badania) występowało niezbyt często (0,1% do 1%). W porównaniu z placebo nie stwierdzono istotnych różnic w częstości występowania kardiologicznych działań niepożądanych. W badaniach klinicznych z zastosowaniem olanzapiny w postaci proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub produktu ZYPADHERA, podanie olanzapiny nie powodowało wydłużenia odstępu QT lub QTc. Jednakże, jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność zalecając jednoczesne stosowanie olanzapiny i innych preparatów powodujących wydłużenie odstępu QTc, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostem mięśnia sercowego, zmniejszonym stężeniem potasu lub magnezu we krwi.

Zakrzepica z zatorowościg

Podczas leczenia olanzapiną, bardzo rzadko (< 0,01%) zgłaszano występowanie zakrzepów z zatorami w układzie żylnym. Związek przyczynowy pomiędzy pojawiającymi się zakrzepami i zatorami w układzie żylnym a leczeniem olanzapiną nie została ustalony. Jednakże ze względu na to, że u pacjentów ze schizofrenią często występują czynniki ryzyka zakrzepów i zatorów w układzie żylnym, wszystkie możliwe czynniki ryzyka zakrzepów i zatorów, np. unieruchomienie, należy rozpoznać wcześniej oraz podjąć odpowiednie działania prewencyjne.

Ogólna aktywność ośrodkowego układu nerwowego

Ze względu na to, że olanzapina działa przede wszystkim na ośrodkowy układ nerwowy, należy zachować ostrożność stosując ją jednocześnie z innymi preparatami o działaniu ośrodkowym oraz z alkoholem. Możliwe jest działanie antagonistyczne olanzapiny wobec bezpośrednich i pośrednich agonistów dopaminy, ponieważ wykazano in vitro antagonizm olanzapiny z dopaminą.

Napady drgawek

Należy zachować ostrożność stosując olanzapinę u pacjentów z napadami drgawek w wywiadzie lub poddanych czynnikom obniżającym próg drgawkowy. Rzadko zgłaszano napady drgawek u pacjentów leczonych olanzapiną. W większości tych przypadków zgłaszano w wywiadzie napady drgawek lub czynniki zwiększające ryzyko ich wystąpienia.

Późne dyskinezy

W badaniach porównawczych trwających 1 rok lub krócej późne dyskinezy występowały z istotnie statystycznie mniejszą częstością w przypadku stosowania olanzapiny. Ryzyko wystąpienia późnych dyskinez rośnie wraz z czasem trwania leczenia. Dlatego jeżeli u pacjenta przyjmującego olanzapinę wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe późnych dyskinez, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie produktu. Po odstawieniu preparatu objawy te mogą przejściowo ulec zaostrzeniu lub dopiero wystąpić.

Niedociśnienie ortostatyczne

U pacjentów w wieku podeszłym obserwowano w trakcie badań klinicznych niezbyt częste przypadki niedociśnienia ortostatycznego. Jak w przypadku innych produktów przeciwpsychotycznych, zaleca się okresowe pomiary ciśnienia tętniczego u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.

Nagły zgon sercowy

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie nagłych zgonów sercowych u pacjentów stosujących olanzapinę. W retrospektywnym, obserwacyjnym, kohortowym badaniu ryzyko nagłego zgonu sercowego u pacjentów leczonych olanzapiną było około dwa razy większe niż u pacjentów niestosujących leków przeciwpsychotycznych. W badaniu tym wykazano porównywalne ryzyko nagłego zgonu sercowego w przypadku stosowania olanzapiny i innych atypowych leków przeciwpsychotycznych uwzględnionych w analizie zbiorczej.

Dzieci i młodzież

Olanzapina nie jest wskazana do stosowania w leczeniu dzieci i młodzieży. W badaniach z udziałem pacjentów w wieku od 13 do 17 lat występowały różne działania niepożądane, w tym zwiększenie masy ciała, zmiana parametrów metabolicznych i zwiększenie stężenia prolaktyny. Odległe skutki występowania tych działań niepożądanych nie były badane i pozostają nieznane (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku (> 75lat)

Nie ma danych dotyczących stosowania produktu ZYPADHERA u pacjentów w wieku > 75lat. Ze względu na zmiany biochemiczne i fizjologiczne oraz zmniejszenie masy mięśniowej nie zaleca się podawania tej postaci produktu w tej podgrupie pacjentów.