XIAPEX

Każda fiolka proszku zawiera 0,9 mg kolagenazy clostridium histolyticum *.

*Postać leku zawierająca dwie kolagenazy podlegające wspólnej ekspresji, pozyskiwane z beztlenowej fermentacji wyselekcjonowanych pod względem fenotypu szczepów bakterii C lostridium histolyticum .

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Ilość sodu wstrzykiwanego jednorazowo do stawu: stawy śródręczno-paliczkowe: 0,9 mg, stawy międzypaliczkowe bliższe: 0,7 mg.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Działanie produktu leczniczego Xiapex 0,58 mg przebadano u pacjentów z przykurczem Dupuytrena w trzech randomizowanych, kontrolowanych placebo oraz prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby badaniach klinicznych. Populacja uczestników badań wyniosła 409 pacjentów, z których 272 otrzymywało Xiapex w dawce 0,58 mg, a 137 otrzymywało placebo. Średni wiek mężczyzn stanowiących 80% pacjentów wynosił 63 lata (w przedziale od 33 do 89 lat).

W trakcie badań klinicznych produktu leczniczego Xiapex najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: reakcje w miejscu podania, takie jak obrzęki obwodowe (miejscowe, ograniczone do miejsca wstrzyknięcia), siniaki (w tym podbiegnięcia krwawe), krwotok i ból w miejscu podania. Odczyny w miejscu podania były bardzo częste, występowały u znacznej większości pacjentów, były łagodne do umiarkowanych i na ogół ustępowały w ciągu 1-2 tygodni po podaniu. Opisano ciężkie działania niepożądane związane z produktem leczniczym, takie jak: zerwanie ścięgna

(3 przypadki), zapalenie ścięgna (1 przypadek), inny uraz ścięgna (1 przypadek) i zespół wieloobjawowego bólu miejscowego (1 przypadek).

W tabeli 2 przedstawiono działania niepożądane grupując je według układów narządowych i częstości występowania na występujące: bardzo często (  1/10), często (od  1/100 do < 1/10) i niezbyt często (od  1/1000 do < 1/100). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Działaniami niepożądanymi zaobserwowanymi w trakcie badań klinicznych są działania niepożądane, które wystąpiły w badaniach III fazy, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby oraz kontrolowanych placebo.

Tabela 2: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych.

* „Obrzęki obwodowe” obejmują „obrzęk w miejscu wstrzyknięcia” i „obrzęk”

Xiapex musi być podawany przez lekarza przeszkolonego w prawidłowym podawaniu produktu leczniczego i mającego doświadczenie w diagnostyce i leczeniu choroby Dupuytrena.

Dawkowanie

Zalecana dawka produktu leczniczego Xiapex to 0,58 mg na każde wstrzyknięcie w wyczuwalne dotykowo pasmo włókniste rozcięgna dłoniowego. Objętość roztworu po rekonstytucji (sporządzeniu) produktu leczniczego Xiapex podawana do pasma włóknistego różni się zależnie od rodzaju leczonego stawu (patrz Tabela 1).

Po upływie około 24 godzin po wstrzyknięciu produktu, można w razie potrzeby, wykonać zabieg wyprostowania palców, aby ułatwić rozerwanie pasma włóknistego. W przypadku braku zadowalającej odpowiedzi na leczenie, wstrzyknięcie i wyprostowania palca można powtórzyć po upływie około 4 tygodni. Zabiegi wstrzyknięcia produktu i wyprostowania palca można stosować do 3 razy na każde pasmo włókniste w odstępach około 4-tygodniowych. Za każdym razem można leczyć tylko jedno pasmo włókniste. Jeśli choroba doprowadziła do kilku przykurczy, leczenie każdego pasma włóknistego należy podejmować kolejno, według ustaleń lekarza. Doświadczenia z badań klinicznych produktu leczniczego Xiapex są obecnie ograniczone maksymalnie do 3 wstrzyknięć na pasmo włókniste i maksymalnie do 8 wstrzyknięć łącznie.

Pacjentom należy zalecić, aby następnego dnia zgłosili się na wizytę do lekarza prowadzącego, w celu zbadania ręki, w którą wykonano wstrzyknięcie oraz wyprostowania palca w celu rozerwania pasma włóknistego.

Specjalne populacje

Osoby w podeszłym wieku

Ze względu na to, że ekspozycja ogólnoustrojowa na produkt Xiapex jest niemierzalna, nie jest konieczne dostosowanie dawkowania. Nie obserwowano jakichkolwiek różnic pomiędzy pacjentami w podeszłym wieku a młodszymi pacjentami, pod względem bezpieczeństwa stosowania lub skuteczności produktu.

Osoby z zaburzeniami czynności wątroby

Ze względu na to, że ekspozycja ogólnoustrojowa na produkt jest niemierzalna, nie jest konieczne dostosowanie dawkowania.

Osoby z zaburzeniami czynności nerek

Ze względu na to, że ekspozycja ogólnoustrojowa na produkt jest niemierzalna, nie jest konieczne dostosowanie dawkowania.

Populacja dzieci i młodzieży

Nie ma odpowiednich wskazań do zastosowania produktu leczniczego Xiapex w leczeniu przykurczu Dupuytrena u dzieci w wieku od 0 do 18 lat.

Sposób podawania

Podanie doogniskowe.

Produkt leczniczy do jednorazowego użycia.

Objętość roztworu po rekonstytucji (sporządzeniu)

Produkt leczniczy Xiapex musi być sporządzony wyłącznie z użyciem rozpuszczalnika dołączonego do opakowania; przed użyciem produkt należy rozpuścić w tym rozpuszczalniku do odpowiedniej objętości:

-   w przypadku stawów śródręczno-paliczkowych stosować 0,39 ml rozpuszczalnika;

-   w przypadku stawów międzypaliczkowych bliższych stosować 0,31 ml rozpuszczalnika (patrz tabela 1).

Objętość roztworu do wstrzykiwań

-   w przypadku pasm włóknistych obejmujących stawy śródręczno-paliczkowe każdą dawkę wstrzykuje się w objętości 0,25 ml,

-   w przypadku pasm włóknistych obejmujących stawy międzypaliczkowe bliższe, każdą dawkę wstrzykuje się w objętości 0,20 ml.

Tabela 1. Objętości konieczne do rozpuszczenia i podania produktu

†Należy zauważyć, że objętość wstrzykiwanego roztworu, w celu podania dawki 0,58 mg jest mniejsza niż całkowita objętość rozpuszczalnika użyta do rozpuszczenia leku.

Pacjentów należy pouczyć, aby:

•   nie zginali i nie prostowali palców ręki, w którą wykonywano wstrzyknięcie, aby zmniejszyć wynaczynienia produktu leczniczego Xiapex poza pasmo włókniste, do czasu zabiegu prostowania palca;

•   nie próbowali w jakimkolwiek momencie rozrywać nastrzykiwanego pasma włóknistego w próbach samodzielnych manipulacji;

•   w dniu po zabiegu prostowania palca trzymali rękę, w którą wykonywano wstrzyknięcie, jak najdłużej w górze.

W punkcie 6.6 znajduje się szczegółowa instrukcja dla lekarza dotycząca sporządzania produktu leczniczego do wstrzyknięcia (procedury rozpuszczania produktu).

Reakcje alergiczne

W części trzech badań klinicznych III fazy, kontrolowanych placebo oraz prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby u 17% pacjentów leczonych produktem Xiapex wystąpiły łagodne reakcje alergiczne (tj. świąd). Chociaż w badaniach dotyczących produktu leczniczego Xiapex nie obserwowano ciężkich reakcji alergicznych (np. związanych z zaburzeniem oddychania, niedociśnieniem lub niewydolnością narządów wewnętrznych), lekarze muszą być przygotowani na interwencję w przypadku wystąpienia jakichkolwiek ciężkich miejscowych lub ogólnoustrojowych reakcji alergicznych, w tym potencjalnego wstrząsu anafilaktycznego, do którego może dojść po wstrzyknięciu produktu leczniczego . Chociaż dane z badań klinicznych nie wskazują na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich reakcji alergicznych w trakcie ponownego podawania produktu leczniczego, nie można całkowicie wykluczyć możliwości ich wystąpienia.

Zerwanie ścięgna lub inny ciężki uraz nastrzykiwanej kończyny

Xiapex należy wstrzykiwać wyłącznie w rozcięgno dłoniowe. Ponieważ produkt powoduje lizę kolagenu, należy uważać, aby nie wstrzyknąć go w ścięgna, nerwy, naczynia krwionośne lub inne struktury ręki zawierające kolagen. Wstrzyknięcie produktu leczniczego Xiapex w struktury zawierające kolagen może spowodować ich uszkodzenie, a nawet trwały uraz w postaci zerwania ścięgna lub uszkodzenia więzadła. Podczas wykonywania wstrzyknięcia do pasma włóknistego powodującego przykurcz w stawie międzypaliczkowym bliższym piątego palca, igłę należy wkłuwać na głębokość nie większą niż 2 – 3 mm i nie dalej niż 4 mm dystalnie w stosunku do bruzdy dłoniowopalcowej. Pacjentów należy poinstruować, aby bezzwłocznie skontaktowali się z lekarzem w przypadku problemów ze zginaniem palca po ustąpieniu obrzęku (objawy zerwania ścięgna).

W wyniku działania farmakologicznego produktu leczniczego Xiapex i zabiegu wyprostowania palca, pacjenci z przykurczem Dupuytrena przylegającym do skóry mogą być narażeni na zwiększone ryzyko zmian skórnych w okolicy nad nastrzykiwanym pasmem włóknistym.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami krzepnięcia krwi

Xiapex musi być stosowany ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami krzepnięcia krwi lub stosujących leki przeciwzakrzepowe. W trzech kontrolowanych placebo badaniach klinicznych III fazy u 73% pacjentów leczonych produktem Xiapex zaobserwowano wybroczyny lub siniaki, a u 38% – krwotok w miejscu podania. Nie potwierdzono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Xiapex u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe inne niż kwas acetylosalicylowy w dawce do 150 mg na dobę przed wstrzyknięciem produktu Xiapex. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Xiapex u pacjentów, którzy otrzymywali leki przeciwzakrzepowe (z wyjątkiem kwasu acetylosalicylowego w dawce do 150 mg) w ciągu 7 dni przed wstrzyknięciem.

Immunogenność

Podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych zawierających białka pochodzenia innego niż ludzkie, pacjenci mogą wytworzyć przeciwciała przeciwko białku leczniczemu. W trakcie badań klinicznych próbki krwi pobrane od pacjentów z przykurczem Dupuytrena badano kilkukrotnie w różnym czasie pod kątem obecności przeciwciał skierowanych przeciwko składnikom białkowym produktu leczniczego (AUX-I i AUX-II). Po 30 dniach od pierwszego wstrzyknięcia u 92% pacjentów wykrywano przeciwciała skierowane przeciwko AUX-I, a u 86% pacjentów – przeciwciała skierowane przeciwko AUX-II. Po trzecim lub czwartym wstrzyknięciu u wszystkich uczestników badań rozwinęły się przeciwciała przeciwko zarówno AUX-I, jak i AUX-II. Nie obserwowano żadnego widocznego związku pomiędzy powstaniem przeciwciał a odpowiedzią kliniczną lub działaniami niepożądanymi. Ponieważ enzymy w produkcie Xiapex wykazują pewne homologie sekwencyjne z ludzkimi metaloproteinazami macierzy zewnątrzkomórkowej (MMP, ang. Matrix Metalloproteinases ), przeciwciała przeciwlekowe (ADA, ang. Anti-drug Antibodies ) mogą teoretycznie oddziaływać na ludzkie metaloproteinazy macierzy zewnątrzkomórkowej. Nie zaobserwowano żadnych zagrożeń dotyczących bezpieczeństwa związanych z zahamowaniem działania endogennych ludzkich metaloproteinaz macierzy zewnątrzkomórkowej, w szczególności nie zaobserwowano zdarzeń niepożądanych wskazujących na rozwój lub zaostrzenie chorób autoimmunologicznych lub zespołu mięśniowo-szkieletowego (MSS, ang. Musculosceletal Syndrome ). Chociaż aktualne dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa nie wskazują na rozwój zespołu mięśniowo-szkieletowego po podaniu produktu leczniczego Xiapex, nie można wykluczyć możliwości jego powstania. Gdyby zespół ten miał się rozwinąć, byłoby to postępującym procesem, który charakteryzuje się co najmniej jednym z następujących objawów podmiotowych i przedmiotowych: bóle stawowe, bóle mięśniowe, sztywność stawu, sztywność barków, obrzęk ręki, włóknienie dłoni i powstanie zgrubień lub guzków w obrębie ścięgien.

Bezpieczeństwo długotrwałego stosowania

Nie scharakteryzowano w pełni profilu bezpieczeństwa dotyczącego długotrwałego stosowania produktu leczniczego Xiapex. Wpływ stosowania produktu leczniczego Xiapex na późniejszą operację chirurgiczną nie jest znany.

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, w związku z czym należy uznać, że nie zawiera sodu.

Reakcje alergiczne

W części trzech badań klinicznych III fazy, kontrolowanych placebo oraz prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby u 17% pacjentów leczonych produktem Xiapex wystąpiły łagodne reakcje alergiczne (tj. świąd). Chociaż w badaniach dotyczących produktu leczniczego Xiapex nie obserwowano ciężkich reakcji alergicznych (np. związanych z zaburzeniem oddychania, niedociśnieniem lub niewydolnością narządów wewnętrznych), lekarze muszą być przygotowani na interwencję w przypadku wystąpienia jakichkolwiek ciężkich miejscowych lub ogólnoustrojowych reakcji alergicznych, w tym potencjalnego wstrząsu anafilaktycznego, do którego może dojść po wstrzyknięciu produktu leczniczego . Chociaż dane z badań klinicznych nie wskazują na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich reakcji alergicznych w trakcie ponownego podawania produktu leczniczego, nie można całkowicie wykluczyć możliwości ich wystąpienia.

Zerwanie ścięgna lub inny ciężki uraz nastrzykiwanej kończyny

Xiapex należy wstrzykiwać wyłącznie w rozcięgno dłoniowe. Ponieważ produkt powoduje lizę kolagenu, należy uważać, aby nie wstrzyknąć go w ścięgna, nerwy, naczynia krwionośne lub inne struktury ręki zawierające kolagen. Wstrzyknięcie produktu leczniczego Xiapex w struktury zawierające kolagen może spowodować ich uszkodzenie, a nawet trwały uraz w postaci zerwania ścięgna lub uszkodzenia więzadła. Podczas wykonywania wstrzyknięcia do pasma włóknistego powodującego przykurcz w stawie międzypaliczkowym bliższym piątego palca, igłę należy wkłuwać na głębokość nie większą niż 2 – 3 mm i nie dalej niż 4 mm dystalnie w stosunku do bruzdy dłoniowopalcowej. Pacjentów należy poinstruować, aby bezzwłocznie skontaktowali się z lekarzem w przypadku problemów ze zginaniem palca po ustąpieniu obrzęku (objawy zerwania ścięgna).

W wyniku działania farmakologicznego produktu leczniczego Xiapex i zabiegu wyprostowania palca, pacjenci z przykurczem Dupuytrena przylegającym do skóry mogą być narażeni na zwiększone ryzyko zmian skórnych w okolicy nad nastrzykiwanym pasmem włóknistym.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami krzepnięcia krwi

Xiapex musi być stosowany ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami krzepnięcia krwi lub stosujących leki przeciwzakrzepowe. W trzech kontrolowanych placebo badaniach klinicznych III fazy u 73% pacjentów leczonych produktem Xiapex zaobserwowano wybroczyny lub siniaki, a u 38% – krwotok w miejscu podania. Nie potwierdzono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Xiapex u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe inne niż kwas acetylosalicylowy w dawce do 150 mg na dobę przed wstrzyknięciem produktu Xiapex. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Xiapex u pacjentów, którzy otrzymywali leki przeciwzakrzepowe (z wyjątkiem kwasu acetylosalicylowego w dawce do 150 mg) w ciągu 7 dni przed wstrzyknięciem.

Immunogenność

Podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych zawierających białka pochodzenia innego niż ludzkie, pacjenci mogą wytworzyć przeciwciała przeciwko białku leczniczemu. W trakcie badań klinicznych próbki krwi pobrane od pacjentów z przykurczem Dupuytrena badano kilkukrotnie w różnym czasie pod kątem obecności przeciwciał skierowanych przeciwko składnikom białkowym produktu leczniczego (AUX-I i AUX-II). Po 30 dniach od pierwszego wstrzyknięcia u 92% pacjentów wykrywano przeciwciała skierowane przeciwko AUX-I, a u 86% pacjentów – przeciwciała skierowane przeciwko AUX-II. Po trzecim lub czwartym wstrzyknięciu u wszystkich uczestników badań rozwinęły się przeciwciała przeciwko zarówno AUX-I, jak i AUX-II. Nie obserwowano żadnego widocznego związku pomiędzy powstaniem przeciwciał a odpowiedzią kliniczną lub działaniami niepożądanymi. Ponieważ enzymy w produkcie Xiapex wykazują pewne homologie sekwencyjne z ludzkimi metaloproteinazami macierzy zewnątrzkomórkowej (MMP, ang. Matrix Metalloproteinases ), przeciwciała przeciwlekowe (ADA, ang. Anti-drug Antibodies ) mogą teoretycznie oddziaływać na ludzkie metaloproteinazy macierzy zewnątrzkomórkowej. Nie zaobserwowano żadnych zagrożeń dotyczących bezpieczeństwa związanych z zahamowaniem działania endogennych ludzkich metaloproteinaz macierzy zewnątrzkomórkowej, w szczególności nie zaobserwowano zdarzeń niepożądanych wskazujących na rozwój lub zaostrzenie chorób autoimmunologicznych lub zespołu mięśniowo-szkieletowego (MSS, ang. Musculosceletal Syndrome ). Chociaż aktualne dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa nie wskazują na rozwój zespołu mięśniowo-szkieletowego po podaniu produktu leczniczego Xiapex, nie można wykluczyć możliwości jego powstania. Gdyby zespół ten miał się rozwinąć, byłoby to postępującym procesem, który charakteryzuje się co najmniej jednym z następujących objawów podmiotowych i przedmiotowych: bóle stawowe, bóle mięśniowe, sztywność stawu, sztywność barków, obrzęk ręki, włóknienie dłoni i powstanie zgrubień lub guzków w obrębie ścięgien.

Bezpieczeństwo długotrwałego stosowania

Nie scharakteryzowano w pełni profilu bezpieczeństwa dotyczącego długotrwałego stosowania produktu leczniczego Xiapex. Wpływ stosowania produktu leczniczego Xiapex na późniejszą operację chirurgiczną nie jest znany.

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, w związku z czym należy uznać, że nie zawiera sodu.