Tysabri koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji | 20 mg/ml | 1 fiol. po 15 ml

Każdy ml koncentratu zawiera 20 mg natalizumabu.

Natalizumab jest rekombinowanym humanizowanym przeciwciałem przeciwko integrynie α4 wytwarzanym w mysich liniach komórkowych metodą rekombinacji DNA.

Po rozcieńczeniu (patrz punkt 6.6) roztwór do infuzji zawiera około 2,6 mg/ml natalizumabu.

TYSABRI zawiera 2,3 mmola (czyli 52 mg) sodu w fiolce produktu leczniczego. Po rozcieńczeniu w 100 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9  ), produkt leczniczy zawiera 17,7 mmola (czyli 406 mg) sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Nadwrażliwość na natalizumab lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (ang. Progressive multifocal leukoencephalopathy – PML).

Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem zakażeń oportunistycznych, w tym pacjenci z upośledzeniem odporności (obejmującym pacjentów aktualnie leczonych lekami immunosupresyjnymi lub z upośledzoną odpornością spowodowaną poprzednio stosowaną terapią, np. mitoksantronem lub cyklofosfamidem, patrz także punkty 4.4 i 4.8).

Leczenie skojarzone z interferonem beta lub octanem glatirameru.

Potwierdzone aktywne złośliwe procesy nowotworowe, z wyjątkiem pacjentów z rakiem podstawnokomórkowym skóry.

Dzieci i młodzież w wieku poniżej 18 lat.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W badaniach kontrolowanych placebo obejmujących 1617 pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych natalizumabem przez maksymalnie 2 lata (placebo: 1135), działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia wystąpiły u 5,8% pacjentów leczonych natalizumabem (placebo: 4,8%). W okresie 2 lat trwania badań działania niepożądane leku zgłosiło 43,5% pacjentów leczonych natalizumabem (placebo: 39,6%) ^[1] .

W badaniach z kontrolą placebo u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych natalizumabem w zalecanej dawce największą częstość działań niepożądanych stwierdzano dla: zawrotów głowy, nudności, pokrzywki i dreszczy związanych z infuzjami.

Wykaz działań niepożądanych

Działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania natalizumabu z częstością większą o 0,5% niż działania zgłaszane w grupie placebo przedstawiono poniżej.

Reakcje podano używając terminów zalecanych przez MedDRA w tabeli uwzględniającej klasyfikację układów i narządów MedDRA. Częstości podzielono na następujące grupy:

Często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Często Zakażenie dróg moczowych

Zapalenie błony śluzowej nosa i gardła

Zaburzenia układu immunologicznego

Często Pokrzywka

Niezbyt często Nadwrażliwość

Zaburzenia układu nerwowego

Często Ból głowy

Zawroty głowy

Niezbyt często Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)

Zaburzenia żołądka i jelit

Często Wymioty

Nudności

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Często Bóle stawów

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Często Dreszcze

Gorączka

Zmęczenie

Opis wybranych działań niepożądanych

Reakcje na infuzję

W dwuletnich kontrolowanych badaniach klinicznych obejmujących pacjentów ze stwardnieniem rozsianym zdarzenie związane z infuzją zdefiniowano jako działanie niepożądane występujące w trakcie infuzji lub w ciągu 1 godziny po jej zakończeniu. Zdarzenia te występowały u 23,1% pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych natalizumabem (placebo: 18,7%). Zdarzenia występujące częściej w grupie leczonej natalizumabem w porównaniu do grupy placebo obejmowały zawroty głowy, nudności, pokrzywkę i dreszcze.

Reakcje nadwrażliwości

W dwuletnich kontrolowanych badaniach klinicznych obejmujących pacjentów ze stwardnieniem rozsianym reakcje nadwrażliwości wystąpiły maksymalnie u 4% pacjentów. Reakcje

anafilaktyczne/anafilaktoidalne występowały u mniej niż 1% pacjentów otrzymujących produkt TYSABRI. Reakcje nadwrażliwości zwykle występowały w trakcie infuzji lub w okresie 1 godziny po jej zakończeniu (Patrz punkt 4.4). Po wprowadzeniu produktu do obrotu donoszono o reakcjach nadwrażliwości, które występowały z jednym lub więcej spośród następujących objawów towarzyszących: hipotonią, nadciśnieniem tętniczym, bólem w klatce piersiowej, uczuciem dyskomfortu w klatce piersiowej, dusznością i obrzękiem naczynioruchowym, oprócz bardziej typowych objawów, takich jak wysypka i pokrzywka.

Immunogenność

U 10% pacjentów przeciwciała przeciw natalizumabowi wykryto w dwuletnich kontrolowanych badaniach klinicznych obejmujących pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Przetrwałe przeciwciała przeciwko natalizumabowi (jeden dodatni wynik testu odtwarzalny podczas ponownego testu co najmniej 6 tygodni później) rozwinęły się u 6% pacjentów. Przeciwciała wykryto w jednym tylko oznaczeniu dodatkowo u 4% pacjentów. Obecność przetrwałych przeciwciał wiązała się z istotnym zmniejszeniem skuteczności produktu TYSABRI i zwiększoną ilością reakcji nadwrażliwości. Dodatkowe reakcje związane z infuzją u pacjentów z przetrwałymi przeciwciałami obejmowały drżenia, nudności, wymioty i uderzenia gorąca (patrz punkt 4.4).

Jeśli po około 6 miesiącach leczenia podejrzewa się obecność przetrwałych przeciwciał, na podstawie zmniejszonej skuteczności lub występowania zdarzeń związanych z infuzją produktu, można je oznaczyć i potwierdzić, wykonując drugi test 6 tygodni po uzyskaniu pierwszego dodatniego wyniku oznaczenia. Biorąc pod uwagę możliwość zmniejszenia skuteczności leku i zwiększenia częstości reakcji nadwrażliwości lub reakcji związanych z infuzją u pacjentów z przetrwałymi przeciwciałami leczenie należy przerwać.

Zakażenia, w tym postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) i zakażenia oportunistyczne

W dwuletnich kontrolowanych badaniach klinicznych obejmujących pacjentów ze stwardnieniem rozsianym częstość zakażeń wynosiła około 1,5 na pacjento-rok w grupie pacjentów leczonych natalizumabem oraz otrzymujących placebo. Rodzaj zakażeń był w zasadzie podobny w grupach natalizumabu i placebo. W badaniu klinicznym pacjentów ze stwardnieniem rozsianym zgłoszono przypadek biegunki spowodowanej Cryptosporidium . W innych badaniach klinicznych obserwowano przypadki innych zakażeń oportunistycznych, z których część była zakończona zgonem. W badaniach klinicznych, zakażenia wirusem opryszczki (wirus Varicella Zoster , wirus Herpes simplex ) wystąpiły nieznacznie częściej u pacjentów leczonych natalizumabem niż u pacjentów przyjmujących placebo. Po wprowadzeniu leku na rynek zgłaszano przypadki poważnych powikłań, w tym jeden przypadek śmiertelny z powodu opryszczkowego zapalenia mózgu. Patrz punkt 4.4.

Większość pacjentów nie przerwała leczenia natalizumabem podczas zakażenia. Wyzdrowienie nastąpiło po zastosowaniu odpowiedniego leczenia.

Zgłaszano przypadki PML w badaniach klinicznych, w badaniach obserwacyjnych po wprowadzeniu produktu do obrotu i w ramach biernej obserwacji po wprowadzeniu produktu do obrotu. PML zwykle prowadzi do ciężkiej niesprawności lub zgonu (patrz punkt 4.4).

Oddziaływania na wątrobę

Po wprowadzeniu produktu na rynek zgłaszane były spontaniczne ciężkie przypadki uszkodzeń wątroby, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemia (patrz punkt 4.4).

Nowotwory złośliwe

Po dwóch latach leczenia nie obserwowano różnic w częstości występowania ani rodzaju nowotworów złośliwych pomiędzy pacjentami przyjmującymi natalizumab, a grupą przyjmującą placebo. Jednakże wymagana jest obserwacja pacjentów przyjmujących lek przez dłuższy czas, aby wykluczyć wpływ natalizumabu na występowanie nowotworów złośliwych. Patrz punkt 4.3.

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

W dwuletnim kontrolowanym badaniu klinicznym obejmującym pacjentów ze SM, leczenie produktem TYSABRI wiązało się ze zwiększeniem liczby krążących limfocytów, monocytów, eozynofilów, bazofilów i jądrowych postaci krwinek czerwonych. Nie obserwowano zwiększenia liczby neutrofilów. Zwiększenie liczby limfocytów, monocytów, eozynofilów i bazofilów, w porównaniu do stanu wyjściowego, mieściło się w zakresie od 35% do 140% dla poszczególnych rodzajów komórek, jednak średnie ilości komórek pozostały w zakresie prawidłowym. Podczas leczenia produktem TYSABRI wykazano niewielkie zmniejszenie stężenia hemoglobiny (średnie zmniejszenie o 0,6 g/dl), hematokrytu (średnie zmniejszenie o 2%) i erytrocytów (średnie zmniejszenie o 0,1 x 10 ⁶ /l). Wszystkie zmiany w parametrach hematologicznych powróciły do wartości sprzed leczenia zwykle w okresie 16 tygodni po zastosowaniu ostatniej dawki produktu

TYSABRI. Ponadto, zmianom nie towarzyszyły objawy kliniczne. Istnieją doniesienia

z doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu o wystąpieniu eozynofilii (liczba eozynofilów > 1500/m ³ ) bez objawów klinicznych. W przypadkach, w których przerywano leczenie produktem TYSABRI, zwiększona liczba eozynofilów powracała do normy.

Leczenie produktem TYSABRI należy rozpocząć i kontynuować bez przerwy pod kontrolą lekarzy mających doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu chorób neurologicznych, w ośrodkach z bezpośrednim dostępem do obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (ang. MRI)

Pacjenci leczeni produktem TYSABRI muszą otrzymać kartę ostrzegawczą pacjenta i zostać poinformowani o zagrożeniach związanych z leczeniem produktem TYSABRI (patrz również ulotka dla pacjenta). Po 2 latach leczenia pacjentów należy ponownie poinformować o zagrożeniach związanych z produktem TYSABRI, szczególnie podwyższonym ryzyku postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML), oraz poinstruować pacjentów i ich opiekunów o wczesnych objawach przedmiotowych i podmiotowych PML.

Należy zapewnić środki do leczenia reakcji nadwrażliwości i dostęp do badania MRI.

Pacjentów można przestawić bezpośrednio z leczenia interferonem beta lub octanem glatirameru na podawanie natalizumabu, jeśli nie wystąpiły istotne zaburzenia związane z leczeniem, np. neutropenia. Jeśli wystąpiły zaburzenia związane z leczeniem, przed rozpoczęciem podawania natalizumabu musi nastąpić ich normalizacja.

Niektórzy pacjenci mogli otrzymywać w przeszłości immunosupresyjne produkty lecznicze (np.

mitoksantron, cyklofosfamid, azatioprynę). Te produkty lecznicze mogą wywoływać przedłużony stan immunosupresji nawet po zaprzestaniu ich podawania. Z tego względu, przed rozpoczęciem leczenia produktem TYSABRI, lekarz musi potwierdzić brak upośledzenia odporności u tych pacjentów (patrz również: punkt 4.4).

Dawkowanie

Dorośli

Produkt TYSABRI 300 mg jest podawany we wlewie dożylnym raz na 4 tygodnie.

Kontynuację leczenia należy ostrożnie ponownie rozważyć u pacjentów, u których korzyści terapeutyczne nie trwały dłużej niż 6 miesięcy.

Dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności stosowania natalizumabu po 2 latach uzyskano z kontrolowanych badań prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby. Kontynuację leczenia dłużej niż 2 lata można rozważać jedynie po dokonaniu ponownej oceny potencjalnych korzyści i ryzyka. Pacjentów należy ponownie poinformować o czynnikach ryzyka PML, takich jak czas trwania leczenia, stosowanie leków immunosupresyjnych przed otrzymaniem produktu TYSABRI i obecność przeciwciał anty-JCV (patrz punkt 4.4).

Ponowne podanie

Nie ustalono skuteczności po ponownym podaniu produktu; dla zachowania bezpieczeństwa patrz punkt 4.4.

Pacjenci w wieku podeszłym

Stosowanie produktu TYSABRI nie jest zalecane u pacjentów w wieku powyżej 65 lat, gdyż brak danych dotyczących tej populacji.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek i wątroby

Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ zaburzający czynność nerek lub wątroby.

Mechanizm eliminacji i wyniki populacyjnych badań farmakokinetyki sugerują, że zmiana dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby nie byłaby konieczna.

Dzieci i młodzież

Produkt TYSABRI jest przeciwwskazany u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 4.3).

Sposób podawania

Podanie dożylne.

Instrukcja dotycząca rozcieńczenia produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Po rozcieńczeniu (patrz punkt 6.6) roztwór należy podawać przez około 1 godzinę. Należy obserwować pacjentów w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych nadwrażliwości w trakcie infuzji i przez 1 godzinę po zakończeniu wlewu.

Produktu TYSABRI nie wolno podawać w szybkim wstrzyknięciu.

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML).

Stosowanie produktu TYSABRI wiązało się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia PML – oportunistycznego zakażenia wywoływanego przez wirusa JC, które może doprowadzić do zgonu lub ciężkiej niesprawności. Z uwagi na podwyższone ryzyko PML, lekarz specjalista i pacjent powinni ponownie indywidualnie rozważyć korzyści i ryzyko leczenia produktem TYSABRI.

Pacjentów i ich opiekunów należy poinformować o wczesnych objawach przedmiotowych i podmiotowych PML.

Następujące czynniki ryzyka są związane z podwyższonym ryzykiem PML.

•   Obecność przeciwciał anty-JCV.

•   Czas trwania leczenia, szczególnie dłużej niż 2 lata. Doświadczenia dotyczące pacjentów leczonych produktem TYSABRI ponad 4 lata są ograniczone, dlatego nie można obecnie oszacować ryzyka PML u tych pacjentów.

•   Stosowanie leków immunosupresyjnych przed rozpoczęciem leczenia produktem TYSABRI.

Obecność przeciwciał anty-JCV określa różne poziomy ryzyka PML u pacjentów leczonych produktem TYSABRI. Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał anty-JCV mają podwyższone ryzyko wystąpienia PML w porównaniu z pacjentami bez przeciwciał anty-JCV. U pacjentów, u których występują wszystkie trzy czynniki ryzyka PML (tj. z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał anty-JCV oraz którzy byli leczeni produktem TYSABRI ponad 2 lata oraz wcześniej przyjmowali leki immunosupresyjne) ryzyko PML jest znacząco wyższe. U pacjentów u których występują wszystkie trzy czynniki ryzyka, leczenie produktem TYSABRI można kontynuować tylko wtedy, jeżeli korzyści przeważają nad ryzykiem. W celu określenia wielkości ryzyka PML w różnych grupach pacjentów, należy zapoznać się z dokumentem „Informacje dla lekarza dotyczące postępowania z pacjentami ze stwardnieniem rozsianym leczonych produktem TYSABRI”.

Badanie na obecność przeciwciał anty-JCV pomoże w oszacowaniu ryzyka leczenia produktem TYSABRI. Zaleca się przeprowadzenie testu na obecność przeciwciał anty-JCV w surowicy przed rozpoczęciem leczenia produktem TYSABRI oraz u pacjentów przyjmujących produkt TYSABRI o nieznanym statusie tych przeciwciał. U pacjentów z ujemnym mianem przeciwciał anty-JCV może jednak nadal występować ryzyko PML z powodów takich jak nowa infekcja JCV, wahania poziomu przeciwciał lub fałszywie ujemny wynik badania. Zaleca się też powtarzanie testu u pacjentów z ujemnym mianem przeciwciał anty-JCV co 6 miesięcy. Test (ELISA) na obecność przeciwciał anty-JCV nie może posłużyć do zdiagnozowania PML. Z powodu usunięcia przeciwciał z surowicy, nie należy przeprowadzać testu na obecność przeciwciał anty-JCV podczas wymiany osocza, a także przez co najmniej 2 tygodnie po jej wykonaniu.

Przed rozpoczęciem leczenia produktem TYSABRI wymagane jest niedawne (zwykle z okresu ostatnich 3 miesięcy) badanie MRI, jako obraz odniesienia, a następnie powtarzanie tego badania co roku w celu aktualizacji obrazu odniesienia. Należy regularnie monitorować pacjentów. Po 2 latach należy ponownie poinformować wszystkich pacjentów o zagrożeniach związanych z leczeniem produktem TYSABRI.

W przypadku podejrzenia PML należy wstrzymać dalsze podawanie leku do czasu wykluczenia PML.

Lekarz powinien ocenić pacjenta i określić, czy objawy wskazują na dysfunkcję neurologiczną. W potwierdzonych przypadkach lekarz powinien stwierdzić, czy objawy są typowe dla stwardnienia rozsianego, czy wskazują na możliwe rozpoznanie PML. W razie wątpliwości należy rozważyć dalszą diagnostykę, w tym badanie MRI, najlepiej z podaniem kontrastu (dla porównania z wynikiem MRI sprzed leczenia), badanie płynu mózgowo-rdzeniowego w kierunku DNA wirusa JC oraz powtórne badanie neurologiczne, tak jak opisano w Informacjach dla lekarza i Wytycznych postępowania (patrz wskazówki edukacyjne). Po wykluczeniu przez lekarza PML (jeśli to konieczne, przez powtórzenie badań klinicznych, obrazowych i laboratoryjnych, gdy nadal istnieje podejrzenie kliniczne) można wznowić leczenie natalizumabem.

Lekarz powinien być szczególnie wyczulony na objawy sugerujące PML, których pacjent może nie dostrzegać (np. objawy zaburzenia funkcji poznawczych lub psychiczne). Pacjentom należy również doradzić, aby poinformowali o swoim leczeniu partnera lub opiekunów, gdyż mogą oni zauważyć objawy, których obecności pacjent nie jest świadomy.

Zgłaszano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) następującej po zaprzestaniu leczenia produktem TYSABRI u pacjentów, którzy w momencie przerwania leczenia nie wykazywali objawów sugerujących tę chorobę. Pacjenci i lekarze przez około 6 miesięcy od zaprzestania leczenia produktem TYSABRI powinni nadal zwracać uwagę na każdy nowy przedmiotowy czy podmiotowy objaw sugerujący PML.

Jeśli u pacjenta rozwinie się PML, podawanie produktu TYSABRI trzeba przerwać na stałe.

Po normalizacji czynności układu immunologicznego u pacjentów z upośledzeniem odporności i z PML obserwowano poprawę stanu.

PML a IRIS (zapalny zespół rekonstytucji immunologicznej)

Zespół IRIS występuje u prawie wszystkich pacjentów z PML leczonych produktem TYSABRI po odstawieniu lub usunięciu produktu TYSABRI z ustroju, np. poprzez wymianę osocza (patrz punkt 5.2). Uważa się, że zespół IRIS jest wynikiem przywrócenia czynności układu

immunologicznego u pacjentów z PML, co może prowadzić do poważnych powikłań neurologicznych oraz do zgonu. Należy obserwować rozwój zespołu IRIS, który wystąpił w ciągu kilku dni do kilku tygodni po wymianie osocza u pacjentów z PML leczonych produktem TYSABRI, oraz wdrożyć odpowiednie leczenie towarzyszącego zapalenia w trakcie powrotu do zdrowia po PML (dodatkowe wskazówki znajdują się w Informacjach dla lekarza i Wytycznych postępowania).

Inne zakażenie oportunistyczne

Podczas stosowania produktu TYSABRI występowały inne zakażenia oportunistyczne, głównie u pacjentów z chorobą Crohna i z upośledzeniem odporności lub z istotną chorobą współistniejącą. Aktualnie nie można jednak wykluczyć zwiększonego ryzyka wystąpienia innych zakażeń oportunistycznych podczas stosowania produktu TYSABRI u pacjentów bez tych współistniejących chorób. Zakażenia oportunistyczne wykryto również u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, u których stosowano produkt TYSABRI w monoterapii (patrz punkt 4.8).

Lekarze przepisujący lek powinni mieć świadomość możliwości wystąpienia innych zakażeń oportunistycznych podczas leczenia produktem TYSABRI i powinni uwzględnić je w rozpoznaniu różnicowym zakażeń występujących u pacjentów leczonych TYSABRI. W razie podejrzewania zakażenia oportunistycznego należy wstrzymać podawanie produktu TYSABRI do czasu przeprowadzenia dalszych badań i wykluczenia takiego zakażenia.

Jeśli u pacjenta otrzymującego produkt TYSABRI rozwinie się zakażenie oportunistyczne, podawanie produktu TYSABRI musi zostać przerwane na stałe.

Wskazówki edukacyjne

Wszyscy lekarze, którzy zamierzają przepisywać produkt TYSABRI muszą zapoznać się z Informacjami dla lekarza i Wytycznymi postępowania.

Lekarze muszą przedyskutować z pacjentami korzyści i ryzyko związane z leczeniem produktem TYSABRI i wydać pacjentom kartę ostrzegawczą pacjenta. Pacjentów należy poinstruować, że jeśli wystąpią zakażenia, powinni powiadomić lekarza, iż są leczeni produktem TYSABRI.

Pacjenci powinni zostać poinformowani przez lekarza, jak ważne jest nieprzerywanie przyjmowania leku, szczególnie w pierwszych miesiącach leczenia (patrz punkt: nadwrażliwość).

Nadwrażliwość

Podawanie produktu TYSABRI wiązało się z wystąpieniem reakcji nadwrażliwości, w tym ciężkich reakcji systemowych (patrz punkt 4.8). Reakcje te występowały zwykle w trakcie infuzji lub do 1 godziny po jej zakończeniu. Ryzyko nadwrażliwości było większe podczas początkowych infuzji oraz u pacjentów, którzy zostali poddani powtórnemu działaniu produktu TYSABRI po początkowym krótkotrwałym podawaniu (jedna lub dwie infuzje) i dłuższym okresie bez leczenia (trzy miesiące

lub więcej). Należy jednak uwzględnić możliwość wystąpienia reakcji nadwrażliwości podczas każdej infuzji.

Należy obserwować pacjentów w trakcie infuzji i przez 1 godzinę po jej zakończeniu (patrz punkt 4.8). Należy zapewnić dostępność środków potrzebnych do leczenia reakcji nadwrażliwości.

Należy przerwać podawanie produktu TYSABRI i rozpocząć odpowiednie leczenie, jeśli wystąpią pierwsze objawy przedmiotowe lub podmiotowe nadwrażliwości.

Leczenie produktem TYSABRI musi zostać przerwane na stałe u pacjentów, u których wystąpiła reakcja nadwrażliwości.

Leczenie skojarzone lub podawanie leków immunosupresyjnych w przeszłości

Bezpieczeństwo i skuteczność produktu TYSABRI w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi i przeciwnowotworowymi nie została w pełni ustalona. Jednoczesne stosowanie tych leków z produktem TYSABRI może zwiększać ryzyko zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych, i z tego względu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

U pacjentów leczonych w przeszłości lekami immunosupresyjnymi występuje większe ryzyko PML. Należy zachować ostrożność u pacjentów leczonych wcześniej produktami immunosupresyjnymi, aby zapewnić wystarczający czas do powrotu prawidłowej odpowiedzi immunologicznej. Przed rozpoczęciem leczenia produktem TYSABRI lekarze muszą ocenić indywidualnie każdego pacjenta, w celu określenia stanu upośledzenia odporności (patrz punkt 4.3).

W badaniach klinicznych stwardnienia rozsianego 3. fazy leczenie skojarzone nawrotów krótkimi cyklami kortykosteroidów nie było związane z większą częstością zakażeń. Krótkie cykle kortykosteroidów można stosować w połączeniu z produktem TYSABRI.

Immunogenność

Zaostrzenia choroby lub zdarzenia związane z infuzją produktu mogą wskazywać na rozwój przeciwciał przeciw natalizumabowi. W takiej sytuacji, należy ocenić obecność przeciwciał i w przypadku dodatniego wyniku testu potwierdzającego po 6 tygodniach, leczenie należy przerwać, ponieważ obecność przetrwałych przeciwciał wiąże się ze znacznym zmniejszeniem skuteczności produktu TYSABRI i zwiększoną częstością występowania reakcji nadwrażliwości (patrz punkt 4.8).

Ponieważ pacjenci, którzy początkowo zostali poddani krótkotrwałemu działaniu produktu TYSABRI, a następnie przez dłuższy czas nie byli nim leczeniu, są bardziej narażeni na wystąpienie nadwrażliwości w przypadku ponownego podania dawki, należy zbadać ich na obecność przeciwciał i jeżeli w teście potwierdzającym po 6 tygodniach wyniki pozostają pozytywne, leczenie nie powinno zostać wznowione.

Oddziaływania na wątrobę

Po wprowadzeniu produktu na rynek zgłaszano spontaniczne ciężkie działania niepożądane dotyczące uszkodzenia wątroby. Uszkodzenia te mogą wystąpić w każdym momencie leczenia, nawet po przyjęciu pierwszej dawki. W niektórych przypadkach działania te powtórzyły się, gdy produkt TYSABRI został podany ponownie po przerwie. U niektórych pacjentów z nieprawidłowymi testami wątrobowymi w wywiadzie, po podaniu produktu TYSABRI zaobserwowano pogorszenie wyników tych testów. Pacjenci powinni być odpowiednio monitorowani pod względem zaburzenia czynności wątroby i poinstruowani o konieczności skontaktowania się ze swoim lekarzem, gdy zaobserwują objawy przedmiotowe lub podmiotowe sugerujące uszkodzenie wątroby, takie jak żółtaczka lub wymioty. W przypadkach znacznego uszkodzenia wątroby, należy zaprzestać podawania produktu TYSABRI.

Przerywanie leczenia produktem TYSABRI

W przypadku podjęcia decyzji o przerwaniu podawania natalizumabu lekarz musi mieć świadomość, że natalizumab utrzymuje się we krwi i jego działania farmakodynamiczne (np. zwiększenie ilości limfocytów) trwają przez około 12 tygodni po podaniu ostatniej dawki. Rozpoczęcie w tym okresie leczenia innymi lekami będzie w rzeczywistości stanowiło leczenie skojarzone z natalizumabem. W badaniach klinicznych podawanie produktów leczniczych, takich jak interferon i octan glatirameru, w tym okresie nie wiązało się z mniejszym bezpieczeństwem. Dane dotyczące jednoczesnej ekspozycji na leki immunosupresyjne u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym nie są dostępne. Zastosowanie tych produktów leczniczych wcześnie po przerwaniu leczenia natalizumabem może spowodować addycję działania immunosupresyjnego. Należy to starannie rozważyć w poszczególnych przypadkach; wskazane może być zachowanie okresu przerwy, w celu eliminacji natalizumabu z ustroju. Stosowanie w badaniach klinicznych krótkich cykli steroidów do leczenia nawrotów nie wiązało się z większą ilością zakażeń.

Zawartość sodu w produkcie TYSABRI

TYSABRI zawiera 2,3 mmola (czyli 52 mg) sodu w fiolce produktu leczniczego. Po rozcieńczeniu w 100 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9  ), produkt leczniczy zawiera 17,7 mmola (czyli 406 mg) sodu w dawce. Informację tę powinni uwzględnić pacjenci stosujący dietę z kontrolą spożycia sodu.

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML).

Stosowanie produktu TYSABRI wiązało się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia PML – oportunistycznego zakażenia wywoływanego przez wirusa JC, które może doprowadzić do zgonu lub ciężkiej niesprawności. Z uwagi na podwyższone ryzyko PML, lekarz specjalista i pacjent powinni ponownie indywidualnie rozważyć korzyści i ryzyko leczenia produktem TYSABRI.

Pacjentów i ich opiekunów należy poinformować o wczesnych objawach przedmiotowych i podmiotowych PML.

Następujące czynniki ryzyka są związane z podwyższonym ryzykiem PML.

•   Obecność przeciwciał anty-JCV.

•   Czas trwania leczenia, szczególnie dłużej niż 2 lata. Doświadczenia dotyczące pacjentów leczonych produktem TYSABRI ponad 4 lata są ograniczone, dlatego nie można obecnie oszacować ryzyka PML u tych pacjentów.

•   Stosowanie leków immunosupresyjnych przed rozpoczęciem leczenia produktem TYSABRI.

Obecność przeciwciał anty-JCV określa różne poziomy ryzyka PML u pacjentów leczonych produktem TYSABRI. Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał anty-JCV mają podwyższone ryzyko wystąpienia PML w porównaniu z pacjentami bez przeciwciał anty-JCV. U pacjentów, u których występują wszystkie trzy czynniki ryzyka PML (tj. z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał anty-JCV oraz którzy byli leczeni produktem TYSABRI ponad 2 lata oraz wcześniej przyjmowali leki immunosupresyjne) ryzyko PML jest znacząco wyższe. U pacjentów u których występują wszystkie trzy czynniki ryzyka, leczenie produktem TYSABRI można kontynuować tylko wtedy, jeżeli korzyści przeważają nad ryzykiem. W celu określenia wielkości ryzyka PML w różnych grupach pacjentów, należy zapoznać się z dokumentem „Informacje dla lekarza dotyczące postępowania z pacjentami ze stwardnieniem rozsianym leczonych produktem TYSABRI”.

Badanie na obecność przeciwciał anty-JCV pomoże w oszacowaniu ryzyka leczenia produktem TYSABRI. Zaleca się przeprowadzenie testu na obecność przeciwciał anty-JCV w surowicy przed rozpoczęciem leczenia produktem TYSABRI oraz u pacjentów przyjmujących produkt TYSABRI o nieznanym statusie tych przeciwciał. U pacjentów z ujemnym mianem przeciwciał anty-JCV może jednak nadal występować ryzyko PML z powodów takich jak nowa infekcja JCV, wahania poziomu przeciwciał lub fałszywie ujemny wynik badania. Zaleca się też powtarzanie testu u pacjentów z ujemnym mianem przeciwciał anty-JCV co 6 miesięcy. Test (ELISA) na obecność przeciwciał anty-JCV nie może posłużyć do zdiagnozowania PML. Z powodu usunięcia przeciwciał z surowicy, nie należy przeprowadzać testu na obecność przeciwciał anty-JCV podczas wymiany osocza, a także przez co najmniej 2 tygodnie po jej wykonaniu.

Przed rozpoczęciem leczenia produktem TYSABRI wymagane jest niedawne (zwykle z okresu ostatnich 3 miesięcy) badanie MRI, jako obraz odniesienia, a następnie powtarzanie tego badania co roku w celu aktualizacji obrazu odniesienia. Należy regularnie monitorować pacjentów. Po 2 latach należy ponownie poinformować wszystkich pacjentów o zagrożeniach związanych z leczeniem produktem TYSABRI.

W przypadku podejrzenia PML należy wstrzymać dalsze podawanie leku do czasu wykluczenia PML.

Lekarz powinien ocenić pacjenta i określić, czy objawy wskazują na dysfunkcję neurologiczną. W potwierdzonych przypadkach lekarz powinien stwierdzić, czy objawy są typowe dla stwardnienia rozsianego, czy wskazują na możliwe rozpoznanie PML. W razie wątpliwości należy rozważyć dalszą diagnostykę, w tym badanie MRI, najlepiej z podaniem kontrastu (dla porównania z wynikiem MRI sprzed leczenia), badanie płynu mózgowo-rdzeniowego w kierunku DNA wirusa JC oraz powtórne badanie neurologiczne, tak jak opisano w Informacjach dla lekarza i Wytycznych postępowania (patrz wskazówki edukacyjne). Po wykluczeniu przez lekarza PML (jeśli to konieczne, przez powtórzenie badań klinicznych, obrazowych i laboratoryjnych, gdy nadal istnieje podejrzenie kliniczne) można wznowić leczenie natalizumabem.

Lekarz powinien być szczególnie wyczulony na objawy sugerujące PML, których pacjent może nie dostrzegać (np. objawy zaburzenia funkcji poznawczych lub psychiczne). Pacjentom należy również doradzić, aby poinformowali o swoim leczeniu partnera lub opiekunów, gdyż mogą oni zauważyć objawy, których obecności pacjent nie jest świadomy.

Zgłaszano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) następującej po zaprzestaniu leczenia produktem TYSABRI u pacjentów, którzy w momencie przerwania leczenia nie wykazywali objawów sugerujących tę chorobę. Pacjenci i lekarze przez około 6 miesięcy od zaprzestania leczenia produktem TYSABRI powinni nadal zwracać uwagę na każdy nowy przedmiotowy czy podmiotowy objaw sugerujący PML.

Jeśli u pacjenta rozwinie się PML, podawanie produktu TYSABRI trzeba przerwać na stałe.

Po normalizacji czynności układu immunologicznego u pacjentów z upośledzeniem odporności i z PML obserwowano poprawę stanu.

PML a IRIS (zapalny zespół rekonstytucji immunologicznej)

Zespół IRIS występuje u prawie wszystkich pacjentów z PML leczonych produktem TYSABRI po odstawieniu lub usunięciu produktu TYSABRI z ustroju, np. poprzez wymianę osocza (patrz punkt 5.2). Uważa się, że zespół IRIS jest wynikiem przywrócenia czynności układu

immunologicznego u pacjentów z PML, co może prowadzić do poważnych powikłań neurologicznych oraz do zgonu. Należy obserwować rozwój zespołu IRIS, który wystąpił w ciągu kilku dni do kilku tygodni po wymianie osocza u pacjentów z PML leczonych produktem TYSABRI, oraz wdrożyć odpowiednie leczenie towarzyszącego zapalenia w trakcie powrotu do zdrowia po PML (dodatkowe wskazówki znajdują się w Informacjach dla lekarza i Wytycznych postępowania).

Inne zakażenie oportunistyczne

Podczas stosowania produktu TYSABRI występowały inne zakażenia oportunistyczne, głównie u pacjentów z chorobą Crohna i z upośledzeniem odporności lub z istotną chorobą współistniejącą. Aktualnie nie można jednak wykluczyć zwiększonego ryzyka wystąpienia innych zakażeń oportunistycznych podczas stosowania produktu TYSABRI u pacjentów bez tych współistniejących chorób. Zakażenia oportunistyczne wykryto również u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, u których stosowano produkt TYSABRI w monoterapii (patrz punkt 4.8).

Lekarze przepisujący lek powinni mieć świadomość możliwości wystąpienia innych zakażeń oportunistycznych podczas leczenia produktem TYSABRI i powinni uwzględnić je w rozpoznaniu różnicowym zakażeń występujących u pacjentów leczonych TYSABRI. W razie podejrzewania zakażenia oportunistycznego należy wstrzymać podawanie produktu TYSABRI do czasu przeprowadzenia dalszych badań i wykluczenia takiego zakażenia.

Jeśli u pacjenta otrzymującego produkt TYSABRI rozwinie się zakażenie oportunistyczne, podawanie produktu TYSABRI musi zostać przerwane na stałe.

Wskazówki edukacyjne

Wszyscy lekarze, którzy zamierzają przepisywać produkt TYSABRI muszą zapoznać się z Informacjami dla lekarza i Wytycznymi postępowania.

Lekarze muszą przedyskutować z pacjentami korzyści i ryzyko związane z leczeniem produktem TYSABRI i wydać pacjentom kartę ostrzegawczą pacjenta. Pacjentów należy poinstruować, że jeśli wystąpią zakażenia, powinni powiadomić lekarza, iż są leczeni produktem TYSABRI.

Pacjenci powinni zostać poinformowani przez lekarza, jak ważne jest nieprzerywanie przyjmowania leku, szczególnie w pierwszych miesiącach leczenia (patrz punkt: nadwrażliwość).

Nadwrażliwość

Podawanie produktu TYSABRI wiązało się z wystąpieniem reakcji nadwrażliwości, w tym ciężkich reakcji systemowych (patrz punkt 4.8). Reakcje te występowały zwykle w trakcie infuzji lub do 1 godziny po jej zakończeniu. Ryzyko nadwrażliwości było większe podczas początkowych infuzji oraz u pacjentów, którzy zostali poddani powtórnemu działaniu produktu TYSABRI po początkowym krótkotrwałym podawaniu (jedna lub dwie infuzje) i dłuższym okresie bez leczenia (trzy miesiące

lub więcej). Należy jednak uwzględnić możliwość wystąpienia reakcji nadwrażliwości podczas każdej infuzji.

Należy obserwować pacjentów w trakcie infuzji i przez 1 godzinę po jej zakończeniu (patrz punkt 4.8). Należy zapewnić dostępność środków potrzebnych do leczenia reakcji nadwrażliwości.

Należy przerwać podawanie produktu TYSABRI i rozpocząć odpowiednie leczenie, jeśli wystąpią pierwsze objawy przedmiotowe lub podmiotowe nadwrażliwości.

Leczenie produktem TYSABRI musi zostać przerwane na stałe u pacjentów, u których wystąpiła reakcja nadwrażliwości.

Leczenie skojarzone lub podawanie leków immunosupresyjnych w przeszłości

Bezpieczeństwo i skuteczność produktu TYSABRI w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi i przeciwnowotworowymi nie została w pełni ustalona. Jednoczesne stosowanie tych leków z produktem TYSABRI może zwiększać ryzyko zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych, i z tego względu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

U pacjentów leczonych w przeszłości lekami immunosupresyjnymi występuje większe ryzyko PML. Należy zachować ostrożność u pacjentów leczonych wcześniej produktami immunosupresyjnymi, aby zapewnić wystarczający czas do powrotu prawidłowej odpowiedzi immunologicznej. Przed rozpoczęciem leczenia produktem TYSABRI lekarze muszą ocenić indywidualnie każdego pacjenta, w celu określenia stanu upośledzenia odporności (patrz punkt 4.3).

W badaniach klinicznych stwardnienia rozsianego 3. fazy leczenie skojarzone nawrotów krótkimi cyklami kortykosteroidów nie było związane z większą częstością zakażeń. Krótkie cykle kortykosteroidów można stosować w połączeniu z produktem TYSABRI.

Immunogenność

Zaostrzenia choroby lub zdarzenia związane z infuzją produktu mogą wskazywać na rozwój przeciwciał przeciw natalizumabowi. W takiej sytuacji, należy ocenić obecność przeciwciał i w przypadku dodatniego wyniku testu potwierdzającego po 6 tygodniach, leczenie należy przerwać, ponieważ obecność przetrwałych przeciwciał wiąże się ze znacznym zmniejszeniem skuteczności produktu TYSABRI i zwiększoną częstością występowania reakcji nadwrażliwości (patrz punkt 4.8).

Ponieważ pacjenci, którzy początkowo zostali poddani krótkotrwałemu działaniu produktu TYSABRI, a następnie przez dłuższy czas nie byli nim leczeniu, są bardziej narażeni na wystąpienie nadwrażliwości w przypadku ponownego podania dawki, należy zbadać ich na obecność przeciwciał i jeżeli w teście potwierdzającym po 6 tygodniach wyniki pozostają pozytywne, leczenie nie powinno zostać wznowione.

Oddziaływania na wątrobę

Po wprowadzeniu produktu na rynek zgłaszano spontaniczne ciężkie działania niepożądane dotyczące uszkodzenia wątroby. Uszkodzenia te mogą wystąpić w każdym momencie leczenia, nawet po przyjęciu pierwszej dawki. W niektórych przypadkach działania te powtórzyły się, gdy produkt TYSABRI został podany ponownie po przerwie. U niektórych pacjentów z nieprawidłowymi testami wątrobowymi w wywiadzie, po podaniu produktu TYSABRI zaobserwowano pogorszenie wyników tych testów. Pacjenci powinni być odpowiednio monitorowani pod względem zaburzenia czynności wątroby i poinstruowani o konieczności skontaktowania się ze swoim lekarzem, gdy zaobserwują objawy przedmiotowe lub podmiotowe sugerujące uszkodzenie wątroby, takie jak żółtaczka lub wymioty. W przypadkach znacznego uszkodzenia wątroby, należy zaprzestać podawania produktu TYSABRI.

Przerywanie leczenia produktem TYSABRI

W przypadku podjęcia decyzji o przerwaniu podawania natalizumabu lekarz musi mieć świadomość, że natalizumab utrzymuje się we krwi i jego działania farmakodynamiczne (np. zwiększenie ilości limfocytów) trwają przez około 12 tygodni po podaniu ostatniej dawki. Rozpoczęcie w tym okresie leczenia innymi lekami będzie w rzeczywistości stanowiło leczenie skojarzone z natalizumabem. W badaniach klinicznych podawanie produktów leczniczych, takich jak interferon i octan glatirameru, w tym okresie nie wiązało się z mniejszym bezpieczeństwem. Dane dotyczące jednoczesnej ekspozycji na leki immunosupresyjne u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym nie są dostępne. Zastosowanie tych produktów leczniczych wcześnie po przerwaniu leczenia natalizumabem może spowodować addycję działania immunosupresyjnego. Należy to starannie rozważyć w poszczególnych przypadkach; wskazane może być zachowanie okresu przerwy, w celu eliminacji natalizumabu z ustroju. Stosowanie w badaniach klinicznych krótkich cykli steroidów do leczenia nawrotów nie wiązało się z większą ilością zakażeń.

Zawartość sodu w produkcie TYSABRI

TYSABRI zawiera 2,3 mmola (czyli 52 mg) sodu w fiolce produktu leczniczego. Po rozcieńczeniu w 100 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9  ), produkt leczniczy zawiera 17,7 mmola (czyli 406 mg) sodu w dawce. Informację tę powinni uwzględnić pacjenci stosujący dietę z kontrolą spożycia sodu.