THROMBOREDUCTIN

Jedna kapsułka zawiera 0,5 mg anagrelidu (Anagrelidum) w postaci chlorowodorku anagrelidu - 0,57 mg.

Substancje pomocnicze, patrz punkt 6.1

- Nadwrażliwość na anagrelid lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych wymienioną w punkcie 6.1.

- Choroby układu krążenia stopnia 3. z ujemnym stosunkiem korzyści do ryzyka lub stopnia

4. (kryteria toksyczności South West Oncology Group)

- Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 30ml/min)

- Umiarkowana lub ciężka niewydolność wątroby

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane związane z lekiem, które miały niewielkie nasilenie i zmniejszały się w trakcie leczenia obejmowały: ból głowy, kołatanie serca, obrzęki, nudności oraz biegunkę.

Takich reakcji niepożądanych spodziewano się w oparciu o właściwości farmakologiczne anagrelidu (inhibicja PDE III; patrz punkt 5.1. Właściwości farmakodynamiczne). Stopniowe dostosowywanie dawki od dawki początkowej wynoszącej 0,5 do 1 mg na dobę może ograniczyć opisywane działanie.

Następujące działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości ich występowania: Bardzo często ( 1/10)

Często (1/100 do  1/10)

Niezbyt często ( 1/1000 do < 1/100)

Rzadko ( 1/10 000 do < 1/1000)

Bardzo rzadko (< 1/10 000)

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Często: niedokrwistość, wybroczyny

Niezbyt często: małopłytkowość, krwotok, wylewy podskórne

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: obrzęk

Niezbyt często: zwiększenie masy ciała

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często: ból głowy

Często: zawroty głowy, parestezje, bezsenność

Niezbyt często: depresja, nerwowość, suchość błony śluzowej jamy ustnej, migrena

Zaburzenia oka

Niezbyt często: zaburzenia widzenia, zapalenie spojówek

Zaburzenia ucha i błędnika

Niezbyt często: szumy uszne

Zaburzenia serca

Często: kołatanie serca, częstoskurcz, nadciśnienie tętnicze Niezbyt często: niewydolność serca, arytmia,

częstoskurcz nadkomorowy, częstoskurcz komorowy, omdlenie Rzadko: migotanie przedsionków, dławica piersiowa, zawał serca, niedociśnienie ortostatyczne

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Często: krwawienie z nosa

Niezbyt często: duszność, zapalenie dróg oddechowych

Rzadko: wysięk opłucnowy, zapalenie płuc, astma

Zaburzenia żołądka i jelit

Często: nudności, biegunka, dyspepsja

Niezbyt często: wymioty, wzdęcia, zaparcie, ból brzucha

Rzadko: zapalenie błony śluzowej żołądka, brak łaknienia

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często: wyprysk

Niezbyt często: łysienie, świąd

Rzadko: wysypka

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: ból pleców

Niezbyt często: bóle mięśniowe, bóle stawowe

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Niezbyt często: niewydolność nerek, zakażenie układu moczowego

Rzadko: oddawanie moczu w nocy

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Rzadko: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Często: zmęczenie

Niezbyt często: ból, osłabienie

Rzadko: objawy grypopodobne, dreszcze, złe samopoczucie

Następujących działań niepożądanych wymienianych w literaturze nie zaobserwowano dotychczas podczas przyjmowania produktu Thromboreductin:

Pancytopenia, retencja płynów, zmniejszenie masy ciała, dezorientacja, niepamięć, senność, nieprawidłowa koordynacja, dyzartria, diplopia, kardiomegalia, kardiomiopatia, wysięk osierdziowy, rozszerzenie naczyń, wysięk opłucnowy, nadciśnienie płucne, nacieki w płucach, alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych, anoreksja, zapalenie trzustki, krwotok z przewodu pokarmowego, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zapalenie okrężnicy, krwawienie z dziąseł, suchość skóry, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, ból w klatce piersiowej, gorączka, astenia, impotencja

Leczenie anagrelidem powinni rozpoczynać lekarze posiadający doświadczenie w leczeniu nadpłytkowości samoistnej.

Thromboreductin dawkuje się indywidualnie dla każdego pacjenta. Leczenie należy rozpocząć od dawki 0,5 mg na dobę przez pierwszy tydzień, a następnie dawkę należy zwiększać co tydzień o 0,5 mg na dobę, aż do osiągnięcia pożądanej odpowiedzi na leczenie. Zwykle odpowiedź na leczenie występuje w ciągu 2 tygodni stosowania dawek od 1 do 3 mg na dobę. Całkowitą dawkę dobową należy podawać w dwóch (co 12 godzin) lub trzech (co 8 godzin) dawkach podzielonych.

Całkowita dawka dobowa nie może być większa niż 5 mg.

Należy systematycznie kontrolować wyniki leczenia. Podczas rozpoczynania leczenia, należy co tydzień kontrolować liczbę płytek, aż do czasu osiągnięcia optymalnej odpowiedzi (normalizacji liczby płytek lub jej zmniejszenia do < 600 000/µl, lub też zmniejszenia o 50 %); następnie liczbę płytek należy kontrolować w regularnych odstępach czasu.

Zamianę wcześniej stosowanych leków (np. hydroksymocznika lub interferonu ) na anagrelid lub leczenie skojarzone z anagrelidem należy przeprowadzić w taki sposób, aby podawanie nowego leku (leków) rozpocząć przed zakończeniem podawania leków stosowanych wcześniej.

Anagrelid jest przeznaczony do długotrwałego stosowania. Po odstawieniu leku, w ciągu kilku dni liczba płytek osiąga wartość sprzed leczenia.

W przypadku oporności na leczenie anagrelidem, należy rozważyć inne metody leczenia. Podczas leczenia należy systematycznie kontrolować liczbę płytek krwi.

U pacjentów z chorobami układu krążenia zaleca się ostrożność (patrz punkt 4.3.i 4.4.). Mało jest dostępnych danych, dotyczących pacjentów z chorobami nerek i wątroby, dlatego anagrelid należy stosować u takich pacjentów tylko po dokładnej analizie stosunku ryzyka do korzyści.

Stosowanie u osób w podeszłym wieku: anagrelidem leczono niewielką liczbę pacjentów w podeszłym wieku. Podczas leczenia pacjentów w podeszłym wieku z chorobami układu krążenia zalecana jest ostrożność.

Stosowanie u dzieci: anagrelidem leczono niewielką liczbę dzieci w wieku poniżej 16 lat. Wydaje się, że nie ma większych różnic dawkowania w porównaniu z leczeniem osób dorosłych.

Ogólne

Terapia anagrelidem wymaga ścisłej kontroli klinicznej pacjenta obejmującej pełną morfologię krwi (hemoglobina, liczba leukocytów i liczba płytek krwi), ocenę czynności wątroby (GPT/ALAT i GOT/AspAT) oraz badania czynności nerek (stężenie kreatyniny).

Wpływ na układ krążenia:

Podczas leczenia anagrelidem zgłaszano przypadki kardiomegalii oraz niewydolności krążenia (patrz punkt 4.8. Działania niepożądane). U pacjentów, u których stwierdzono lub podejrzewa się choroby serca, anagrelid należy stosować ostrożnie niezależnie od wieku pacjenta i tylko po uzyskaniu dodatniego stosunku korzyści do ryzyka.

Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III cyklicznego adenozynomonofosforanu i ze względu na jego dodatnie działanie inotropowe zaleca się przeprowadzenie badań oceniających układ krążenia (łącznie z badaniem echokardiograficznym i elektrokardiograficznym) przed rozpoczęciem leczenia. W trakcie leczenia pacjentów należy kontrolować w celu stwierdzenia objawów ze strony układu krążenia, które mogą wymagać dalszych badań serca i naczyń.

Kołatanie serca i ból głowy zgłaszano często zwłaszcza na początku terapii (patrz punkt 4.8.). Aby zminimalizować takie działania niepożądane, należy stopniowo zwiększać dawkę dobową od początkującej wynoszącej 0,5 mg aż do dawki 1 mg. Zgłaszane działania niepożądane zwykle przemijają po kilku tygodniach.

Zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.2. i 4.3.):

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy przeprowadzać częste badania mające na celu ich ocenę, zwłaszcza na początku terapii.

Zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.2. i 4.3.):

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy przeprowadzać częste badania mające na celu ich ocenę, zwłaszcza na początku terapii.

Substancje pomocnicze:

Produkt leczniczy Thromboreductin zawiera laktozę i nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Ogólne

Terapia anagrelidem wymaga ścisłej kontroli klinicznej pacjenta obejmującej pełną morfologię krwi (hemoglobina, liczba leukocytów i liczba płytek krwi), ocenę czynności wątroby (GPT/ALAT i GOT/AspAT) oraz badania czynności nerek (stężenie kreatyniny).

Wpływ na układ krążenia:

Podczas leczenia anagrelidem zgłaszano przypadki kardiomegalii oraz niewydolności krążenia (patrz punkt 4.8. Działania niepożądane). U pacjentów, u których stwierdzono lub podejrzewa się choroby serca, anagrelid należy stosować ostrożnie niezależnie od wieku pacjenta i tylko po uzyskaniu dodatniego stosunku korzyści do ryzyka.

Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III cyklicznego adenozynomonofosforanu i ze względu na jego dodatnie działanie inotropowe zaleca się przeprowadzenie badań oceniających układ krążenia (łącznie z badaniem echokardiograficznym i elektrokardiograficznym) przed rozpoczęciem leczenia. W trakcie leczenia pacjentów należy kontrolować w celu stwierdzenia objawów ze strony układu krążenia, które mogą wymagać dalszych badań serca i naczyń.

Kołatanie serca i ból głowy zgłaszano często zwłaszcza na początku terapii (patrz punkt 4.8.). Aby zminimalizować takie działania niepożądane, należy stopniowo zwiększać dawkę dobową od początkującej wynoszącej 0,5 mg aż do dawki 1 mg. Zgłaszane działania niepożądane zwykle przemijają po kilku tygodniach.

Zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.2. i 4.3.):

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy przeprowadzać częste badania mające na celu ich ocenę, zwłaszcza na początku terapii.

Zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.2. i 4.3.):

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy przeprowadzać częste badania mające na celu ich ocenę, zwłaszcza na początku terapii.

Substancje pomocnicze:

Produkt leczniczy Thromboreductin zawiera laktozę i nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Przeprowadzono ograniczone badania właściwości farmakokinetycznych i(lub) farmakodynamicznych wykazujące możliwe interakcje między produktem leczniczym Thromboreductin i innymi produktami leczniczymi.

Następujące leki stosowano jednocześnie z produktem leczniczym Thromboreductin: kwas acetylosalicylowy, acetaminofen, beta-adrenolityk, inhibitory konwertazy angiotensyny

(ACE), klopidogrel, kumarynę, kwas foliowy, amlodypinę, karbamazepinę, hydrochlorotiazyd, indapamid, furosemid, preparaty żelaza, monoazotan izosorbidu, Ltyroksynę, symwastatynę, tiklopidynę, ranitydynę, hydroksymocznik, allopurynol i digoksynę.

Z wyjątkiem kwasu acetylosalicylowego (zwiększone ryzyko krwawienia) nie występowały istotne interakcje.

Wpływ innych substancji na anagrelid:

• Anagrelid jest metabolizowany głównie przez enzym CYP1A2. Wiadomo, że kilka produktów leczniczych, w tym fluwoksamina i omeprazol, hamuje działanie CYP1A2. Teoretycznie takie produkty lecznicze mogłyby niekorzystnie wpływać na eliminację anagrelidu z organizmu.

• Badania interakcji in vivo u ludzi wykazały, że digoksyna i warfaryna nie wpływają na właściwości farmakokinetyczne anagrelidu.

Wpływ anagrelidu na inne substancje:

• Anagrelid wykazuje pewną ograniczoną aktywność hamującą wobec enzymu CYP1A2, która teoretycznie może stwarzać ryzyko interakcji z innymi jednocześnie podawanymi produktami leczniczymi wykorzystującymi ten sam mechanizm eliminacji z organizmu, np. teofiliną.

• Anagrelid jest inhibitorem PDE III i może nasilać działanie produktów leczniczych o podobnych właściwościach, takich jak leki inotropowe milrynon, enoksymon, amrynon, olprynon i cylostazol.

• Badanie in vitro ludzkiej krwi pełnej wykazało, że anagrelid może nasilać

antyagregacyjne właściwości kwasu acetylosalicylowego addycyjnie, ale nie synergistycznie.

• W dawkach zalecanych do stosowania w leczeniu nadpłytkowości samoistnej anagrelid może teoretycznie nasilić działanie innych produktów leczniczych, które hamują lub modyfikują czynność płytek krwi, np. kwasu acetylosalicylowego.

Jednoczesne wielokrotne podawanie dawki anagrelidu i kwasu acetylosalicylowego może nasilać działanie hamujące agregację płytek krwi każdego z leków, w porównaniu do samego kwasu acetylosalicylowego. W związku z tym, z powodu braku danych dotyczących pacjentów z nadpłytkowością samoistną, przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć potencjalne ryzyko i korzyści jednoczesnego stosowania anagrelidu z kwasem acetylosalicylowym, w szczególności u pacjentów należących do grupy wysokiego ryzyka wystąpienia krwotoków.

Wpływ anagrelidu na inne produkty medyczne:

• Anagrelid może wywołać zaburzenia jelitowe u niektórych pacjentów i ograniczać wchłanianie doustnych hormonalnych środków antykoncepcyjnych.

Interakcje z pokarmem

Pokarm opóźnia wchłanianie anagrelidu, ale nie zmienia istotnie ekspozycji ogólnoustrojowej.

Wykazano, że sok z grejpfrutów hamuje działanie CYP1A2, dlatego może opóźniać eliminację anagrelidu z organizmu.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

Podczas badań klinicznych często odnotowywano zawroty głowy.

Należy poinformować pacjentów, aby nie prowadzili pojazdów mechanicznych ani nie obsługiwali maszyn, jeśli podczas stosowania produktu Thromboreductin wystąpią u nich zawroty głowy.

Produkt Thromboreductin w dawkach większych niż zalecane powoduje obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, co może wywołać niedociśnienie tętnicze i tachykardię. Pojedyncza dawka 5 mg anagrelidu może doprowadzić do obniżenia ciśnienia tętniczego krwi, któremu zwykle towarzyszą zawroty głowy.

Otrzymano niewielką liczbę raportów dotyczących przedawkowania anagrelidu. Zgłaszane objawy obejmowały częstoskurcz zatokowy i wymioty. Objawy ustępowały podczas leczenia zachowawczego.

Nie ma swoiste antidotum dla anagrelidu.

W razie przedawkowania wymagana jest ścisła obserwacja pacjenta, która obejmuje kontrolowanie ilości płytek krwi w celu stwierdzenia małopłytkowości. Dawkę należy zmniejszyć lub odstawić lek, w zależności od sytuacji, aż ilość płytek krwi powróci do prawidłowej wartości.