Tertensif Kombi tabletki powlekane | 5mg+1,25mg | 90 tabl. | 3 poj.x30tabl.

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

TERTENSIF KOMBI, 5 mg + 1,25 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna tabletka powlekana zawiera 3,395 mg peryndoprylu, co odpowiada 5 mg peryndoprylu
z argininą. oraz 1,25 mg indapamidu.

Substancje pomocnicze: 71,33 mg laktozy jednowodnej.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletki powlekane.

Białe, podłużne tabletki powlekane.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie nadciśnienia tętniczego samoistnego, stosowanie produktu TERTENSIF KOMBI jest
wskazane u pacjentów, u których ciśnienie tętnicze nie jest odpowiednio kontrolowane po
zastosowaniu samego peryndoprylu.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Doustnie.

Zazwyczaj zalecaną dawkąjest 1 tabletka powlekana produktu TERTENSIF KOMBI stosowana raz
na dobę, najlepiej rano, przed posiłkiem.

Jeżeli jest to możliwe, można zalecić indywidualne dostosowanie dawki z użyciem poszczególnych
składników preparatu. Produkt TERTENSIF KOMBI należy stosować, gdy ciśnienie tętnicze krwi
nie jest odpowiednio kontrolowane po zastosowaniu produktu NOLIPREL (jeżeli dotyczy).

Jeżeli jest to klinicznie właściwe, można rozwazyć bezpośrednią zmianę z monoterapii na leczenie
produktem TERTENSIF KOMBI.

Pacjenci w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4)

Leczenie należy rozpocząć w zalezności od reakcji ciśnienia tętniczego krwi oraz czynności nerek.
Pacjenci z niewydolnością nerek (patrz punkt 4.4)

W przypadkach ciężkiej niewydolności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) stosowanie
preparatu jest przeciwwskazane.

U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 30 - 60 ml/min) zaleca się
rozpoczynanie leczenia od odpowiedniej dawki jednej z substancji czynnych preparatu złożonego.
U pacjentów z klirensem kreatyniny większym lub równym 60 ml/min nie jest wymagana
modyfikacja dawki.

Zazwyczaj stosowana kontrola leczenia dotyczy częstego badania stężenia kreatyniny i potasu.

Pacjenci z niewydolnością wątroby (patrzpunkty 4.3, 4.4 i 5.2)
W przypadku ciężkiej niewydolności wątroby leczenie jest przeciwwskazane.

U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby, modyfikacja dawki nie jest wymagana.
Dzieci i młodziez

TERTENSIF KOMBI nie powinien być stosowany u dzieci oraz młodziezy z powodu nieustalonej
skuteczności i bezpieczeństwa stosowania peryndoprylu zarówno w monoterapii jak i w leczeniu
skojarzonym.

4.3 Przeciwwskazania

Związane z peryndoprylem:

- nadwrażliwość na peryndopryl lub inne inhibitory ACE;

- obrzęk naczynioruchowy (obrzęk Quinckego) związany z uprzednim leczeniem inhibitorami ACE;

- wrodzony lub idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy;

- drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 14.6)

Związane z indapamidem:

nadwrażliwość na indapamid lub inne sulfonamidy;

ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min);

encefalopatia wątrobowa;

ciężkia niewydolność wątroby;

hipokaliemia;

ogólną zasadą jest niekojarzenie tego preparatu z lekami nie- przeciwarytmicznymi
powodującymi torsade depoinłes (patrz punkt 4.5);
laktacja (patrz punkt 4.6).

Związane z produktem TERTENSIF KOMBI:

- nadwrażliwość na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Z powodu braku właściwych danych dotyczących leczenia, produktu TERTENSIF KOMBI nie
należy stosować:

- u pacjentów poddawanych dializie;

- u pacjentów z nie leczoną nie wyrównaną niewydolnością serca.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ostrzezenia specjalne

Wspólne dla peryndoprylu i indapamidu

Lit

Zazwyczaj nie zaleca się jednoczesnego stosowania litu i połączenia peryndoprylu z indapamidem
(patrz punkt 4.5).

Związane z peryndoprylem

Neutropenia lub agranulocytoza

U pacjentów otrzymujących inhibitory ACE donoszono o wystąpieniu neutropenii
lub agranulocytozy, trombocytopenii i niedokrwistości. U pacjentów z prawidłową czynnością
nerek oraz bez innych czynników powodujących powikłania, neutropenia występuje rzadko.
Peryndopryl należy stosować ze szczególną ostrożnością u pacjentów z kolagenozą naczyń, u
których stosuje się leczenie lekiem immunosupresyjnym, leczenie allopurynolem lub
prokainamidem, lub u których występują połączone czynniki powodujące powikłania, zwłaszcza
jeśli występowało wcześniej zaburzenie czynności nerek. U niektórych z tych pacjentów rozwinęły
się poważne infekcje, które w kilku przypadkach nie odpowiadały na intensywną terapię

antybiotykami. Jeśli peryndopryl jest stosowany u takich pacjentów, doradza się okresowe
monitorowanie liczby białych krwinek, a pacjentów należy poinformować o zgłaszaniu
jakichkolwiek objawów infekcji (np. ból gardła, gorączka).

Nadwrażliwość/obrzęk naczynioruchowy

Rzadko zgłaszano obrzęk naczynioruchowy twarzy, kończyn, warg, języka, głośni i (lub) krtani
u pacjentów leczonych inhibitorami konwertazy angiotensyny, w tym peryndoprylem. Może to
wystąpić w jakimkolwiek okresie leczenia. W takich przypadkach należy natychmiast przerwać
leczenie peryndoprylem oraz wdrożyć odpowiednie monitorowanie, aby zapewnić całkowite
ustąpienie objawów przed wypisaniem pacjenta do domu. W przypadkach, gdy obrzęk obejmuje
tylko twarz i wargi, skutki zazwyczaj ustępują bez leczenia, jednak można zastosować leki
przeciwhistaminowe w celu złagodzenia objawów.

Obrzęk naczynioruchowy związany z obrzękiem krtani może być śmiertelny. Zajęcie języka, głośni
lub krtani może powodować zamknięcie dróg oddechowych. W takich przypadkach należy
natychmiast podać podskórnie adrenalinę l: 1000 (0,3 ml do 0,5 ml) i (lub) zastosować metody
zapewniające drożność dróg oddechowych.

U czarnoskórych pacjentów, otrzymujących inhibitory ACE, donoszono o większej częstości
występowania obrzęku naczynioruchowego w porównaniu do pacjentów rasy innej niż czarna.

U pacjentów z obrzękiem naczynioruchowym w wywiadzie, niezwiązanym z leczeniem inhibitorem
ACE, może istnieć zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego podczas otrzymywania
inhibitora ACE (patrz punkt 4.3).

Rzadko donoszono o obrzęku naczynioruchowym jelit u pacjentów leczonych inhibitorami ACE.
U tych pacjentów występował ból brzucha (z nudnościami lub bez nudności albo z wymiotami);
w niektórych przypadkach me było wcześniejszego obrzęku naczynioruchowego twarzy a poziomy
esterazy Cl były prawidłowe. Obrzęk naczynioruchowy był diagnozowany za pomocą
następujących procedur: tomografii komputerowej brzucha, ultrasonografii lub podczas zabiegu
chirurgicznego, a objawy ustąpiły po zaprzestaniu stosowania inhibitora ACE. Wystąpienie obrzęku
naczynioruchowego jelit należy wziąć pod uwagę podczas diagnozowania różnicowego pacjentów,
zgłaszających ból brzucha.

Reakcje rzekomoanafilaktyczne podczas leczenia odczulającego

U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas leczenia odczulającego jadem owadów
błonkoskrzydłych (pszczoły, osy) występowały pojedyncze przypadki przedłużających się reakcji
rzekomoanafilaktycznych zagrażających życiu. Inhibitory ACE należy stosować z ostrożnością
u pacjentów z alergią podczas odczulania, i należy ich unikać u pacjentów poddawanych
immunoterapii jadem owadów. U pacjentów wymagających zarówno stosowania inhibitora ACE
jak i leczenia odczulającego reakcji tych można jednak uniknąć poprzez czasowe odstawienie
inhibitora ACE przynajmniej na 24 godziny przed leczeniem.

Reakcje rzekomoanafilaktyczne podczas aferezy LDL

Rzadko u pacjentów otrzymujących inhibitory ACE, podczas aferezy lipoprotein (LDL) o małej
gęstości z użyciem siarczanu dekstranu, obserwowano zagrażające życiu reakcje
rzekomoanafilaktyczne. Reakcji tych unikano przez czasowe odstawienie inhibitora ACE przed
każdą aferezą.

Pacjenci hemodializowani

U pacjentów dializowanych z użyciem membran high-flux (np. AN 69®) i leczonych jednocześnie
inhibitorem ACE, donoszono o występowaniu reakcji rzekomoanafilaktycznych. U tych pacjentów
należy rozważyć zastosowanie innych typów membran do dializy lub innej klasy leków
przeciwnadciśnieniowych.

Leki moczopędne oszczędzające potas: sole potasu

Jednoczesne stosowanie peryndoprylu i leków moczopędnych oszczędzających potas lub soli
potasu, zazwyczaj nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).

Ciąża i laktacja 

Stosowania inhibitorów ACE nie należy rozpoczynać podczas ciąży. Jeśli terapia inhibitorem ACE

nie jest uznana za istotną, u pacjentek planujących ciążę należy zmienić leczenie na alternatywną

terapię przeciwnadciśnieniową o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania podczas ciąży.

Kiedy ciąża zostanie rozpoznana, leczenie inhibitorami ACE należy natychmiast przerwać, i, jeśli

właściwe, rozpocząć alternatywną terapię (patrz punkty 4.3 i 4.6).

Stosowanie peryndoprylu podczas karmienia piersią me jest zalecane.

Związane z indapamidem

W przypadkach zaburzenia czynności wątroby tiazydowe i tiazydopodobne leki moczopędne mogą
powodować wystąpienie encefalopatii wątrobowej. W razie wystąpienia objawów encefalopatii
należy natychmiast przerwać leczenie lekami moczopędnymi.
Nadwrażliwość na światło

Po zastosowaniu tiazydowych i tiazydopodobnych leków moczopędnych (patrz punkt 4.8)
odnotowano przypadki reakcji nadwrażliwości na światło. Jeśli podczas leczenia wystąpi reakcja
nadwrażliwości na światło, zaleca się przerwać terapię. Jeśli ponowne podanie leku moczopędnego
jest uznane za konieczne, zaleca się ochronę powierzchni narażonych na działanie słońca lub
sztucznych promieni UVA.

Zalecane środki ostrożności

Wspólne dla peryndoprylu i indapamidu

Niewydolność nerek

W przypadkach ciężkiej niewydolności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) leczenie jest
przeciwwskazane.

U niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym bez uprzedniego jawnego zaburzenia czynności
nerek, u których badania krwi oceniające czynność nerek wykazały czynnościową niewydolność
nerek, należy przerwać leczenie i ewentualnie ponownie rozpocząć albo mniejszą dawką lub tylko
jednym za składników.

U tych pacjentów, w ramach podstawowej kontroli medycznej, należy okresowo oceniać stężenie
potasu i kreatyniny, po 2 tygodniach leczenia a następnie co 2 miesiące, podczas całego leczenia.
Niewydolność nerek była zgłaszana głównie u pacjentów z ciężką niewydolnością serca lub
z chorobą zasadniczą nerek, włączając zwężenie tętnicy nerkowej.

W przypadku obustronnego zwężenia tętnicy nerkowej, lub jednej czynnej nerki, zazwyczaj nie
zaleca się stosowania preparatu.

Niedociśnienie tętnicze i niedobory wody oraz elektrolitów

Istnieje ryzyko nagłego niedociśmenia tętniczego w obecności występującego wcześniej niedoboru
sodu (zwłaszcza u pacjentów ze zwężeniem tętnicy nerkowej). Dlatego należy regularnie
przeprowadzać badanie objawów klinicznych niedoborów wody i elektrolitów, które mogą się
pojawić w przypadku współistniejących wymiotów lub biegunki.
U takich pacjentów należy regularnie oznaczać stężenie elektrolitów w osoczu.
Znaczne niedociśnienie tętnicze może wymagać zastosowania dożylnego wlewu izotonicznego
roztworu soli.

Przemijające niedociśnienie tętnicze nie jest przeciwwskazaniem do kontynuacji leczenia. Po
ustabilizowaniu się dostatecznej objętości krwi i ciśnienia tętniczego, można ponownie rozpocząć
leczenie mniejszą dawką lub tylko jednym ze składników.

Stężenie potasu

Połączenie peryndoprylu i indapamidu nie zapobiega wystąpieniu hipokaliemii, zwłaszcza
u pacjentów z cukrzycą lub niewydolnością nerek. Tak jak w przypadku innych leków
przećlwnadciśnieniowych stosowanych w skojarzeniu z lekiem moczopędnym, należy regularnie
kontrolować stężenie potasu w osoczu.

Substancje pomocnicze

Produkt TERTENSIF KOMBI nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą,
dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania
glukozy i galaktozy.

Związane z peryndoprylem

Kaszel

U pacjentów leczonych inhibitorami konwertazy angiotensyny obserwowano suchy kaszel.
Charakteryzuje się on tym, że jest uporczywy oraz ustępuje po przerwaniu leczenia. W razie
wystąpienia tego objawu należy rozważyć etiologię jatrogenną. Jeżeli leczenie inhibitorami ACE
jest nadal preferowane, należy rozważyć możliwość jego kontynuacji.

Dzieci i młodziez

Nie ustalono skuteczności i tolerancji peryndoprylu w monoterapii i w skojarzeniu u dzieci.

Ryzyko niedociśnienia tętniczego i (lub) niewydolności nerek (w przypadku niewydolności serca,
niedoborów wody i elektrolitów itp.)

Wyraźna stymulacja układu renina-angiotensyna-aldosteron jest obserwowana podczas znacznej
utraty soli i wody (ścisła dieta ubogosodowa lub długotrwałe leczenie lekami moczopędnymi),
u pacjentów z początkowo niskim ciśnieniem tętniczym krwi, u pacjentów ze zwężeniem tętnicy
nerkowej, zastoinową niewydolnością serca lub marskością wątroby z obrzękami i wodobrzuszem.
Hamowanie tego układu przez inhibitor konwertazy angiotensyny może zatem spowodować,
zwłaszcza po pierwszej dawce 1 podczas pierwszych dwóch tygodni leczenia, nagłe obniżenie
ciśnienia tętniczego krwi i (lub) zwiększenie stężenia kreatyniny w osoczu, wskazujące na
czynnościową niewydolność nerek. Niekiedy może mieć ona ostry początek, choć występuje rzadko
i w różnych momentach leczenia.

W takich przypadkach leczenie należy rozpocząć od mniejszej dawki i zwiększać ją stopniowo.
Pacjenci w podeszłym wieku

Przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić czynność nerek i stężenie potasu. Dawkę początkową
należy następnie dostosować w zależności od reakcji ciśnienia tętniczego krwi, zwłaszcza
w przypadkach niedoborów wody i elektrolitów, celem uniknięcia nagłego niedociśnienia

Pacjenci z rozpoznaną miażdżycą

Ryzyko wystąpienia niedociśnienia występuje u wszystkich pacjentów, jednak szczególną
ostrożność należy zachować u pacjentów z choro bąniedokrwienną serca lub zaburzeniami krążenia
mózgowego, rozpoczynając leczenie od małych dawek.

Nadciśnienie naczyniowo-nerkowe

Leczeniem nadciśnienia naczyniowo-nerkowego jest rewaskularyzacja. Nie mniej jednak,
stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny może być korzystne u pacjentów z nadciśnieniem
nerkowo-naczyniowym oczekujących na operację korekcyjną lub gdy taka operacja nie jest
możliwa.

Jeżeli TERTENSIF KOMBI został przepisany pacjentom z rozpoznanym lub podejrzewanym
zwężeniem tętnicy nerkowej, leczenie należy rozpoczynać w szpitalu od małych dawek. Należy
kontrolować czynność nerek i stężenie potasu, ponieważ u niektórych pacjentów rozwijała się
czynnościowa niewydolność nerek, ustępująca po zaprzestaniu leczenia.

Inne grupy ryzyka

U pacjentów z ciężką niewydolnością serca (klasa IV) oraz u pacjentów z cukrzycą insulinozależną,
(u których istnieje tendencja do zwiększenia stężenia potasu), leczenie powinno zaczynać się pod
ścisłą kontrolą lekarską od mniejszej dawki początkowej. Nie należy przerywać leczenia
p-adrenolitykiem u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i nadciśnieniem tętniczym:
inhibitor ACE należy dołączyć do leku J3-adrenolitycznego.

Pacjenci z cukrzycą

U pacjentów z cukrzycą leczonych wcześniej doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub insuliną
należy dokładnie monitorować stężenia glukozy we krwi, zwłaszcza podczas pierwszego miesiąca
leczenia inhibitorem ACE.

Różnice etniczne

Takjak w przypadku innych inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę peryndopryl jest
widocznie mniej skuteczny w obniżaniu ciśnienia krwi u pacjentów rasy czarnej niż innych ras,
prawdopodobnie z powodu częstszego występowania w populacji pacjentów rasy czarnej z
nadciśnieniem małej aktywności reninowej osocza.

Zabiegi chirurgiczne/znieczulenie

Inhibitory konwertazy angiotensyny mogą powodować niedociśnienie tętnicze w przypadku
znieczulenia, zwłaszcza, gdy środek znieczulający ma właściwości hipotensyjne. Jeśli możliwe,
zaleca się przerwać leczenie długo działającymi inhibitorami konwertazy, takimi jak peryndopryl,
na dzień przed planowanym zabiegiem chirurgicznym.

Zwężenie zastawki aortatnej lub mitralnej/kardiomiopatia przerostowa

Inhibitory ACE należy stosować ze szczególną ostrożnością u pacjentów ze zwężeniem drogi

odpływu z lewej komory.

Zaburzenia czynności wątroby

Rzadko, stosowanie inhibitorów ACE jest związane z wystąpieniem zespołu rozpoczynającego się
od żółtaczki cholestatycznej, prowadzącego do rozwoju piorunującej martwicy wątroby i (czasami)
śmierci. Mechanizm tego zespołu nie jest wyjaśniony. U pacjentów otrzymujących inhibitory ACE,
u których rozwinęła się żółtaczka cholestatyczna, lub u których obserwuje się zwiększenie
aktywności enzymów wątrobowych, należy przerwać leczenie inhibitorami ACE i zastosować
odpowiednie postępowanie medyczne (patrz punkt 4.8).

Hiperkaliemia

U niektórych pacjentów w trakcie stosowania inhibitorów ACE, w tym peryndoprylu, obserwowano
zwiększenie stężenia potasu w surowicy. Czynnikami ryzyka wystąpienia hiperkaliemii są:
niewydolność nerek, pogorszenie czynności nerek, wiek (> 70 lat), cukrzyca, współistniejące stany,
zwłaszcza odwodnienie, ostra dekompensacja serca, kwasica metaboliczna i jednoczesne stosowanie
leków moczopędnych oszczędzających potas (np. spironolakton, eplerenon, triamteren lub
amiloryd), suplementów potasu lub zamienników soli kuchennej zawierających potas, lub też
pacjenci, którzy przyjmują inne leki powodujące zwiększenie stężenia potasu w surowicy (np.
heparyna). Stosowanie suplementów potasu, leków moczopędnych oszczędzających potas lub
zamienników soli kuchennej zawierających potas, zwłaszcza u pacjentów z zaburzoną czynnością
nerek, może prowadzić do znacznego zwiększenia w surowicy stężenia potasu. Hiperkaliemia może
powodować poważne, czasami kończące się zgonem arytmie. Jeżeli jednoczesne stosowanie wyżej
wymienionych preparatów uważa się za właściwe, zaleca się ostrożność i częstą kontrolę stężenia
potasu w surowicy (patrz punkt 4.5).

Związane z indapamidem

Równowaga wodno-etektrolitowa
Stężenie sodu

Należy je badać przed rozpoczęciem leczenia a następnie w regularnych odstępach czasu. Wszystkie
leki moczopędne mogą powodować poważne w skutkach zmniejszenie stężenia sodu.
Zmniejszenie stężenia sodu może być początkowo bezobjawowe, dlatego niezbędna jest regularna
kontrola. Oznaczenia stężenia sodu powinny być częstsze u pacjentów w podeszłym wieku
i pacjentów z marskością wątroby (patrz: punkt 4.8 i 4.9).

Stężenie potasu

Utrata potasu z hipokaliemią stanowi poważne ryzyko związane z tiazydowymi lekami
moczopędnymi oraz lekami moczopędnymi podobnymi do tiazydowych. Należy zapobiegać ryzyku
wystąpienia zmniejszonych stężeń potasu (< 3,4 mmol/1) w niektórych grupach ryzyka, takich jak

pacjenci w podeszłym wieku i (lub) niedożywieni, niezaleznie od tego, czy przyjmują, czy tez nie,
wiele leków, pacjenci z marskością wątroby z obrzękami i wodobrzuszem, pacjenci z chorobą
naczyń wieńcowych i pacjenci z niewydolnością serca.

W takich przypadkach hipokaliemia zwiększa toksyczność glikozydów nasercowych oraz ryzyko
wystąpienia zaburzeń rytmu serca.

Pacjenci, u których występuje wydłużony odstęp QT w zapisie EKG, bez względu na pochodzenie
jatrogenne czy też wrodzone, znajdują się również w grupie ryzyka.

Hipokaliemia, podobnie jak bradykardia, może predysponować do wystąpienia poważnych zaburzeń
rytmu serca, szczególnie torsade de pointes, które mogą być śmiertelne.

We wszystkich tych przypadkach konieczne jest częstsze oznaczanie stężenia potasu w surowicy.
Pierwsze oznaczenie stężenia potasu należy wykonać w pierwszym tygodniu po rozpoczęciu
leczenia. W razie wykrycia zmniejszonego stężenia potasu należy wyrównać niedobór.

Stężenie wapnia

Tiazydowe i tiazydopodobne leki moczopędne mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem,
powodując nieznaczne i przemijające zwiększenie stężenia wapnia w osoczu.
Znaczne zwiększenie stężenia wapnia może być związane z nierozpoznaną nadczynnością
przy tarczyc.

W takich przypadkach leczenie należy przerwać przed badaniem czynności przy tarczyc.
Stężenie glukozy we krwi

Kontrolowanie stężenia glukozy we krwi jest istotne u pacjentów z cukrzycą, zwłaszcza
w przypadku małego stężenia potasu.

Kwas moczowy

U pacjentów ze zwiększonym stężeniem kwasu moczowego istnieje zwiększone ryzyko
występowania napadów dny moczanowej.

Czynność nerek a leki moczopędne

Tiazydowe i tiazydopodobne leki moczopędne są w pełni skuteczne tylko, gdy czynność nerek jest
prawidłowa lub zaburzona jedynie w niewielkim stopniu (stężenie kreatyniny mniejsze lub zblizone
do 25 mg/l, tj. 220 umol/l u dorosłych).

W przypadku osób w podeszłym wieku stężenia kreatyniny należy skorygować uwzględniając wiek,
masę ciała i płeć pacjenta, według wzoru Cockrofta:

Clkr = (140 - wiek) x masa ciała/0,814 x stężenie kreatyniny w osoczu

przy czym:

wiek wyrażony w latach
masa ciała w kg

stężenie kreatyniny w osoczu w umol/l
Wzór ten odnosi się do mężczyzn w podeszłym wieku; dla kobiet należy go dostosować mnożąc
otrzymaną wartość przez 0,85.

Hipowolemia związana z utratą sodu i wody spowodowaną przez lek moczopędny na początku
leczenia, powoduje zmniejszenia przesączania kłębuszkowego. Może to prowadzić do zwiększenia
stężenia mocznika i kreatyniny we krwi. Ta przemijająca czynnościowa niewydolność nerek nie ma
żadnych konsekwencji u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, natomiast może nasilić
istniejącąjuż niewydolność nerek.

Sportowcy

Sportowcy powinni zwrócić uwagę, że ten produkt zawiera substancję czynną, która może
powodować fałszywie dodatni wynik testu anty dopingowego.

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Wspólne dla peryndoprylu i indapamidu

Jednoczesne stosowanie nie zalecane

Lit: podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i litu zgłaszano przemijające zwiększenie
stężenia w surowicy oraz toksyczności litu.

Jednoczesne stosowanie tiazydowych leków moczopędnych może dodatkowo zwiększać stężenie
litu i nasilać ryzyko toksyczności litu z inhibitorami ACE.

Nie jest zalecane stosowanie mieszaniny peryndoprylu i indapamidu wraz z litem, gdy jednak
połączenie okazuje się konieczne, należy uważnie kontrolować stężenie litu w surowicy
(patrz punkt 4.4).

Jednoczesne stosowanie wymagające zachowania szczególnej ostrożności

Baklofen: nasilenie działania przeciwnadciśnieniowego. Konieczne jest kontrolowanie ciśnienia
tętniczego krwi oraz czynności nerek i w razie konieczności dostosowanie dawki leku
przeciwnadciśnieniowego.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (w tym duże dawki kwasu acetylosalicylowego):
kiedy inhibitory ACE są podawane jednocześnie z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi
(np. kwas acetylosalicylowy w zakresie dawek działających przeciwzapalnie, inhibitory COX-2
i nieselektywne niesteroidowe leki przeciwzapalne), może wystąpić osłabienie działania
przeciwnadciśnieniowego. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i NLPZ może prowadzić
do zwiększonego ryzyka pogorszenia czynności nerek, w tym do możliwej ostrej
niewydolności nerek i zwiększenia stężenia potasu w surowicy, zwłaszcza u pacjentów z
istniejącą wcześniej osłabioną czynnością nerek. Skojarzone leczenie należy stosować z
ostrożnością, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku. Pacjenci powinni być odpowiednio
nawodnieni oraz należy rozważyć monitorowanie czynności nerek po rozpoczęciu jednoczesnej
terapii, a następnie okresowo.

Jednoczesne stosowanie wymagające zachowania ostrożności

Leki przećiwdepresyjne podobne do imipraminy (trójpierścieniowe), leki neuroleptyczne:
nasilone działanie obniżające ciśnienie tętnicze krwi i wzrost ryzyka niedociśnienia
ortostatycznego (działanie addycyjne).

Kortykosteroidy, tetrakozaktyd: zmniejszenie działania obniżającego ciśnienie tętnicze krwi
(retencja sodu i wody spowodowana kortykosteroidami).

- Inne środki przeciwnadciśnieniowe: stosowanie innych produktów leczniczych obniżających

ciśnienie tętnicze krwi z peryndoprylem/indapamidem może powodować dalsze obniżenie
ciśnienia tętniczego krwi.

Związane z peryndoprylem

Jednoczesne stosowanie nie zalecane

- Leki moczopędne oszczędzające potas (spironolakton, triamteren, w monoterapii lub

w skojarzeniu), sole potasu: inhibitory konwertazy angiotensyny zmniejszają indukowaną przez
leki moczopędne utratę potasu. Leki moczopędne oszczędzające potas, np. spironolakton,
triamteren czy amiloryd, oraz sole potasu mogą prowadzić do znacznego zwiększenia stężenia
potasu w surowicy (potencjalnie śmiertelnego). Jeżeli jednoczesne stosowanie jest wskazane z
powodu udokumentowanej hipokaliemii, należy je stosować z zachowaniem ostrożności oraz
często oznaczać stężenie potasu w surowicy I wykonywać badanie EKG.

Jednoczesne stosowanie wymagające zachowania szczególnej ostrożności

- Leki przećiwcukrzycowe (insulina, sulfonamidy hipoglikemizujące): zgłaszano w przypadku
kaptoprylu i enalaprylu.

Zastosowanie inhibitora konwertazy angiotensyny może zwiększać działanie hipoglikemizujące
u pacjentów z cukrzycą, leczonych insuliną lub sulfonamidami hipoglikemizującymi. Epizody
hipoglikemii występują bardzo rzadko (poprawa tolerancji glukozy, a w rezultacie zmniejszenie
zapotrzebowania na insulinę).

Jednoczesne stosowanie wymagające zachowania ostrożności

- Ailopurynol, leki cytostatyczne lub immunosupresyjne, kortykosteroidy stosowane ogólnie lub
prokainamid: jednoczesne stosowanie z inhibitorami ACE może prowadzić do zwiększonego
ryzyka wystąpienia leukopenii.

- Leki znieczulające: inhibitory ACE mogą nasilać działanie hipotensyjne niektórych leków
znieczulających.

- Leki moczopędne (tiazydowe lub pętlowe): uprzednie leczenie dużymi dawkami leków
moczopędnych może powodować odwodnienie oraz ryzyko wystąpienia niedociśnienia
tętniczego podczas rozpoczynania leczenia peryndoprylem.

- Sole złota: rzadko donoszono o reakcjach przypominających objawy jak po podaniu azotanów
(nitritoid reactions; objawy to: zaczerwienienie twarzy, nudności, wymioty i niedociśnienie) u
pacjentów leczonych preparatami złota w iniekcjach (sodium aurothiomaleate) i otrzymujących
jednocześnie inhibitor ACE, w tym peryndopryl.

Związane z indapamidem

Jednoczesne stosowanie wymagające zachowania szczególnej ostrożności

- Leki powodujące torsade de pointes: w związku z ryzykiem hipokaliemii, indapamid należy
stosować ostrożnie w przypadku łączenia go z produktami leczniczymi, które wywołują torsade
de pointes, takimi jak leki przeciwarytmiczne klasy IA (chinidyna, hydrochinidyna,
dyzopiramid); leki przeciwarytmiczne klasy III (amiodaron, dofetylid, ibutylid, bretylium,
sotalol); niektóre leki neuroleptyczne (chloropromazyna, cyjamemazyna, lewomepromazyna,
tiorydazyna, trifluoperazyna), benzamidy (amisulpryd, sulpiryd, sultopryd, tiapryd),
butyrofenony (droperydol, haloperydol), inne neuroleptyki (pimozyd); inne substancje takie jak
beprydyl, cyzapryd, difemanil, erytromycyna podawana dożylnie, halofantryna, mizolastyna,
moksyfloksacyna, pentamidyna, sparfloksacyna, winkamina podawana dożylnie, metadon,
astemizol, terfenadyna. Należy zapobiegać małym stężeniom potasu i wyrównywać je, jeśli jest
to konieczne: kontrolować odstęp QT.

- Leki zmniejszające stężenie potasu: amfoterycyna B (podawana dożylnie), glikokortykosteroidy
i mineralokortykosteroidy (stosowane ogólnie), tetrakozaktyd, leki przeczyszczające o działaniu
drażniącym: zwiększone ryzyko małego stężenia potasu (działanie addycyjne). Należy
monitorować stężenie potasu i w razie potrzeby korygować jego stężenie, szczególnie podczas
jednoczesnego leczenia glikozydami nasercowymi. Należy stosować leki przeczyszczające
pozbawione działania drażniącego.

- Glikozydy nasercowe: małe stężenie potasu zwiększa ryzyko objawów toksyczności glikozydów
nasercowych.

Należy monitorować stężenie potasu oraz zapis EKG i ponownie rozwazyć sposób leczenia,
jeżeli jest to konieczne.

Jednoczesne stosowanie wymagające zachowania ostrożności

- Metformina: kwasica mleczanowa po metforminie, spowodowana czynnościową niewydolnością
nerek związaną ze stosowaniem leków moczopędnych, a szczególnie diuretyków pętlowych. Nie
należy stosować metforminy, kiedy stężenie kreatyniny w osoczu przekracza 15 mg/l

(135 umol/l) u mężczyzn i 12 mg/l (110 umol/l) u kobiet.

- Środki kontrastujące zawierające jod: w przypadku odwodnienia spowodowanego lekami
moczopędnymi, istnieje zwiększone ryzyko rozwoju ostrej niewydolności nerek, szczególnie,
kiedy zastosowano duze dawki środków kontrastujących zawierających jod. Przed
zastosowaniem środka kontrastującego zawierającego jod należy odpowiednio nawodnić
pacjenta.

- Sole wapnia: ryzyko hiperkalcemii w wyniku zmniejszonego wydalania wapnia z moczem.

- Cyklosporyna: ryzyko wystąpienia zwiększonego stężenia kreatyniny, bez zmian stężenia
cyklosporyny w surowicy, nawet przy braku niedoborów wody i elektrolitów,

4.6 Ciąża i laktacja

Ciąża

Związane z peryndoprylem

Nie zaleca się stosowania inhibitorów ACE podczas pierwszego trymestru ciąży (patrz punkt
4.4). Stosowanie inhibitorów ACE jest przeciwwskazane podczas drugiego i trzeciego
trymestru ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Epidemiologiczne dowody dotyczące ryzyka teratogenności po ekspozycji na inhibitory ACE
podczas pierwszego trymestru ciąży nie są rozstrzygające; jednakże nie można wykluczyć
niewielkiego zwiększenia ryzyka. Pacjentki planujące ciążę powinny mieć zastosowaną
alternatywną terapię hipotensyjną o ustalonym profilu bezpieczeństwa podczas ciąży, chyba że
kontynuowane leczenie inhibitorem ACE jest niezbędne. W przypadku stwierdzenia ciąży należy
natychmiast przerwać leczenie inhibitorami ACE i Jeżeli wskazane, wdrożyć leczenie alternatywne.
Ekspozycja płodu na inhibitory ACE w drugim i trzecim trymestrze ciąży jest znana jako czynnik
uszkadzający płód (zaburzenia czynności nerek, mało wodzie, opóźnienie kostnienia czaszki)
i toksyczny dla noworodka (niewydolność nerek, niedoclśnienie tętnicze, hiperkaliemia)
(patrz punkt 5.3).

W przypadku narażenia na inhibitory ACE, począwszy od drugiego trymestru ciąży, zalecane jest
przeprowadzanie badania ultrasonograficznego nerek i czaszki.

Niemowlęta, których matki przyjmowały inhibitory ACE, należy dokładnie obserwować, czy nie
występuje u nich niedociśnienie (patrz punkty 4.3 i4.4).

Związane z indapamidem

Przedłużona ekspozycja na lek tiazydowy podczas trzeciego trymestru ciąży może zmniejszyć
objętość osocza u matki, jak również przepływ maciczno-łożyskowy krwi, co może powodować
niedokrwienie łożyska i opóźnienie wzrostu. Ponadto donoszono o rzadkich przypadkach
hipoglikemii i trombocytopenii u noworodków, które były narażone w okresie okołoporodowym.

Laktacja

TERTENSIF KOMBI jest przeciwwskazany podczas laktacji.

Nie zaleca się stosowania peryndoprylu w czasie karmienia piersią.

Indapamid przenika do mleka kobiecego. Indapamid jest podobny do tiazydowych leków

moczopędnych, których stosowanie podczas okresu karmienia piersią było powiązane ze

zmniejszeniem a nawet zahamowaniem wydzielania mleka. Może wystąpić nadwrażliwość na

pochodne sulfonamidów, hipokaliemia i żółtaczka jąder podstawy mózgu.

Ponieważ podobnie jak w przypadku obu substancji czynnych, u niemowląt karmionych piersią

mogą wystąpić ciężkie działania niepożądane, należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią

czy przerwać leczenie, biorąc pod uwagę istotność leczenia dla matki.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania
urządzeń mechanicznych w ruchu

Związane z peryndoprylem, indapamidem i produktem TERTENSIF KOMBI

Żadna z dwóch substancji czynnych, osobno lub łącznie w produkcie TERTENSIF KOMBI nie
wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, lecz u niektórych pacjentów
mogą wystąpić indywidualne reakcje związane z obniżeniem ciśnienia tętniczego krwi, zwłaszcza
na początku leczenia lub po zastosowaniu dodatkowo innego leku przeciwnadciśnieniowego. W
takiej sytuacji zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych może być
zaburzona.

4.8 Działania niepożądane

Stosowanie peryndoprylu hamuje układ renina-angiotensyna-aldosteron, powodując zmniejszenie
utraty potasu wywołanej indapamidem. Hipokaliemia (stężenie potasu < 3,4 mmol/1) wystąpiła u
4% pacjentów leczonych produktem TERTENSIF KOMBI.

Następujące działania niepożądane można było obserwować podczas leczenia i pogrupować według
następującej częstości występowania:

bardzo często (> 1/10); często (> 1/100, < 1/10); niezbyt często (> 1/1000, < 1/100); rzadko (> 1/10000,
< 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); częstość nieznana (nie można jej określić na podstawie
dostępnych danych).

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Bardzo rzadko: małopłytkowość, leukopenia/neutropenia, agranulocytoza, niedokrwistość
aplastyczna, niedokrwistość hemolityczna.

Niedokrwistość (patrz punkt 4.4) była obserwowana w przypadku stosowania inhibitorów ACE
w specyficznych okolicznościach (u pacjentów po przeszczepie nerki, u pacjentów poddawanych
hemodializie).

Zaburzenia psychiczne

Niezbyt często: zaburzenia nastroju lub snu.

Zaburzenia układu nerwowego

Często: parestezje, ból głowy, osłabienie, zawroty głowy, zawroty głowy pochodzenia

błędnikowego.

Bardzo rzadko: splątanie.

Zaburzenia oka

Często: zaburzenia widzenia.

Zaburzenia ucha i błędnika
Często: szum uszny.

Zaburzenia naczyniowe

Często: niedociśnienie, ortostatyczne lub nieortostatyczne (patrz punkt 4.4).
Zaburzenia serca

Bardzo rzadko: arytmia, w tym bradykardia, tachykardia komorowa, migotanie przedsionków,
dławica piersiowa i zawał serca, prawdopodobnie wtórne to znacznego niedociśnienia u pacjentów
z dużym ryzykiem (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Często: podczas leczenia inhibitorami ACE obserwowano suchy uporczywy kaszel, który ustępuje
bez leczenia po odstawieniu preparatu. W przypadku wystąpienia tego objawu należy wziąć pod
uwagę etiologię jatrogenną. Duszność.
Niezbyt często: skurcz oskrzeli.

Bardzo rzadko: eozynofilowe zapalenie płuc, zapalenie śluzówki nosa.
Zaburzenia żołądka i i elit

Często: zaparcia, suchość w ustach, nudności, bóle brzucha, jadłowstręt, wymioty, zaburzenie
smaku, niestrawność, biegunka.
Bardzo rzadko: zapalenie trzustki.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Bardzo rzadko: zapalenie wątroby, cytolityczne lub cholestatyczne (patrz punkt 4.4).
Częstość nieznana: w przypadku niewydolności wątroby istnieje możliwość wystąpienia
encefalopatii wątrobowej (patrz punkty 4.3 x 4.4).

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często: wysypka, świąd, wykwity grudkowo-plamkowe.

Niezbyt często: obrzęk naczynioruchowy twarzy, kończyn, warg, błon śluzowych, języka, głośni
i (lub) krtani, pokrzywka (patrz punkt 4.4).

Reakcje nadwrażliwości, głównie skórne u pacjentów predysponowanych do reakcji alergicznych
i astmatycznych. Plamica.

Możliwe nasilenie objawów rozpoznanego wcześniej ostrego tocznia rumieniowatego
uogólnionego.

Bardzo rzadko: rumień wielopostaciowy, martwica toksyczno-rozptywna naskórka, zespół
Stevensa-Johnsona. Donoszono o przypadkach reakcji nadwrażliwości na światło (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia mieśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często: skurcze mięśni.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niezbyt często: niewydolność nerek.
Bardzo rzadko: ostra niewydolność nerek.

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Niezbyt często: impotencja.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Często: astenia.

Niezbyt często: pocenie się.

Badania diagnostyczne

Utrata potasu ze szczególnie znacznym zmniejszeniem stężenia potasu u pacjentów z grup
ryzyka (patrz punkt 4.4).

Zmniejszone stężenie sodu z hipowolemią, powodujące odwodnienie i niedociśnienie
ortostatyczne.

Zwiększone stężenia kwasu moczowego i glukozy we krwi podczas leczenia.
Nieznaczne zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny w osoczu, przemijające
po przerwaniu leczenia, częściej występujące w przypadkach zwężenia tętnicy nerkowej,
nadciśnienia tętniczego leczonego lekami moczopędnymi, niewydolności nerek.
Zwiększone stężenia potasu, zazwyczaj przemijające.
Rzadko: zwiększone stężenie wapnia w osoczu.

4.9 Przedawkowanie

Najbardziej prawdopodobnym objawem po przedawkowaniu jest niedociśnienie tętnicze, niekiedy
z towarzyszącymi nudnościami, wymiotami, bolesnymi skurczami mięśni, zawrotami głowy,
sennością stanem splątania lub oligurią, która może prowadzić do anurii (z powodu hipowolemii).
Mogą wystąpić zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej (małe stężenie sodu, małe stężenie
potasu).

Pierwsze czynności, jakie należy podjąć, to szybkie usunięcie zazytego preparatu poprzez płukanie
żołądka i (lub) podanie węgla aktywowanego, a następnie uzupełnianie niedoborów wodno-
elektrolitowych, w warunkach specjalistycznej opieki medycznej, az do powrotu do wartości
prawidłowych. W razie wystąpienia znacznego obniżenia ciśnienia tętniczego należy ułożyć
pacjenta w pozycji na plecach z głową umieszczoną niżej. Jeżeli konieczne, należy podać dożylnie
izotoniczny roztwór chlorku sodu lub w inny sposób uzupełnić niedobory płynów. Peryndoprylat,
będący czynnym metabolitem peryndoprylu, może być usuwany przez dializę (patrz: punkt 5.2).

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiezne

Grupa farmakoterapeutyczna: peryndopryl i leki moczopędne; kod ATC: C09BA04.

TERTENSIF KOMBI jest preparatem złozonym z soli argininowej peryndoprylu - inhibitora
konwertazy angiotensyny i indapamidu - chlorosulfamoilowego leku moczopędnego. Jego

właściwości farmakologiczne wywodzą się z odrębnych właściwości obu składników, oraz
właściwości wynikających z addytywnego efektu synergicznego.

Mechanizm działania farmakologicznego

Związany z produktem TERTENSIF KOMBI

Produkt TERTENSIF KOMBI wykorzystuje addytywny synergizm działania
przeciwnadciśnieniowego obu składników.

Związany z peryndoprylem

Peryndopryl jest inhibitorem enzymu konwertującego angiotensynę (inhibitor ACE). Enzym ten
przekształca angiotensynę I w angiotensynę II, substancję kurczącą naczynia; dodatkowo enzym
konwertujący pobudza wydzielanie ałdosteronu w korze nadnerczy oraz pobudza rozkład
bradykininy, substancji rozszerzającej naczynia, do nieczynnych heptapeptydów.
Skutkiem powyzszego jest:

zmniejszenie wydzielania ałdosteronu;

zwiększenie aktywności reninowej osocza, ponieważ aldosteron przestaje wywoływać
ujemne sprzężenie zwrotne;

zmniejszenie całkowitego oporu obwodowego, zwłaszcza w łożysku naczyniowym mięśni i
w nerkach, bez towarzyszącego zatrzymania sodu i wody oraz odruchowej tachykardii
(w długotrwałym leczeniu).
Działanie hipotensyjne peryndoprylu występuje także u pacjentów z małym lub prawidłowym
stężeniem reniny.

Peryndopryl działa za pośrednictwem swojego czynnego metabolitu, peryndoprylatu. Inne
metabolity są nieaktywne.

Peryndopryl zmniejsza pracę mięśnia sercowego poprzez:

działanie rozszerzające naczynia zylne, prawdopodobnie na drodze modyfikacji metabolizmu
prostaglandyn: zmniejsza obciążenie wstępne (preload);

zmniejszenie całkowitego oporu obwodowego: zmniejsza obciążenie następcze (afterload).

Badania przeprowadzone u pacjentów z niewydolnością serca wykazały:
zmniejszenie ciśnienia napełniania lewej i prawej komory;
zmniejszenie całkowitego oporu obwodowego;

zwiększenie pojemności minutowej serca i poprawę wskaźnika sercowego;
zwiększenie całkowitych regionalnych przepływów przez mięśnie.
Wyniki testu wysiłkowego uległy również poprawie.

Związany z indapamidem

Indapamid jest pochodnąsulfonamidowąz pierścieniem indolowym, o właściwościach
farmakologicznych zblizonych do tiazydowych leków moczopędnych. Indapamid hamuje
wchłanianie zwrotne sodu w części korowej nerek. Powoduje to zwiększenie wydalania sodu i
chlorków w moczu, oraz w mniejszym stopniu wydalanie potasu i magnezu, zwiększając w ten
sposób wytwarzanie moczu i działając przeciwnadciśnieniowo.

Charakterystyka działania obniżającego ciśnienie tętnicze krwi

Związana z produktem TERTENSIF KOMBI

U pacjentów z nadciśnieniem, niezależnie od wieku, TERTENSIF KOMBI wywołuje zależne od
dawki działanie obniżające ciśnienie tętnicze krwi zarówno skurczowe jak i rozkurczowe, w pozycji
leżącej lub stojącej. Działanie obniżające ciśnienie tętnicze utrzymuje się 24 godziny. Obniżenie
ciśnienia tętniczego krwi uzyskiwane jest po okresie krótszym niż miesiąc, bez zjawiska
tachyfilaksji. Zakończenie leczenia nie powoduje efektu „z odbicia".

Podczas badań klinicznych obserwowano, że jednoczesne podawanie peryndoprylu i indapamidu
powodowało obniżenie ciśnienia tętniczego typu synergicznego w porównaniu z każdym
składnikiem podanym osobno.

W wieloośrodkowym, randomizowanyin, podwójnie zaślepionym, z aktywną kontrolą, badaniu
PICXEL oceniano z użyciem echokardiografii działanie preparatu złożonego zawierającego
peryndopryl i indapamid na przerost lewej komory serca (ang. LVH) wobec monoterapii
enalaprylem.

W badaniu PICXEL pacjenci z nadciśnieniem, z przerostem lewej komory serca (określonym jako
wskaźnik masy lewej komory (ang. LVMI) > 120 g/m2 u mężczyzn i > 100 g/m2 u kobiet) byli
randomizowani do grupy otrzymującej 2 mg peryndoprylu z tert-butyioaminą (równoważne 2,5 mg
peryndoprylu z argininą) i 0,625 mg indapamidu lub 10 mg enalaprylu raz na dobę przez rok
leczenia. Dawka była dostosowana według kontroli ciśnienia krwi, wynosiła do 8 mg peryndoprylu
z tert-butyloaminą (równoważne 10 mg peryndoprylu z argininą) i 2,5 mg indapamidu lub 40 mg
enalaprylu raz na dobę. Tylko 34% osób pozostało leczonych dawką 2 mg peryndoprylu z tert-
butyloaminą (równoważne 2,5 mg peryndoprylu z argininą) i 0,625 mg indapamidu (versus 20%
osób leczonych 10 mg enalaprylu).

Pod koniec leczenia wartość LVMI zmniejszyła się znacznie bardziej w grupie otrzymującej
peryndopryl i indapamid (-10,1 g/m2) niż w grupie otrzymującej enalapryl (-1,1 g/m2) w całej
randomizowanej populacji pacjentów. Między grupami różnica w zmianie wartości LVMI wynosiła
-8,3 (95% CI (-11,5, -5,0), p < 0,0001).

Lepsze działanie na wartość LVMI osiągnięto w przypadku większych dawek peryndoprylu i
indapamidu mz dawek w produkcie NOLIPREL zawierającym 2,5 mg + 0,625 mg oraz
TERTENSIF KOMBI - zawierającym 5 mg + 1,25 mg.

Odnośnie ciśnienia krwi, oszacowane średnie różnice między grupami w randomizowanej populacji
wynosiły -5,8 mmHg (95% CI (-7,9, -3,7), p< 0,0001) odpowiednio dla ciśnienia krwi
skurczowego oraz -2,3 mmHg (95% CI (-3,6, -0,9), p = 0,0004) dla ciśnienia krwi rozkurczowego,
na korzyść grupy otrzymującej peryndopryl i indapamid.

Związana z peryndoprylem

Peryndopryl jest skuteczny we wszystkich stopniach nadciśnienia tętniczego: łagodnym,
umiarkowanym i ciężkim. Obserwuje się zmniejszenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego, w
pozycji leżącej i stojącej.

Działanie przećiwnadciśnieniowe po jednej dawce jest największe po 4-6 godzinach i utrzymuje się
przez 24 godziny.

Po 24 godzinach znaczna część aktywności enzymu konwertującego, około 80%, jest nadal
zablokowana.

U pacjentów odpowiadających na leczenie, normalizacja ciśnienia tętniczego osiągana jest po

jednym miesiącu i utrzymuje się bez tachyfilaksji.

Zaprzestanie leczenia nie wywiera efektu „z odbicia" na nadciśnienie.

Peryndopryl ma właściwości rozszerzające naczynia i przywraca elastyczność głównych pni

tętniczych, koryguje histomorfometryczne zmiany w tętnicach oporowych i zmniejsza przerost

lewej komory serca.

Jeśli istnieje potrzeba, dodanie tiazydowego leku moczopędnego prowadzi do addytywnego efektu
synergicznego.

Połączenie inhibitora konwertazy z tiazydowym lekiem moczopędnym zmniejsza ryzyko
hipokaliemii związanej z samym lekiem moczopędnym.

Związana z indapamidem

Indapamid w monoterapii ma działanie hipotensyjne, które utrzymuje się przez 24 godziny.
Działanie to występuje po dawkach, przy których właściwości moczopędne są bardzo małe.

Działanie hipotensyjne jest proporcjonalne do poprawy podatności tętnic oraz zmniejszenia
całkowitego i tętniczkowego oporu naczyń obwodowych.
Indapamid zmniejsza przerost lewej komory serca.

Gdy przekracza się dawkę tiazydowego leku moczopędnego i tiazydopodobnych leków
moczopędnych, działanie hipotensyjne osiąga ptateau, natomiast działania niepożądane nadal się
zwiększają. Jeżeli leczenie jest nieskuteczne, nie należy zwiększać dawki.
Ponadto, wykazano, ze w leczeniu długo-, średnio- i krótkookresowym pacjentów z nadciśnieniem
tętniczym indapamid:

nie ma wpływu na gospodarkę lipidową: triglicerydy, LDL-cholesterol i HDL-cholesterol;
nie ma wpływu na gospodarkę węglowodanową, nawet u pacjentów z cukrzycą i
nadciśnieniem tętniczym.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Związane z produktem TERTENSIF KOMBI

Skojarzone podawanie peryndoprylu i indapamidu nie zmienia ich właściwości
farmakokinetycznych w porównaniu do podawania osobno.

Związane z peryndoprylem

Peryndopryl po podaniu doustnym wchłania się szybko z przewodu pokarmowego a maksymalne
stężenie osiąga w ciągu 1 godziny. Okres półtrwania peryndoprylu wynosi 1 godzinę.
Peryndopryl jest prolekiem.

27% podanego peryndoprylu dociera do krwiobiegu w postaci czynnego metabolitu peryndoprylatu.
Oprócz czynnego peryndoprylatu, peryndopryl daje 5 metabolitów, wszystkie są nieczynne.
Maksymalne stężenie peryndoprylatu w osoczu jest osiągane w ciągu 3-4 godzin. Spożycie
pokarmu zmniejsza przekształcanie w peryndoprylat, a w związku z tym biodostępność;
peryndopryl z argininą należy przyjmować doustnie, w pojedynczej dawce dobowej, rano, przed
posiłkiem.

Wykazano liniową zależność pomiędzy dawką peryndoprylu a jego stężeniem w osoczu. Objętość

dystrybucji niezwiązanego peryndoprylatu wynosi ok. 0,2 l/kg.

Stopień związania z białkami osocza wynosi 20%, głównie z enzymem konwertującym

angiotensynę, lecz jest zależny od stężenia. Peryndoprylat jest wydalany w moczu a okres

półtrwania jego niezwiązanej frakcji wynosi ok. 17 godzin, co prowadzi do stanu stacjonarnego w

ciągu 4 dni. Wydalanie peryndoprylatu jest wolniejsze u pacjentów w podeszłym wieku, a także

u pacjentów z niewydolnością serca czy nerek. W przypadku niewydolności nerek konieczne jest

dostosowanie dawki w zależności od stopnia niewydolności (klirens kreatyniny).

Po podaniu wielokrotnym peryndoprylu w pojedynczej dawce, stan stacjonarny jest osiągany w

przybliżeniu po 4 dniach.

Klirens peryndoprylatu podczas dializy wynosi 70 ml/min.

Właściwości farmakokinetyczne peryndoprylu są zmienione u pacjentów z marskością wątroby:
klirens wątrobowy macierzystej cząsteczki jest zmniejszony o połowę. Jednak ilość powstającego
peryndoprylatu nie zmniejsza się, a tym samym modyfikacja dawkowania nie jest konieczna (patrz
punkty 4.2 i 4.4).

Związane z indapamidem

Indapamid jest szybko i całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego.
Maksymalne stężenie w osoczu występuje w przybliżeniu po 1 godzinie od podania doustnego.
Wiązanie z białkami osocza wynosi 79%. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi od 14 do 24
godzin (średnio 18 godzin). Podanie wielokrotne nie prowadzi do kumulacji. Eliminacja przebiega
głównie z moczem (70% dawki) i kałem (22% dawki), w postaci nieczynnych metabolitów.
Właściwości farmakokinetyczne nie zmieniająsię u pacjentów z niewydolnością nerek.

5.3 Przed kliniczne dane o bezpieczeństwie

TERTENSIF KOMBI ma nieznacznie większą toksyczność niż jego składniki. Objawy ze strony
nerek nie wydają się być bardziej nasilone u szczurów.

Jednakże połączenie powoduje żołądkowo-jelitowe objawy toksyczności u psów, a u szczurów
objawy toksyczności dla matek wydają się być bardziej nasilone (w porównaniu z peryndoprylem).
Nie mniej jednak, te działania niepożądane wykazano przy wielkościach dawek odpowiadających
znacznemu marginesowi bezpieczeństwa w porównaniu ze stosowanymi dawkami terapeutycznymi.
Badania przedkliniczne przeprowadzone oddzielnie dla peryndoprylu i indapamidu nie wykazały
potencjału genotoksycznego, rakotwórczego ani teratogennego.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń:

Laktoza jedno wodna
Magnezu stearynian
Maltodekstryna

Krzemionka koloidalna bezwodna
Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A)

Otoczka:
Glicerol
Hypromeloza
Makrogol 6000
Magnezu stearynian
Tytanu dwutlenek (E 171)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności
3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu

Przechowywać pojemnik szczelnie zamknięty w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

14,20, 28,30 lub 50 tabletek w polipropylenowym białym pojemniku wyposażonym w membranę
polietylenową z otworem dozującym oraz niebieski, nieprzezroczysty korek z polietylenu o małej
gęstości zawierający biały żel osuszający.

Wielkości opakowań: 1 x 14, 1 x 20, 1 x 28, 1 x 30 lub 50 tabletek;

2 x 28, 2 x 30 lub 2 x 50 tabletek;

3 x 30 tabletek;
10 x 50 tabletek.

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania

Brak szczególnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Les Laboratoires Servier
22 rue Garnier
92200 Neuilly sur Seine
Francja

8. NUMER(Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 12990

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO
OBROTU/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

21.06.2007 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

2009-10-23