EZETIMIBE SYMPHAR

Każda tabletka zawiera 10 mg ezetymibu ( Ezetimibum ).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Każda tabletka zawiera 83 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz CHPL : punkt 6.1.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w CHPL w punkcie 6.1.

W przypadku stosowania produktu leczniczego Ezetimibe SymPhar w skojarzeniu ze statyną należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego ( ChPL ) danego produktu leczniczego.

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie ezetymibu i statyny w okresie ciąży i laktacji.

Ezetymib w skojarzeniu ze statyną jest przeciwwskazany u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub niewyjaśnionym, utrzymującym się zwiększeniem aktywności aminotransferaz w surowicy krwi.

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych (obserwowanych podczas badań klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu).

W przeprowadzonych badaniach klinicznych trwających do 112 tygodni 2 396 pacjentom podawano ezetymib w dawce 10 mg na dobę w monoterapii , 11 308 pacjentom w skojarzeniu ze statyną oraz 185 pacjentom w skojarzeniu z fenofibratem . Działania niepożądane były zwykle łagodne i przemijające. Ogólna częstość występowania działań niepożądanych w badaniach była podobna do częstości ich występowania podczas stosowania placebo. Stwierdzono również, że liczba pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu działań niepożądanych była porównywalna w grupie przyjmującej ezetymib i placebo.

Ezetymib w monoterapii lub w skojarzeniu ze statyną:

Poniżej przedstawiono działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych ezetymibem w monoterapii (n=2396), które pojawiły się z większą częstością niż u pacjentów przyjmujących placebo (n=1159) lub u pacjentów leczonych ezetymibem w skojarzeniu ze statyną (n=11 308), które pojawiły się z większą częstością niż u pacjentów przyjmujących jedynie statynę (n=9361). Działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu do obrotu pochodzą ze zgłoszeń dotyczących ezetymibu stosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu ze statyną.

Częstości występowania określono jako występujące: bardzo często (> 1/10); często (> 1/100 do < 1/10); niezbyt często (> 1/1000 do < 1/100); rzadko (> 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Ezetymib w skojarzeniu z fenofibratem :

Zaburzenia żołądka i jelit: ból brzucha (często).

W kontrolowanym placebo klinicznym badaniu wieloośrodkowym , z podwójnie ślepą próbą, uczestniczyli pacjenci z mieszaną hiperlipidemią. 625 pacjentów leczonych było przez 12 tygodni, a 576 pacjentów przez 1 rok. W badaniu tym, 172 pacjentów przyjmujących ezetymib i fenofibrat ukończyło 12-tygodniowe leczenie, a 230 pacjentów przyjmujących ezetymib i fenofibrat (w tym 109 przyjmujących ezetymib w monoterapii przez pierwszych 12 tygodni) ukończyło leczenie trwające 1 rok. Celem badania nie było porównanie leczonych grup pacjentów pod względem występowania rzadkich działań niepożądanych. Wskaźnik występowania (przedział ufności 95%) istotnego klinicznie zwiększenia aktywności aminotransferaz (> 3x GGN w kolejnych oznaczeniach) w surowicy wynosił odpowiednio 4,5% (1,9; 8,8) dla fenofibratu stosowanego w monoterapii i 2,7% (1,2; 5,4) dla ezetymibu podawanego w skojarzeniu z fenofibratem , po dostosowaniu ekspozycji na leczenie. Natomiast częstość cholecystektomii (wycięcie pęcherzyka żółciowego) wynosiła odpowiednio, dla fenofibratu stosowanego w monoterapii 0,6% (0,0; 3,1) i dla ezetymibu podawanego w skojarzeniu z fenofibratem 1,7% (0,6; 4,0) (patrz CHPL : punkty 4.4 i 4.5).

Dzieci i młodzież

W badaniu prowadzonym z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku od 6 do 10 lat) z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej lub hipercholesterolemią nierodzinną (n=138) obserwowano zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT (> 3x GGN w kolejnych oznaczeniach) u 1,1% pacjentów (1 pacjent) leczonych ezetymibem w porównaniu z 0% osób z grupy placebo. Nie stwierdzono żadnego przypadku zwiększenia aktywności kinazy kreatynowej (CK) (> 10x GGN ). Nie zgłoszono żadnego przypadku miopatii.

W oddzielnym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (n=248), u 3% pacjentów (4 pacjentów) leczonych ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną obserwowano zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT (> 3x GGN w kolejnych oznaczeniach) w porównaniu z 2% osób (2 pacjentami) z grupy stosującej symwastatynę w monoterapii ; podwyższenie stężenia CK (> 10x GGN ) stwierdzono odpowiednio u 2% (2 pacjentów) i 0% uczestników badania. Nie zaobserwowano przypadków miopatii.

Te badania nie były dostosowane do oceny porównawczej rzadko występujących działań niepożądanych produktu leczniczego.

Pacjenci z chorobą wieńcową i incydentem ostrego zespołu wieńcowego w wywiadzie

W badaniu IMPROVE-IT (patrz CHPL : punkt 5.1) z udziałem 18 144 pacjentów leczonych ezetymibem z symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mg (n=9067, przy czym u 6% pacjentów dawkę ezetymibu i symwastatyny zwiększono do 10 mg + 80 mg) lub symwastatyną w dawce 40 mg (n=9077, przy czym u 27% pacjentów dawkę symwastatyny zwiększono do 80 mg) w okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 6 lat, obserwowano zbliżone profile bezpieczeństwa. Wskaźnik przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wynosił 10,6% u pacjentów leczonych ezetymibem z symwastatyną oraz 10,1% u pacjentów leczonych symwastatyną. Częstość występowania miopatii w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,2% i 0,1%. Miopatię zdefiniowano, jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością CK w surowicy wynoszącą > 10x GGN lub dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszące > 5 i < 10x GGN . Częstość występowania rabdomiolizy w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,1% i 0,2%. Rabdomiolizę zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością CK w surowicy wynoszącą > 10x GGN i objawami uszkodzenia nerek, dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszącej > 5 i < 10x GGN z objawami uszkodzenia nerek lub CK > 10 000 j.m./l bez objawów uszkodzenia nerek. Częstość występowania kolejnych wzrostów poziomu aminotransferaz (> 3x GGN ) w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 2,5% i 2,3% (patrz CHPL :punkt 4.4.). Działania niepożądane ze strony pęcherzyka żółciowego zgłoszono u 3,1% pacjentów z grupy otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz u 3,5% pacjentów z grupy leczonej symwastatyną. Częstość hospitalizacji z powodu cholecystektomii w obu leczonych grupach wynosiła 1,5%. Nowotwór (zdefiniowany jako dowolny nowy nowotwór) zdiagnozowano podczas badania u odpowiednio 9,4% i 9,5% pacjentów.

Pacjenci z przewlekłą chorobą nerek

W badaniu SHARP (Study of Heart and Renal Protection ) (patrz CHPL : punkt 5.1) z udziałem ponad 9 000 pacjentów przyjmujących skojarzone leczenie ezetymibem w dawce 10 mg z symwastatyną w dawce 20 mg na dobę (n=4650) lub placebo (n=4620) profile bezpieczeństwa były porównywalne w okresie obserwacji wynoszącym średnio 4,9 roku. W tym badaniu rejestrowano tylko ciężkie działania niepożądane i przypadki rezygnacji z leczenia z powodu działań niepożądanych. Częstość przerywania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych była porównywalna (10,4% wśród pacjentów leczonych ezetymibem z symwastatyną, 9,8% wśród pacjentów przyjmujących placebo). Częstość występowania miopatii i (lub) rabdomiolizy wynosiła 0,2% w przypadku pacjentów leczonych ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną i 0,1% wśród pacjentów przyjmujących placebo. Przypadki zwiększenia aktywności aminotransferaz (> 3x GGN ) stwierdzono u 0,7% pacjentów leczonych ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną w porównaniu z 0,6% pacjentów przyjmujących placebo. (patrz CHPL : punkt 4.4). W tym badaniu nie odnotowano statystycznie istotnego wzrostu częstości występowania określonych wcześniej działań niepożądanych, w tym nowotworów (9,4% w grupie leczonej ezetymibem z symwastatyną, 9,5% w grupie przyjmującej placebo), zapalenia wątroby, operacji usunięcia pęcherzyka żółciowego lub powikłań kamicy żółciowej lub zapalenia trzustki.

Badania diagnostyczne

W badaniach z grupą kontrolną, w których produkt leczniczy był stosowany w monoterapii , częstość występowania istotnego klinicznie zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej ( AlAT ) i (lub) asparaginianowej ( AspAT ) > 3x GGN w kolejnych oznaczeniach) była podobna w grupie przyjmujących ezetymib (0,5%) oraz placebo (0,3%).W badaniach, w których produkty lecznicze stosowano w skojarzeniu częstość występowania wspomnianego uprzednio zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy wynosiła 1,3% w grupie pacjentów przyjmujących ezetymib w skojarzeniu ze statyną oraz 0,4% w grupie pacjentów przyjmujących wyłącznie statynę. Zwiększenie aktywności enzymów przebiegało na ogół bez objawów; nie stwierdzano cech zastoju żółci ( cholestaza ). Aktywność aminotransferaz powracała do wartości początkowych po zaprzestaniu przyjmowania leków albo podczas dalszego ich stosowania (patrz CHPL : punkt 4.4).

W badaniach klinicznych zgłaszano zwiększenie aktywności CK > x10 GGN u 4 spośród 1674 (0,2%) pacjentów stosujących wyłącznie ezetymib w porównaniu z 1 spośród 786 (0,1%) pacjentów stosujących placebo oraz u 1 spośród 917 (0,1%) pacjentów stosujących jednocześnie ezetymib i statyny w porównaniu z 4 spośród 929 (0,4%) pacjentów stosujących wyłącznie statyny. Nie stwierdzono większej liczby przypadków miopatii lub rabdomiolizy związanych ze stosowaniem ezetymibu w porównaniu z odpowiednią grupą kontrolną (placebo lub statyna w monoterapii ) (patrz CHPL : punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: ndl @urpl.gov.pl.

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Dawkowanie

Pacjent powinien stosować odpowiednią dietę zmniejszającą stężenie lipidów we krwi. Powinien ją kontynuować w okresie stosowania produktu leczniczego Ezetimibe SymPhar .

Ezetimibe SymPhar przyjmuje się doustnie. Zalecana dawka to jedna tabletka Ezetimibe SymPhar na dobę. Produkt leczniczy Ezetimibe SymPhar można przyjmować o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłków.

W przypadku stosowania produktu leczniczego Ezetimibe SymPhar w skojarzeniu ze statyną należy stosować wskazaną dawkę początkową lub już ustaloną wyższą dawkę danej statyny. Należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi stosowania danej statyny.

Stosowanie u pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie W celu zmniejszenia częstości występowania incydentów sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie produkt leczniczy może być podawany w skojarzeniu ze statyną o udowodnionym korzystnym wpływie na układ

sercowo-naczyniowy.

Jednoczesne stosowanie z lekami wiążącymi kwasy żółciowe

Ezetimibe SymPhar należy przyjmować > 2 godziny przed lub > 4 godziny po przyjęciu leku wiążącego kwasy żółciowe.

Osoby w podeszłym wieku

Nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego dla osób w wieku podeszłym (patrz CHPL : punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza specjalisty.

Dzieci i młodzież w wieku > 6 lat: Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności ezetymibu u dzieci w wieku od 6 do 17 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Jeśli produkt leczniczy Ezetimibe SymPhar jest podawany w skojarzeniu ze statyną, dawkowanie statyny u dzieci należy omówić z lekarzem.

Dzieci w wieku < 6 lat: Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności ezetymibu u dzieci w wieku < 6 lat. Nie ma dostępnych danych.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7-9 punktów wg skali Child-Pugh) lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów wg Child-Pugh) nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Ezetimibe SymPhar (patrz CHPL : punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz CHPL : punkt 5.2).

W przypadku jednoczesnego stosowania ezetymibu ze statyną, należy zapoznać się z ChPL danego produktu leczniczego.

Enzymy wątrobowe

W badaniach z grupą kontrolną, w których pacjenci przyjmowali ezetymib i statynę, obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz (> 3x powyżej górnej granicy wartości prawidłowych [ GGN - górna granica normy]). W przypadku jednoczesnego stosowania ezetymibu i statyny należy przeprowadzać testy czynnościowe wątroby na początku leczenia oraz zgodnie z zaleceniami ChPL dotyczącymi danej statyny (patrz CHPL : punkt 4.8).

W badaniu IMPROVE-IT (ang. IMProved Reduction of Outcomes : Vytorin Efficacy International Trial) 18 144 pacjentów z chorobą wieńcową i incydentem ostrego zespołu wieńcowego w wywiadzie przydzielano w sposób losowy do grupy otrzymującej ezetymib z symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mg na dobę (n=9067) lub symwastatynę w dawce 40 mg na dobę (n=9077). Podczas okresu obserwacji, którego mediana wynosiła 6 lat, częstość występowania kolejnych wzrostów poziomu aminotransferaz (> 3x GGN ) w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 2,5% i 2,3%. (patrz CHPL : punkt 4.8).

W kontrolowanym badaniu klinicznym, w którym ponad 9000 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek randomizowano do grupy leczonej ezetymibem w dawce 10 mg z symwastatyną w dawce 20 mg na dobę (n=4650) lub do grupy przyjmującej placebo (n=4620) (mediana okresu obserwacji 4,9 roku), częstość występowania kolejnego zwiększenia aktywności aminotransferaz (> 3x GGN ) wynosiła 0,7% wśród osób przyjmujących ezetymib z symwastatyną i 0,6% w grupie placebo (patrz CHPL : punkt 4.8).

Mięśnie szkieletowe

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia miopatii i rabdomiolizy podczas stosowania ezetymibu . Większość pacjentów, u których doszło do rabdomiolizy przyjmowała statyny jednocześnie z ezetymibem . Jednak bardzo rzadko zgłaszano również występowanie rabdomiolizy w przypadku monoterapii oraz w przypadku jednoczesnego stosowania ezetymibu z innymi produktami, których związek ze zwiększeniem ryzyka rabdomiolizy jest znany. Jeśli podejrzewany jest rozwój miopatii na podstawie objawów ze strony mięśni lub zostanie ona potwierdzona zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CK) przekraczającym 10 krotnie górną granicę wartości prawidłowych, należy niezwłocznie zaprzestać stosowania ezetymibu , statyn i wszelkich innych środków równocześnie przyjmowanych przez pacjenta. Wszyscy pacjenci rozpoczynający leczenie ezetymibem powinni być poinformowani o ryzyku wystąpienia miopatii i o konieczności natychmiastowego zgłoszenia wszelkich niewyjaśnionych bólów mięśni, tkliwości lub osłabienia mięśni (patrz CHPL : punkt 4.8).

W badaniu IMPROVE-IT 18 144 pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie przydzielano w sposób losowy do grupy otrzymującej ezetymib z symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mg na dobę (n=9067) lub symwastatynę w dawce 40 mg na dobę (n=9077). Podczas okresu obserwacji, którego mediana wynosiła 6 lat, częstość występowania miopatii w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie przyjmującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,2% i 0,1%. Miopatię zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej (CK) w surowicy wynoszącej > 10x GGN lub dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszące > 5 i < 10x GGN . Częstość występowania rabdomiolizy w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,1% i 0,2%. Rabdomiolizę zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością CK w surowicy wynoszącą > 10x GGN z objawami uszkodzenia nerek, dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszącej > 5 i < 10x GGN z objawami uszkodzenia nerek lub CK > 10 000 j .m./l bez objawów uszkodzenia nerek. (patrz CHPL : punkt 4.8.).

W badaniu klinicznym, w którym ponad 9000 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek randomizowano do grupy leczonej ezetymibem w dawce 10 mg z symwastatyną w dawce 20 mg na dobę (n=4650) lub placebo (n=4620) (mediana okresu obserwacji 4,9 roku), częstość występowania miopatii i (lub) rabdomiolizy wynosiła 0,2% wśród osób przyjmujących ezetymib z symwastatyną i 0,1% w grupie placebo (patrz CHPL : punkt 4.8).

Zaburzenia czynności wątroby

Ze względu na to, że nie są znane skutki długotrwałego narażenia na ezetymib u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, nie zaleca się stosowania ezetymibu u tych pacjentów (patrz CHPL : punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ezetymibu u pacjentów w wieku od 6 do 10 lat z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej lub z hipercholesterolemią nierodzinną oceniano w trwającym 12 tygodni badaniu klinicznym kontrolowanym placebo. Nie badano jednak wpływu ezetymibu stosowanego w okresie dłuższym niż 12 tygodni w tej grupie wiekowej (patrz CHPL :punkty 4.2, 4.8, 5.1 i 5.2).

Nie przeprowadzono badań ezetymibu u pacjentów w wieku poniżej 6 lat (patrz CHPL : punkty 4.2 i 4.8).

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną u pacjentów w wieku 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniono w badaniu klinicznym z grupą kontrolną z udziałem dorastających chłopców (w skali Tannera, w fazie II i powyżej) oraz dziewcząt, u których pierwsza miesiączka wystąpiła co najmniej 1 rok wcześniej.

W tym ograniczonym badaniu z grupą kontrolną, ogólnie nie stwierdzono wykrywalnego wpływu na wzrost lub dojrzewanie płciowe u dorastających chłopców lub dziewcząt, ani na długość cyklu miesiączkowego u dziewcząt. Nie przeprowadzono jednak badań dotyczących wpływu stosowania ezetymibu przez okres > 33 tygodni na wzrost i proces dojrzewania płciowego (patrz CHPL : punkty 4.2 i 4.8).

Nie przeprowadzono oceny bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną w dawkach przekraczających 40 mg na dobę u dzieci i młodzieży w wieku 10 do 17 lat.

Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ezetymibu stosowanego w skojarzeniu z symwastatyną u dzieci i młodzieży w wieku < 10 lat (patrz CHPL : punkty 4.2 i 4.8).

Nie przeprowadzono oceny długotrwałej skuteczności stosowania ezetymibu u pacjentów poniżej 17 lat w zakresie zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności w wieku dojrzałym.

Fibraty

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ezetymibu w skojarzeniu z fibratami.

Jeśli u pacjentów przyjmujących ezetymib i fenofibrat podejrzewa się wystąpienie kamicy żółciowej, wskazane są badania pęcherzyka żółciowego, a leczenie to należy przerwać (patrz CHPL : punkty 4.5 i 4.8).

Cyklosporyna

Należy zachować ostrożność na początku stosowania ezetymibu u pacjentów przyjmujących cyklosporynę. Należy monitorować stężenia cyklosporyny u pacjentów przyjmujących ezetymib i cyklosporynę (patrz CHPL : punkt 4.5).

Antykoagulanty

W przypadku stosowania ezetymibu z warfaryną, inną substancją przeciwzakrzepową z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionem , należy odpowiednio monitorować wartości INR (International Normalised Ratio - międzynarodowy wskaźnik znormalizowany) (patrz CHPL : punkt 4.5).

Substancja pomocnicza

Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp ) lub z zespołem złego wchłaniania glukozygalaktozy.

W przypadku jednoczesnego stosowania ezetymibu ze statyną, należy zapoznać się z ChPL danego produktu leczniczego.

Enzymy wątrobowe

W badaniach z grupą kontrolną, w których pacjenci przyjmowali ezetymib i statynę, obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz (> 3x powyżej górnej granicy wartości prawidłowych [ GGN - górna granica normy]). W przypadku jednoczesnego stosowania ezetymibu i statyny należy przeprowadzać testy czynnościowe wątroby na początku leczenia oraz zgodnie z zaleceniami ChPL dotyczącymi danej statyny (patrz CHPL : punkt 4.8).

W badaniu IMPROVE-IT (ang. IMProved Reduction of Outcomes : Vytorin Efficacy International Trial) 18 144 pacjentów z chorobą wieńcową i incydentem ostrego zespołu wieńcowego w wywiadzie przydzielano w sposób losowy do grupy otrzymującej ezetymib z symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mg na dobę (n=9067) lub symwastatynę w dawce 40 mg na dobę (n=9077). Podczas okresu obserwacji, którego mediana wynosiła 6 lat, częstość występowania kolejnych wzrostów poziomu aminotransferaz (> 3x GGN ) w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 2,5% i 2,3%. (patrz CHPL : punkt 4.8).

W kontrolowanym badaniu klinicznym, w którym ponad 9000 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek randomizowano do grupy leczonej ezetymibem w dawce 10 mg z symwastatyną w dawce 20 mg na dobę (n=4650) lub do grupy przyjmującej placebo (n=4620) (mediana okresu obserwacji 4,9 roku), częstość występowania kolejnego zwiększenia aktywności aminotransferaz (> 3x GGN ) wynosiła 0,7% wśród osób przyjmujących ezetymib z symwastatyną i 0,6% w grupie placebo (patrz CHPL : punkt 4.8).

Mięśnie szkieletowe

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia miopatii i rabdomiolizy podczas stosowania ezetymibu . Większość pacjentów, u których doszło do rabdomiolizy przyjmowała statyny jednocześnie z ezetymibem . Jednak bardzo rzadko zgłaszano również występowanie rabdomiolizy w przypadku monoterapii oraz w przypadku jednoczesnego stosowania ezetymibu z innymi produktami, których związek ze zwiększeniem ryzyka rabdomiolizy jest znany. Jeśli podejrzewany jest rozwój miopatii na podstawie objawów ze strony mięśni lub zostanie ona potwierdzona zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CK) przekraczającym 10 krotnie górną granicę wartości prawidłowych, należy niezwłocznie zaprzestać stosowania ezetymibu , statyn i wszelkich innych środków równocześnie przyjmowanych przez pacjenta. Wszyscy pacjenci rozpoczynający leczenie ezetymibem powinni być poinformowani o ryzyku wystąpienia miopatii i o konieczności natychmiastowego zgłoszenia wszelkich niewyjaśnionych bólów mięśni, tkliwości lub osłabienia mięśni (patrz CHPL : punkt 4.8).

W badaniu IMPROVE-IT 18 144 pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie przydzielano w sposób losowy do grupy otrzymującej ezetymib z symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mg na dobę (n=9067) lub symwastatynę w dawce 40 mg na dobę (n=9077). Podczas okresu obserwacji, którego mediana wynosiła 6 lat, częstość występowania miopatii w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie przyjmującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,2% i 0,1%. Miopatię zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej (CK) w surowicy wynoszącej > 10x GGN lub dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszące > 5 i < 10x GGN . Częstość występowania rabdomiolizy w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,1% i 0,2%. Rabdomiolizę zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością CK w surowicy wynoszącą > 10x GGN z objawami uszkodzenia nerek, dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszącej > 5 i < 10x GGN z objawami uszkodzenia nerek lub CK > 10 000 j .m./l bez objawów uszkodzenia nerek. (patrz CHPL : punkt 4.8.).

W badaniu klinicznym, w którym ponad 9000 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek randomizowano do grupy leczonej ezetymibem w dawce 10 mg z symwastatyną w dawce 20 mg na dobę (n=4650) lub placebo (n=4620) (mediana okresu obserwacji 4,9 roku), częstość występowania miopatii i (lub) rabdomiolizy wynosiła 0,2% wśród osób przyjmujących ezetymib z symwastatyną i 0,1% w grupie placebo (patrz CHPL : punkt 4.8).

Zaburzenia czynności wątroby

Ze względu na to, że nie są znane skutki długotrwałego narażenia na ezetymib u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, nie zaleca się stosowania ezetymibu u tych pacjentów (patrz CHPL : punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ezetymibu u pacjentów w wieku od 6 do 10 lat z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej lub z hipercholesterolemią nierodzinną oceniano w trwającym 12 tygodni badaniu klinicznym kontrolowanym placebo. Nie badano jednak wpływu ezetymibu stosowanego w okresie dłuższym niż 12 tygodni w tej grupie wiekowej (patrz CHPL :punkty 4.2, 4.8, 5.1 i 5.2).

Nie przeprowadzono badań ezetymibu u pacjentów w wieku poniżej 6 lat (patrz CHPL : punkty 4.2 i 4.8).

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną u pacjentów w wieku 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniono w badaniu klinicznym z grupą kontrolną z udziałem dorastających chłopców (w skali Tannera, w fazie II i powyżej) oraz dziewcząt, u których pierwsza miesiączka wystąpiła co najmniej 1 rok wcześniej.

W tym ograniczonym badaniu z grupą kontrolną, ogólnie nie stwierdzono wykrywalnego wpływu na wzrost lub dojrzewanie płciowe u dorastających chłopców lub dziewcząt, ani na długość cyklu miesiączkowego u dziewcząt. Nie przeprowadzono jednak badań dotyczących wpływu stosowania ezetymibu przez okres > 33 tygodni na wzrost i proces dojrzewania płciowego (patrz CHPL : punkty 4.2 i 4.8).

Nie przeprowadzono oceny bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną w dawkach przekraczających 40 mg na dobę u dzieci i młodzieży w wieku 10 do 17 lat.

Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ezetymibu stosowanego w skojarzeniu z symwastatyną u dzieci i młodzieży w wieku < 10 lat (patrz CHPL : punkty 4.2 i 4.8).

Nie przeprowadzono oceny długotrwałej skuteczności stosowania ezetymibu u pacjentów poniżej 17 lat w zakresie zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności w wieku dojrzałym.

Fibraty

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ezetymibu w skojarzeniu z fibratami.

Jeśli u pacjentów przyjmujących ezetymib i fenofibrat podejrzewa się wystąpienie kamicy żółciowej, wskazane są badania pęcherzyka żółciowego, a leczenie to należy przerwać (patrz CHPL : punkty 4.5 i 4.8).

Cyklosporyna

Należy zachować ostrożność na początku stosowania ezetymibu u pacjentów przyjmujących cyklosporynę. Należy monitorować stężenia cyklosporyny u pacjentów przyjmujących ezetymib i cyklosporynę (patrz CHPL : punkt 4.5).

Antykoagulanty

W przypadku stosowania ezetymibu z warfaryną, inną substancją przeciwzakrzepową z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionem , należy odpowiednio monitorować wartości INR (International Normalised Ratio - międzynarodowy wskaźnik znormalizowany) (patrz CHPL : punkt 4.5).

Substancja pomocnicza

Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp ) lub z zespołem złego wchłaniania glukozygalaktozy.