SANDIMMUN

1 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 50 mg cyklosporyny (Ciclosporinum).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Nadwrażliwość na cyklosporynę lub którąkolwiek substancję pomocniczą np. makrogologlicerolu rycynooleinian (patrz punkt 4.4).

Liczne działania niepożądane związane ze stosowaniem cyklosporyny są zależne od dawki i reagują na jej zmniejszenie. Ogólne spektrum działań niepożądanych obserwowanych po podaniu cyklosporyny z powodu różnych wskazań jest zasadniczo takie samo. Jednakże występują różnice w częstości ich występowania i nasileniu. U pacjentów po zabiegach transplantacji w wyniku zastosowania dużej dawki początkowej i długotrwałego leczenia podtrzymującego, działania niepożądane są częstsze i zwykle cięższe niż u pacjentów leczonych cyklosporyną z powodu innych wskazań.

Po podaniu dożylnym obserwowano reakcje rzekomoanafilaktyczne (patrz punkt 4.4).

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Pacjenci otrzymujący leczenie immunosupresyjne cyklosporyną lub innymi lekami w skojarzeniu z cyklosporyną narażeni są na zwiększone ryzyko zakażeń (wirusowych, bakteryjnych, grzybiczych, pasożytniczych) (patrz punkt 4.4). Mogą wystąpić zarówno zakażenia miejscowe, jak i uogólnione. Może również dojść do nasilenia istniejących zakażeń poliomawirusem, które może prowadzić do związanej z nim nefropatii (PVAN) czy uaktywnienia wirusa JC, związanego z postępującą wieloogniskową leukoencefalopatią (PML). Zgłaszano zakażenia ciężkie i (lub) ze skutkiem śmiertelnym.

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)

U pacjentów otrzymujących leczenie immunosupresyjne cyklosporyną lub innymi lekami w skojarzeniu z cyklosporyną występuje zwiększone ryzyko chłoniaków lub choroby limfoproliferacyjnej i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza nowotworów skóry. Częstość występowania nowotworów złośliwych zwiększa się wraz z intensywnością i czasem trwania leczenia (patrz punkt 4.4). Niektóre nowotwory złośliwe mogą zakończyć się zgonem.

Działania niepożądane (Tabela 1) pogrupowano według częstości ich występowania, zaczynając od najczęściej występujących, według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥1/10 000 do < 1/1 000) bardzo rzadko (< 1/10 000), w tym pojedyncze przypadki.

Tabela 1

Inne działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu

Zgłaszano raporty na życzenie oraz spontaniczne, dotyczące toksycznego działania na wątrobę i uszkodzenia wątroby, w tym cholestazę, żółtaczkę, zapalenie oraz niewydolność wątroby, u pacjentów leczonych cyklosporyną. Większość raportów dotyczyła pacjentów z istotnymi chorobami współistniejącymi, chorobami podstawowymi i innymi czynnikami zakłócającymi, w tym powikłaniami infekcyjnymi oraz stosujących jednocześnie leki o potencjalnym działaniu toksycznym na wątrobę. W niektórych przypadkach, głównie u pacjentów po przeszczepieniu, odnotowano zgony (patrz punkt 4.8).

Przeszczepianie narządów miąższowych

Leczenie produktem leczniczym Sandimmun Neoral należy rozpocząć w ciągu 12 godzin przed transplantacją, dawką od 10 do 15 mg/kg mc. podaną w 2 dawkach podzielonych. Dawka ta powinna być stosowana przez 1 do 2 tygodni po operacji jako dawka dobowa. Następnie powinna być stopniowo zmniejszana, odpowiednio do stężenia cyklosporyny we krwi, aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej około 2 do 6 mg/kg mc. na dobę podawanej w 2 dawkach podzielonych.

Jeżeli produkt leczniczy Sandimmun Neoral jest podawany razem z innymi lekami immunosupresyjnymi

(np. z kortykosteroidami lub jako składnik leczenia trzema lub czterema lekami), to mogą być stosowane mniejsze dawki (np. 3 do 6 mg/kg mc. na dobę w początkowym okresie leczenia, podawane w 2 dawkach podzielonych).

Jeśli podawany jest produkt leczniczy Sandimmun koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, zalecana dawka produktu wynosi około 1/3 odpowiedniej dawki doustnej. Następnie zaleca się doustne leczenie podtrzymujące produktem leczniczym Sandimmun Neoral.

Przeszczepianie szpiku

Pierwszą dawkę należy podać w dniu poprzedzającym transplantację. W większości przypadków zaleca się infuzję dożylną, a zalecana dawka wynosi 3 do 5 mg/kg mc. na dobę. Tę dawkę podaje się w infuzjach dożylnych w czasie do dwóch tygodni po transplantacji. Następnie zaleca się doustne leczenie podtrzymujące produktem leczniczym Sandimmun Neoral w dawce około 12,5 mg/kg mc. na dobę, podawanej w 2 dawkach podzielonych. Leczenie podtrzymujące należy kontynuować przez co najmniej 3 miesiące (najlepiej przez 6 miesięcy). Następnie należy stopniowo zmniejszać dawkę aż do odstawienia produktu w rok po transplantacji. Jeżeli produkt leczniczy Sandimmun Neoral jest podawany od początku leczenia, to zaleca się dawkę od 12,5 do 15 mg/kg mc. na dobę, podawaną w 2 dawkach podzielonych, zaczynając od dnia poprzedzającego transplantację.

Stosowanie większych dawek produktu leczniczego Sandimmun Neoral lub dożylne podanie leku może być kontynuowane w przypadku zaburzeń żołądka i jelit, które mogą zmniejszyć wchłanianie leku po podaniu doustnym.

U niektórych pacjentów, po przerwaniu podawania cyklosporyny może wystąpić choroba przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD). Zwykle ustępuje ona po ponownym podaniu cyklosporyny. W leczeniu łagodnej, przewlekłej GVHD należy stosować małe dawki produktu leczniczego Sandimmun Neoral.

Sposób podawania

Podane zakresy dawek dla preparatów doustnych i dożylnych maja służyć wyłącznie jako wskazówki. Zalecana dawka produktu leczniczego Sandimmun w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji wynosi około jedną trzecią odpowiedniej dawki doustnej. Konieczne jest rutynowe monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi; można je prowadzić metodą radioimmunologiczną z wykorzystaniem przeciwciał monoklonalnych. Otrzymane wyniki posłużą jako wskazówki podczas ustalania właściwego dawkowania leku, umożliwiającego uzyskanie właściwych stężeń docelowych u poszczególnych pacjentów.

Podanie dożylne

Rodzaje pojemników odpowiednich do przechowywania roztworu do infuzji podano w punkcie 6.2 Niezgodności farmaceutyczne.

Z uwagi na ryzyko anafilaksji produkt Sandimmun w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji należy zarezerwować dla pacjentów, którzy nie są w stanie przyjąć leku drogą doustną. W takich przypadkach zaleca się przejście na leczenie doustne, gdy tylko będzie to możliwe.

Koncentrat należy rozcieńczyć w stosunku od 1:20 do 1:100 izotonicznym roztworem chlorku sodu lub 5% glukozą i podać w powolnej infuzji dożylnej w ciągu około 2 do 6 godzin. Rozcieńczony roztwór do infuzji musi być użyty w ciągu 24 godzin.

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

Doświadczenie w stosowaniu produktu leczniczego Sandimmun u pacjentów w podeszłym wieku jest ograniczone, jednakże nie zgłaszano żadnych szczególnych problemów, gdy stosowano produkt w zalecanych dawkach.

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów przyjmujących cyklosporynę, 17,5% stanowili pacjenci w wieku co najmniej 65 lat. U tych pacjentów obserwowano większą skłonność do występowania nadciśnienia skurczowego w czasie trwania terapii oraz do zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy do wartości  50% powyżej wartości wyjściowych po 3 do

4 miesiącach leczenia.

W badaniach klinicznych produktu leczniczego Sandimmun Neoral podawanego pacjentom po przeszczepieniu oraz chorym z łuszczycą udział pacjentów w wieku co najmniej 65 lat był zbyt mały, by stwierdzić czy ich odpowiedź na leczenie różni się od odpowiedzi pacjentów młodszych. W innych opisywanych doświadczeniach klinicznych nie stwierdzono różnic między pacjentami młodszymi a chorymi w podeszłym wieku. Należy zawsze zachować ostrożność ustalając dawkę dla osób w wieku podeszłym, zazwyczaj zaczynając od dawek z dolnego zakresu terapeutycznego, ze względu na częstsze występowanie zaburzeń czynności wątroby, nerek i serca, a także chorób współistniejących i konieczności przyjmowania innych leków.

Stosowanie u dzieci

Doświadczenie w stosowaniu produktu leczniczego Sandimmun u dzieci jest ograniczone, jednakże dzieci w wieku powyżej 1 roku życia otrzymywały cyklosporynę w zwykle stosowanych dawkach bez szczególnych problemów. W kilku badaniach dzieci wymagały zastosowania większych dawek cyklosporyny na kg masy ciała niż dorośli i dawki te były tolerowane.

Produkt leczniczy Sandimmun, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, może być przepisywany tylko przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu immunosupresyjnym, którzy mogą zapewnić właściwą obserwację podczas leczenia, łącznie z regularnym pełnym badaniem lekarskim, pomiarem ciśnienia tętniczego krwi i kontrolą laboratoryjnych parametrów na podstawie, których określa się bezpieczeństwo stosowania. Pacjenci po transplantacji powinni być w okresie leczenia cyklosporyną prowadzeni przez ośrodki mające możliwość wykonania odpowiednich badań laboratoryjnych oraz zapewnienia odpowiedniej interwencji medycznej. Lekarz odpowiedzialny za leczenie podtrzymujące powinien otrzymać pełną informację potrzebną do obserwacji pooperacyjnej.

Sandimmun, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji dożylnej, zawiera makrogologlicerolu rycynooleinian, który może wywoływać reakcje anafilaktyczne po podaniu dożylnym. Mogą do nich należeć: zaczerwienienie twarzy i górnej części klatki piersiowej, niesercowopochodny obrzęk płuc z ostrymi zaburzeniami oddychania, dusznością, świszczącym oddechem i zmianami ciśnienia tętniczego oraz przyspieszeniem czynności serca. Dlatego wymaga się zachowania szczególnej ostrożności podczas stosowania u pacjentów, którzy uprzednio otrzymywali we wstrzyknięciu lub infuzji dożylnej, produkty zawierające makrogologlicerolu rycynooleinian (np. produkty zawierające Cremophor^® EL) oraz u pacjentów ze skłonnością do reakcji alergicznych. Z tego powodu, pacjenci otrzymujący produkt leczniczy Sandimmun, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, powinni pozostawać pod stałą obserwacją przez co najmniej 30 minut od rozpoczęcia infuzji, a następnie w krótkich odstępach czasu. W razie wystąpienia objawów anafilaksji, infuzję należy przerwać. Przy łóżku pacjenta powinien być dostępny roztwór adrenaliny 1:1000 oraz źródło tlenu. W celu zapobieżenia reakcji anafilaktycznej po dożylnym podaniu produktu leczniczego Sandimmun stosowano z powodzeniem profilaktyczne podawanie leków przeciwhistaminowych.

Tak jak inne leki immunosupresyjne, cyklosporyna zwiększa ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, szczególnie nowotworów skóry. Wydaje się, że zwiększenie ryzyka jest związane ze stopniem i czasem trwania immunosupresji, a nie z zastosowaniem konkretnego leku. Dlatego zaleca się ostrożność w czasie stosowania wielolekowych schematów leczenia immunosupresyjnego (łącznie z cyklosporyną). Mogą one prowadzić do rozwoju chorób limfoproliferacyjnych i nowotworów narządów miąższowych. W niektórych przypadkach zakończyły się one zgonem.

Ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych skóry, pacjenci leczeni produktem leczniczym Sandimmun, w szczególności pacjenci z łuszczycą lub atopowym zapaleniem skóry, powinni być poinformowani o konieczności unikania ekspozycji na światło słoneczne bez stosowania filtrów ochronnych oraz na promieniowanie UVB lub fotochemioterapię (PUVA).

Tak jak inne leki immunosupresyjne, cyklosporyna zwiększa ryzyko rozwoju różnych zakażeń bakteryjnych, grzybiczych, pasożytniczych i wirusowych. Często są one wywoływane przez drobnoustroje oportunistyczne. U pacjentów przyjmujących cyklosporynę obserwowano uaktywnione zakażenia utajonymi poliomawirusami, które mogą prowadzić do związanej z nimi nefropatii (PVAN), szczególnie nefropatii związanej z zakażeniem wirusem BK (BKVN), czy związanej z zakażeniem wirusem JC postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML). Zdarzenia te były często związane z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i powinny być uwzględniane w diagnostyce różnicowej u pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi z pogarszającą się czynnością nerek czy objawami neurologicznymi. Takie zakażenia mogą być ciężkie i (lub) prowadzić do zgonu pacjenta. Należy zastosować skuteczne metody zapobiegawcze i lecznicze, szczególnie u pacjentów, u których stosuje się długotrwale wielolekową immunosupresję.

Częstym i potencjalnie ciężkim powikłaniem w pierwszych kilku tygodniach leczenia produktem leczniczym Sandimmun może być zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny w surowicy. Wymienione zmiany czynnościowe są zależne od dawki i przemijające. Ustępują zwykle po zmniejszeniu dawki. W czasie długotrwałego leczenia, u niektórych pacjentów mogą wystąpić zmiany strukturalne w nerkach (np.

zwłóknienie śródmiąższowe), które u biorców przeszczepów nerkowych należy odróżniać od zmian wywoływanych przez przewlekłą reakcję odrzucania. Produkt leczniczy Sandimmun może także powodować zależne od dawki i przemijające zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy, a niekiedy też aktywności enzymów wątrobowych. (patrz punkt 4.8).

Zgłaszano raporty na życzenie oraz spontaniczne, dotyczące toksycznego działania na wątrobę i uszkodzenia wątroby, w tym cholestazę, żółtaczkę, zapalenie oraz niewydolność wątroby, u pacjentów leczonych cyklosporyną. Większość raportów dotyczyła pacjentów z istotnymi chorobami współistniejącymi, chorobami podstawowymi i innymi czynnikami zakłócającymi, w tym powikłaniami infekcyjnymi oraz stosujących jednocześnie leki o potencjalnym działaniu toksycznym na wątrobę. W niektórych przypadkach, głównie u pacjentów po przeszczepieniu, odnotowano zgony (patrz punkt 4.8).

Należy dokładnie monitorować parametry określające czynność nerek i wątroby. Nieprawidłowe ich wartości mogą wymagać zmniejszenia dawki.

U pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek powinna być kontrolowana ze szczególną uwagą.

Do monitorowania stężenia cyklosporyny w pełnej krwi najlepiej stosować swoiste przeciwciało monoklonalne (określające stężenie leku w postaci niezmienionej). Można też zastosować metodę HPLC za pomocą, której można oznaczyć również lek w postaci niezmienionej. Jeżeli pomiarów dokonuje się w osoczu lub surowicy, to należy postępować według standardowych procedur (czas i temperatura). Aby zapewnić dawkowanie powodujące odpowiednią immunosupresję u biorców przeszczepów wątroby, w początkowym okresie monitorowania należy stosować swoiste przeciwciało monoklonalne, albo wykonywać równoległe pomiary, stosując swoiste i nieswoiste przeciwciało monoklonalne.

Należy pamiętać, że stężenie cyklosporyny we krwi, osoczu lub surowicy jest tylko jednym z wielu czynników wpływających na stan kliniczny pacjenta. Dlatego wyniki powinny służyć tylko jako wskazówka do ustalania dawkowania w zależności od innych parametrów klinicznych i laboratoryjnych.

W czasie leczenia produktem leczniczym Sandimmun Neoral należy regularnie kontrolować ciśnienie tętnicze krwi. W przypadku wystąpienia nadciśnienia tętniczego należy zastosować odpowiednie leczenie obniżające ciśnienie.

Przed leczeniem oraz po zakończeniu pierwszego miesiąca leczenia wskazane jest oznaczenie stężenia lipidów ponieważ donoszono, że cyklosporyna może w rzadkich przypadkach powodować przemijające, nieznaczne zwiększenie ich stężenia we krwi. W razie stwierdzenia zwiększenia stężenia lipidów, należy rozważyć ograniczenie spożycia tłuszczów i jeżeli to wskazane, zmniejszenie dawki cyklosporyny.

Cyklosporyna zwiększa ryzyko wystąpienia hiperkaliemii szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Należy również zachować ostrożność podając cyklosporynę z lekami oszczędzającymi potas (np. lekami moczopędnymi, lekami z grupy inhibitorów konwertazy angiotensyny, lekami z grupy antagonistów receptora angiotensyny II) i lekami zawierającymi potas oraz u pacjentów stosujących dietę o dużej zawartości potasu (patrz punkt 4.5). W takich przypadkach zaleca się badanie stężenia potasu w osoczu.

Cyklosporyna zwiększa klirens magnezu. Może to prowadzić do hipomagnezemii, szczególnie w okresie okołotransplantacyjnym. Dlatego w tym okresie zaleca się badanie stężenia magnezu w surowicy, szczególnie w przypadku wystąpienia przedmiotowych i podmiotowych objawów neurologicznych. Jeśli będzie to konieczne należy podać magnez.

Ostrożnie należy leczyć pacjentów z dużym stężeniem kwasu moczowego we krwi.

Podczas leczenia cyklosporyną skuteczność szczepień może być zmniejszona; nie należy podawać pacjentom żywych szczepionek atenuowanych.

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu lerkanidypiny i cyklosporyny (patrz punkt 4.5).

Cyklosporyna może zwiększyć stężenie we krwi jednocześnie podawanych leków, które są substratami Pglikoproteiny (PGP), takich jak aliskiren (patrz punkt 4.5).

Produkt leczniczy Sandimmun i Sandimmun Neoral zawiera makrogologlicerolu rycynooleinian

(uwodorniony olej rycynowy Polyoxyl 40), który może powodować dolegliwości ze strony żołądka i biegunkę.

Produkt leczniczy Sandimmun w postaci dożylnej zawiera 34,4% etanolu. Dawka 100 mg produktu leczniczego Sandimmun w postaci koncentratu zawiera 556 mg etanolu również odpowiadającego prawie 15 ml piwa i 5 ml wina. Może to być szkodliwe dla pacjentów z chorobą alkoholową i powinno być brane pod uwagę u pacjentek w ciąży lub kobiet karmiących piersią, u pacjentów z chorobami wątroby lub padaczką oraz w sytuacji, gdy lek ma być podany dziecku.

Produkt leczniczy Sandimmun, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, może być przepisywany tylko przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu immunosupresyjnym, którzy mogą zapewnić właściwą obserwację podczas leczenia, łącznie z regularnym pełnym badaniem lekarskim, pomiarem ciśnienia tętniczego krwi i kontrolą laboratoryjnych parametrów na podstawie, których określa się bezpieczeństwo stosowania. Pacjenci po transplantacji powinni być w okresie leczenia cyklosporyną prowadzeni przez ośrodki mające możliwość wykonania odpowiednich badań laboratoryjnych oraz zapewnienia odpowiedniej interwencji medycznej. Lekarz odpowiedzialny za leczenie podtrzymujące powinien otrzymać pełną informację potrzebną do obserwacji pooperacyjnej.

Sandimmun, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji dożylnej, zawiera makrogologlicerolu rycynooleinian, który może wywoływać reakcje anafilaktyczne po podaniu dożylnym. Mogą do nich należeć: zaczerwienienie twarzy i górnej części klatki piersiowej, niesercowopochodny obrzęk płuc z ostrymi zaburzeniami oddychania, dusznością, świszczącym oddechem i zmianami ciśnienia tętniczego oraz przyspieszeniem czynności serca. Dlatego wymaga się zachowania szczególnej ostrożności podczas stosowania u pacjentów, którzy uprzednio otrzymywali we wstrzyknięciu lub infuzji dożylnej, produkty zawierające makrogologlicerolu rycynooleinian (np. produkty zawierające Cremophor^® EL) oraz u pacjentów ze skłonnością do reakcji alergicznych. Z tego powodu, pacjenci otrzymujący produkt leczniczy Sandimmun, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, powinni pozostawać pod stałą obserwacją przez co najmniej 30 minut od rozpoczęcia infuzji, a następnie w krótkich odstępach czasu. W razie wystąpienia objawów anafilaksji, infuzję należy przerwać. Przy łóżku pacjenta powinien być dostępny roztwór adrenaliny 1:1000 oraz źródło tlenu. W celu zapobieżenia reakcji anafilaktycznej po dożylnym podaniu produktu leczniczego Sandimmun stosowano z powodzeniem profilaktyczne podawanie leków przeciwhistaminowych.

Tak jak inne leki immunosupresyjne, cyklosporyna zwiększa ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, szczególnie nowotworów skóry. Wydaje się, że zwiększenie ryzyka jest związane ze stopniem i czasem trwania immunosupresji, a nie z zastosowaniem konkretnego leku. Dlatego zaleca się ostrożność w czasie stosowania wielolekowych schematów leczenia immunosupresyjnego (łącznie z cyklosporyną). Mogą one prowadzić do rozwoju chorób limfoproliferacyjnych i nowotworów narządów miąższowych. W niektórych przypadkach zakończyły się one zgonem.

Ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych skóry, pacjenci leczeni produktem leczniczym Sandimmun, w szczególności pacjenci z łuszczycą lub atopowym zapaleniem skóry, powinni być poinformowani o konieczności unikania ekspozycji na światło słoneczne bez stosowania filtrów ochronnych oraz na promieniowanie UVB lub fotochemioterapię (PUVA).

Tak jak inne leki immunosupresyjne, cyklosporyna zwiększa ryzyko rozwoju różnych zakażeń bakteryjnych, grzybiczych, pasożytniczych i wirusowych. Często są one wywoływane przez drobnoustroje oportunistyczne. U pacjentów przyjmujących cyklosporynę obserwowano uaktywnione zakażenia utajonymi poliomawirusami, które mogą prowadzić do związanej z nimi nefropatii (PVAN), szczególnie nefropatii związanej z zakażeniem wirusem BK (BKVN), czy związanej z zakażeniem wirusem JC postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML). Zdarzenia te były często związane z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i powinny być uwzględniane w diagnostyce różnicowej u pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi z pogarszającą się czynnością nerek czy objawami neurologicznymi. Takie zakażenia mogą być ciężkie i (lub) prowadzić do zgonu pacjenta. Należy zastosować skuteczne metody zapobiegawcze i lecznicze, szczególnie u pacjentów, u których stosuje się długotrwale wielolekową immunosupresję.

Częstym i potencjalnie ciężkim powikłaniem w pierwszych kilku tygodniach leczenia produktem leczniczym Sandimmun może być zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny w surowicy. Wymienione zmiany czynnościowe są zależne od dawki i przemijające. Ustępują zwykle po zmniejszeniu dawki. W czasie długotrwałego leczenia, u niektórych pacjentów mogą wystąpić zmiany strukturalne w nerkach (np.

zwłóknienie śródmiąższowe), które u biorców przeszczepów nerkowych należy odróżniać od zmian wywoływanych przez przewlekłą reakcję odrzucania. Produkt leczniczy Sandimmun może także powodować zależne od dawki i przemijające zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy, a niekiedy też aktywności enzymów wątrobowych. (patrz punkt 4.8).

Zgłaszano raporty na życzenie oraz spontaniczne, dotyczące toksycznego działania na wątrobę i uszkodzenia wątroby, w tym cholestazę, żółtaczkę, zapalenie oraz niewydolność wątroby, u pacjentów leczonych cyklosporyną. Większość raportów dotyczyła pacjentów z istotnymi chorobami współistniejącymi, chorobami podstawowymi i innymi czynnikami zakłócającymi, w tym powikłaniami infekcyjnymi oraz stosujących jednocześnie leki o potencjalnym działaniu toksycznym na wątrobę. W niektórych przypadkach, głównie u pacjentów po przeszczepieniu, odnotowano zgony (patrz punkt 4.8).

Należy dokładnie monitorować parametry określające czynność nerek i wątroby. Nieprawidłowe ich wartości mogą wymagać zmniejszenia dawki.

U pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek powinna być kontrolowana ze szczególną uwagą.

Do monitorowania stężenia cyklosporyny w pełnej krwi najlepiej stosować swoiste przeciwciało monoklonalne (określające stężenie leku w postaci niezmienionej). Można też zastosować metodę HPLC za pomocą, której można oznaczyć również lek w postaci niezmienionej. Jeżeli pomiarów dokonuje się w osoczu lub surowicy, to należy postępować według standardowych procedur (czas i temperatura). Aby zapewnić dawkowanie powodujące odpowiednią immunosupresję u biorców przeszczepów wątroby, w początkowym okresie monitorowania należy stosować swoiste przeciwciało monoklonalne, albo wykonywać równoległe pomiary, stosując swoiste i nieswoiste przeciwciało monoklonalne.

Należy pamiętać, że stężenie cyklosporyny we krwi, osoczu lub surowicy jest tylko jednym z wielu czynników wpływających na stan kliniczny pacjenta. Dlatego wyniki powinny służyć tylko jako wskazówka do ustalania dawkowania w zależności od innych parametrów klinicznych i laboratoryjnych.

W czasie leczenia produktem leczniczym Sandimmun Neoral należy regularnie kontrolować ciśnienie tętnicze krwi. W przypadku wystąpienia nadciśnienia tętniczego należy zastosować odpowiednie leczenie obniżające ciśnienie.

Przed leczeniem oraz po zakończeniu pierwszego miesiąca leczenia wskazane jest oznaczenie stężenia lipidów ponieważ donoszono, że cyklosporyna może w rzadkich przypadkach powodować przemijające, nieznaczne zwiększenie ich stężenia we krwi. W razie stwierdzenia zwiększenia stężenia lipidów, należy rozważyć ograniczenie spożycia tłuszczów i jeżeli to wskazane, zmniejszenie dawki cyklosporyny.

Cyklosporyna zwiększa ryzyko wystąpienia hiperkaliemii szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Należy również zachować ostrożność podając cyklosporynę z lekami oszczędzającymi potas (np. lekami moczopędnymi, lekami z grupy inhibitorów konwertazy angiotensyny, lekami z grupy antagonistów receptora angiotensyny II) i lekami zawierającymi potas oraz u pacjentów stosujących dietę o dużej zawartości potasu (patrz punkt 4.5). W takich przypadkach zaleca się badanie stężenia potasu w osoczu.

Cyklosporyna zwiększa klirens magnezu. Może to prowadzić do hipomagnezemii, szczególnie w okresie okołotransplantacyjnym. Dlatego w tym okresie zaleca się badanie stężenia magnezu w surowicy, szczególnie w przypadku wystąpienia przedmiotowych i podmiotowych objawów neurologicznych. Jeśli będzie to konieczne należy podać magnez.

Ostrożnie należy leczyć pacjentów z dużym stężeniem kwasu moczowego we krwi.

Podczas leczenia cyklosporyną skuteczność szczepień może być zmniejszona; nie należy podawać pacjentom żywych szczepionek atenuowanych.

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu lerkanidypiny i cyklosporyny (patrz punkt 4.5).

Cyklosporyna może zwiększyć stężenie we krwi jednocześnie podawanych leków, które są substratami Pglikoproteiny (PGP), takich jak aliskiren (patrz punkt 4.5).

Produkt leczniczy Sandimmun i Sandimmun Neoral zawiera makrogologlicerolu rycynooleinian

(uwodorniony olej rycynowy Polyoxyl 40), który może powodować dolegliwości ze strony żołądka i biegunkę.

Produkt leczniczy Sandimmun w postaci dożylnej zawiera 34,4% etanolu. Dawka 100 mg produktu leczniczego Sandimmun w postaci koncentratu zawiera 556 mg etanolu również odpowiadającego prawie 15 ml piwa i 5 ml wina. Może to być szkodliwe dla pacjentów z chorobą alkoholową i powinno być brane pod uwagę u pacjentek w ciąży lub kobiet karmiących piersią, u pacjentów z chorobami wątroby lub padaczką oraz w sytuacji, gdy lek ma być podany dziecku.