Pemetreksed SUN proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji | 500 mg | 1 fiol.pr.

Każda fiolka zawiera 100 mg, 500 mg lub 1000 mg pemetreksedu (w postaci pemetreksedu disodowego siedmiowodnego).

Po rekonstytucji każda fiolka zawiera 25 mg/ml pemetreksedu (patrz CHPL : punkt 6.6).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: sód.

Każda 100 mg fiolka zawiera około 11 mg sodu (0.47 mmol ). Każda 500 mg fiolka zawiera około 54 mg sodu (2.35 mmol ).

Każda 1000 mg fiolka zawiera około 108 mg sodu (4.70 mmol ).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz CHPL : punkt 6.1.

- Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w CHPL w punkcie 6.1.

- Okres karmienia piersią (patrz CHPL : punkt 4.6).

- Jednoczesne podanie szczepionki przeciwko żółtej gorączce (patrz CHPL : punkt 4.5).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych podczas stosowania pemetreksedu w monoterapii i w skojarzeniu należą: zahamowanie czynności szpiku, objawiające się niedokrwistością, neutropenią, leukopenią, trombocytopenią; objawy toksyczno ści w obrębie układu pokarmowego takie jak: jadłowstręt, nudności, wymioty, biegunka, zaparcie, zapalenie gardła, zapalenie błon śluzowych i

zapalenie jamy ustnej. Do innych działań niepożądanych należą: nefrotoksyczność, zwiększona aktywność aminotransferaz, łysienie, zmęczenie, odwodnienie, wysypka, zakażenie lub posocznica i neuropatia. Rzadko obserwowane objawy to: zespół Stevensa-Johnsona i martwica rozpływna naskórka.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W zamieszczonej poniżej tabeli przedstawiono częstość występowania oraz nasilenie działań niepożądanych, obserwowanych u ponad 5% pacjentów z ogólnej liczby 168 chorych na międzybłoniaka opłucnej, których przydzielono w sposób losowy do grupy leczonej cisplatyną w

skojarzeniu z pemetreksedem i 163 pacjentów z międzybłoniakiem , których przydzielono do grupy otrzymującej cisplatynę w monoterapii . W obu grupach wszystkim pacjentom (nie leczonym wcześniej chemioterapią) podawano w odpowiednich dawkach kwas foliowy i witaminę B ₁₂ .

Objawy niepożądane

Ocena częstości: bardzo często (> 1/10), często (> 1/100 i < 1/10), niezbyt często (> 1/1000 i < 1/100), rzadko (> 1/10 000 i < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nie jest znana (nie można określić na podstawie dostępnych danych ze zgłoszeń spontanicznych).

Objawy niepożądane występujące z tą sama częstością są przedstawione w kolejności zmniejszającego się nasilenia objawów.

* Definiqje określające każdy stopień toksyczno ści można znaleźć w dokumencie CTC wersja 2 wg National Cancer Institute , z wyjątkiem terminu „zmniejszenie klirensu kreatyniny" ** wywodzi się od terminu „inne nerkowe/moczowo-płciowe".

***Wg NCI CTC (v2.0; NCI 1998) zaburzenia smaku i łysienie należy zgłaszać jedynie jako objawy toksyczno ści stopnia 1. lub 2.

W tabeli przyjęto 5% jako wartość progową częstości występowania wszystkich zdarzeń, w przypadku których osoba je rejestrująca brała pod uwagę możliwość związku z podawaniem pemetreksedu i cisplatyny .

Klinicznie istotne objawy toksyczno ści wg CTC , które stwierdzono u > 1% i < 5% pacjentów, przydzielonych losowo do grupy leczonej cisplatyną i pemetreksedem : niewydolność nerek, zakażenia, gorączka, gorączka neutropeniczna , zwiększenie aktywności AspAT , AlAT i GGT , pokrzywka i ból w klatce piersiowej.

Klinicznie istotne objawy toksyczno ści wg CTC , które stwierdzono u < 1% pacjentów przydzielonych losowo do grupy leczonej cisplatyną i pemetreksedem : arytmia i neuropatia nerwów ruchowych.

W poniższej tabeli przedstawiono częstość występowania oraz nasilenie działań niepożądanych, które wystąpiły u ponad 5% pacjentów z ogólnej liczby 265 osób przydzielonych w sposób losowy do grupy leczonej pemetreksedem w monoterapii z suplementacją kwasu foliowego i witaminy B ₁₂ i 276 pacjentów przydzielonych do grupy otrzymującej docetaksel w monoterapii . U wszystkich pacjentów rozpoznano miejscowo zaawansowany lub dający przerzuty niedrobnokomórkowy rak płuca. Wszyscy pacjenci byli wcześniej poddani chemioterapii.

* Definiqje określające każdy stopień toksyczno ści można znaleźć w dokumencie CTC wersja 2 wg

National Cancer Institute

**Wg NCI CTC (v2.0; NCI 1998) łysienie należy zgłaszać jedynie jako objaw toksyczno ści stopnia 1. lub 2.

W tabeli przyjęto 5% jako wartość progową częstości występowania wszystkich zdarzeń, w przypadku których osoba je rejestrująca brała pod uwagę możliwość związku z podawaniem pemetreksedu .

Klinicznie istotne objawy toksyczno ści zgodne z CTC , które stwierdzono u > 1% i < 5% pacjentów, przydzielonych losowo do grupy leczonej pemetreksedem : zakażenie bez neutropenii , gorączka neutropeniczna , reakcja alergiczna lub nadwrażliwość, zwiększenie stężenia kreatyniny, neuropatia nerwów ruchowych, neuropatia nerwów czuciowych, rumień wielopostaciowy i ból brzucha.

Klinicznie istotne objawy toksyczno ści zgodne z CTC , które stwierdzono u < 1% pacjentów przydzielonych losowo do grupy leczonej pemetreksedem : arytmie nadkomorowe.

Stwierdzono podobieństwo istotnych klinicznie objawów toksyczno ści stopnia 3. i 4., obserwowanych w badaniach laboratoryjnych, wykonanych w przebiegu trzech badań II fazy z zastosowaniem pemetreksedu w monoterapii (n = 164, analiza łączna) i w opisanym wyżej badaniu III fazy, również dotyczącym zastosowania pemetreksedu w monoterapii . Różnice dotyczyły częstości występowania neutropenii (odpowiednio 12,8% versus 5,3%) i zwiększonej aktywności aminotransferazy alaninowej (odpowiednio 15,2% versus 1,9%). Stwierdzone różnice prawdopodobnie wynikały ze zróżnicowania populacji pacjentów, ponieważ w badaniach II fazy uczestniczyły zarówno pacjentki z rakiem piersi, niepoddawane wcześniej chemioterapii, jak i pacjentki wcześniej intensywnie leczone z powodu raka piersi, z wykrytymi wcześniej przerzutami do wątroby i (lub) nieprawidłowymi wynikami badań czynności wątroby przed rozpoczęciem badań.

W zamieszczonej poniżej tabeli przedstawiono częstość występowania oraz nasilenie działań niepożądanych, potencjalnie związanych ze stosowaniem leku, jakie zgłoszono u > 5% z 839 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, których przydzielono w sposób losowy do grupy leczonej cisplatyną w skojarzeniu z pemetreksedem i u 830 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, których przydzielono w sposób losowy do grupy otrzymującej cisplatynę w skojarzeniu z gemcytabiną. Wszyscy pacjenci otrzymali badaną terapię jako leczenie pierwszego wyboru niedrobnokomórkowego raka płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami. W obu grupach wszystkim pacjentom podawano w odpowiednich dawkach kwas foliowy i witaminę B ₁₂ .

*wartość P < 0,05 w teście Fisher Exact odnosi się do porównań pomiędzy terapią skojarzoną pemetreksedem z cisplatyną a terapią skojarzoną gemcytabiną z cisplatyną

** Defmiqje określające każdy stopień toksyczno ści można znaleźć w dokumencie National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998)

***Wg NCI CTC (v2.0; NCI 1998) zaburzenia smaku i łysienie należy zgłaszać jedynie jako objawy toksyczno ści stopnia 1. lub 2.

W tabeli przyjęto 5% jako wartość progową częstości występowania wszystkich zdarzeń, w przypadku których osoba je rejestrująca brała pod uwagę możliwość związku z podawaniem pemetreksedu i cisplatyny .

Klinicznie istotne objawy toksyczno ści, które stwierdzono u > 1% i < 5% pacjentów przydzielonych w sposób losowy do grupy leczonej cisplatyną i pemetreksedem : zwiększenie aktywności AspAT , zwiększenie aktywności AlAT , zakażenia, gorączka neutropeniczna , niewydolność nerek, gorączka, odwodnienie, zapalenie spojówek i zmniejszenie klirensu kreatyniny.

Klinicznie istotne objawy toksyczno ści, które stwierdzono u < 1% pacjentów przydzielonych w sposób losowy do grupy leczonej cisplatyną i pemetreksedem : zwiększenie aktywności GGT , ból w klatce piersiowej, arytmia i neuropatia nerwów ruchowych.

Istotne klinicznie objawy toksyczno ści w grupach z podziałem według płci były podobne do tych obserwowanych w całkowitej populacji pacjentów otrzymujących pemetreksed i cisplatynę.

W zamieszczonej poniżej tabeli przedstawiono częstość występowania oraz nasilenie działań niepożądanych potencjalnie związanych ze stosowaniem leku jakie zgłoszono u > 5% z 800 pacjentów, których przydzielono w sposób losowy do grupy otrzymującej pemetreksed w monoterapii i u 402 pacjentów, których przydzielono w sposób losowy do grupy otrzymującej placebo, w badaniu poświęconym ocenie leczenia podtrzymującego z zastosowaniem pemetreksedu w monoterapii ( JMEN : N = 663) oraz badaniu poświęconym ocenie leczenia podtrzymującego pemetreksedem w ramach kontynuacji leczenia tym lekiem (PARAMOUNT: N = 539). U wszystkich pacjentów rozpoznano niedrobnokomórkowego raka płuca w stopniu zaawansowania IIIB lub IV i zastosowano wcześniej chemioterapię opartą na pochodnych platyny. W obu grupach wszystkim pacjentom podawano w odpowiednich dawkach kwas foliowy i witaminę B12.

Skróty: AlAT = aminotransferaza alaninowa, AspAT = aminotransferaza asparaginowa, CTCAE = ang. Common Terminology Criteria for Adverse Event ; NCI = ang. National Cancer Institute ; SGOT

= aminotransferaza glutaminianowo - szczawiooctowa , SGPT = aminotransferaza glutaminopirogronianowa .

*Określenie częstości występowania: bardzo często > 10%; często > 5% i < 10%. W tabeli przyjęto 5% jako wartość progową częstości występowania wszystkich zdarzeń, w przypadku których osoba je rejestrująca brała pod uwagę możliwość związku z podawaniem pemetreksedu .

**Definicje określające każdy stopień toksyczno ści można znaleźć w dokumencie CTCAE (wersja 3.0 NCI 2003) wg. National Cancer Institute. Pokazane częstości występowania są zgodne z wersją 3.0 dokumentu CTCAE .

***Zbiorcza tabela działań niepożądanych zestawia wyniki badania JMEN , poświęconego ocenie leczenia podtrzymującego pemetreksedem (N = 663) oraz badania PARAMOUNT, poświęconego ocenie leczenia podtrzymującego pemetreksedem w ramach kontynuacji leczenia tym lekiem (N = 539).

****Określenie zbiorcze obejmuje zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi lub we krwi, zmniejszenie szybkości przesączania kłębuszkowego, niewydolność nerek i zaburzenia nerek lub zaburzenia układu moczowo-płciowego - inne.

Klinicznie istotne objawy toksyczno ści wg CTC , które stwierdzono u > 1% i < 5% pacjentów, przydzielonych losowo do grupy leczonej pemetreksedem : gorączka neutropeniczna , zakażenie, zmniejszona liczba płytek krwi, biegunka, zaparcie, łysienie, świąd, gorączka (bez neutropenii ), choroba warstwy powierzchniowej gałki ocznej (w tym zapalenie spojówek), nasilone łzawienie, zawroty głowy i neuropatia nerwów ruchowych.

Klinicznie istotne objawy toksyczno ści wg CTC , które stwierdzono u < 1% pacjentów przydzielonych w sposób losowy do grupy leczonej pemetreksedem : reakcja alergiczna lub nadwrażliwość, rumień wielopostaciowy, arytmia nadkomorowa i zatorowość płucna.

Bezpieczeństwo oceniono u pacjentów, których przydzielono w sposób losowy do grup otrzymujących pemetreksed (N = 800). Częstość występowania zdarzeń niepożądanych została określona na podstawie zgłoszeń od pacjentów, którzy otrzymali < 6 cykli leczenia podtrzymującego pemetreksedem (N = 519) i porównana z częstością obserwowaną u pacjentów, którzy otrzymali > 6 cykli leczenia pemetreksedem (N = 281). Obserwowano zwiększenie częstości występowania zdarzeń niepożądanych (wszystkich stopni) wraz z wydłużeniem czasu ekspozycji. Obserwowano istotne zwiększenie częstości występowania neutropenii stopnia 3. lub 4., potencjalnie związanej ze stosowaniem leku w przypadku dłuższego stosowania pemetreksedu (< 6 cykli: 3,3%, > 6 cykli: 6,4%:p=0,046). Nie obserwowano istotnych statystycznie różnic w częstości występowania innych poszczególnych zdarzeń niepożądanych stopnia 3., 4. lub 5. w przypadku dłuższego stosowania produktu.

W badaniach klinicznych z zastosowaniem pemetreksedu obserwowano niezbyt często, ciężkie zdarzenia niepożądane dotyczące naczyń serca oraz mózgu, w tym zawał mięśnia sercowego, dławicę piersiową, incydenty mózgowo - naczyniowe i przemijające napady niedokrwienia, występujące zwykle wtedy, gdy pemetreksed był stosowany jednocześnie z innym lekiem cytotoksycznym . U większości pacjentów, u których wystąpiły opisywane zdarzenia niepożądane, stwierdzono wcześniej obciążenie czynnikami ryzyka chorób układu krążenia.

Rzadkie przypadki zapalenia wątroby, potencjalnie ciężkie, były zgłaszane w czasie prowadzenia badań klinicznych z pemetreksedem .

Podczas badań klinicznych z pemetreksedem niezbyt często obserwowano pancytopenię.

W trakcie badań klinicznych, u pacjentów leczonych pemetreksedem niezbyt często zgłaszano przypadki zapalenia okrężnicy (w tym krwawienie z jelit i odbytu, czasami prowadzące do zgonu, perforację jelit, martwicę jelit i zapalenie jelita ślepego).

Podczas badań klinicznych u pacjentów leczonych pemetreksedem niezbyt często zgłaszano przypadki śródmiąższowego zapalenia płuc z niewydolnością oddechową, czasami prowadzące do zgonu.

U pacjentów leczonych pemetreksedem niezbyt często zgłaszano przypadki obrzęków.

Podczas badań klinicznych z pemetreksedem niezbyt często obserwowano zapalenie przełyku lub popromienne zapalenie przełyku.

Podczas badań klinicznych z pemetreksedem często zgłaszano wystąpienie posocznicy, niekiedy będącej przyczyną zgonu.

Po wprowadzeniu produktu do obrotu u chorych leczonych pemetreksedem obserwowano i zgłoszono następujące objawy niepożądane:

Po zastosowaniu pemetreksedu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami

chemioterapeutycznymi, niezbyt często zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek (patrz CHPL : punkt 4.4).

U pacjentów poddawanych radioterapii przed, w trakcie lub po stosowaniu pemetreksedu niezbyt często zgłaszano przypadki popromiennego zapalenia płuc (patrz CHPL : punkt 4.4).

U pacjentów poddanych uprzednio radioterapii rzadko zgłaszano przypadki nawrotów objawów popromiennych (patrz CHPL : punkt 4.4).

Niezbyt często zgłaszano przypadki niedokrwienia obwodowego, prowadzącego niekiedy do martwicy kończyny.

Rzadko zgłaszano skórne choroby pęcherzowe, w tym Zespół Stevensa-Johnsona i toksyczną martwicę rozpływną naskórka, w niektórych przypadkach prowadzące do zgonu.

Rzadko u pacjentów leczonych pemetreksedem , zgłaszano występowanie niedokrwistości hemolitycznej.

Rzadko zgłaszano przypadki wstrząsu anafilaktycznego.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, e-mail: ndl @urpl.gov.pl.

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Dawkowanie

Produkt Pemetreksed SUN musi być podawany wyłącznie pod kontrolą lekarza wykwalifikowanego w stosowaniu chemioterapii przeciwnowotworowej.

Pemetreksed w skojarzeniu z cisplatyną

Zalecana dawka produktu Pemetreksed SUN wynosi 500 mg/m ² powierzchni ciała ( pc .). Produkt należy podawać we wlewie dożylnym w ciągu 10 minut, w pierwszym dniu każdego 21 -dniowego cyklu. Zalecana dawka cisplatyny wynosi 75 mg/m ² pc. Cisplatynę należy podawać we wlewie w ciągu 2 godzin, rozpoczynając około 30 minut po zakończeniu wlewu pemetreksedu , pierwszego dnia każdego 21-dniowego cyklu leczenia. Pacjent musi otrzymać leki przeciwwymiotne oraz płyny w odpowiedniej ilości przed i (lub) po podaniu cisplatyny (szczegółowe dane na temat cisplatyny można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego tego leku).

Pemetreksed SUN w monoterapii

U pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, poddawanych wcześniej chemioterapii zalecana dawka produktu Pemetreksed SUN wynosi 500 mg/m ² pc. Produkt należy podawać we wlewie dożylnym, w ciągu 10 minut, w pierwszym dniu każdego 21 -dniowego cyklu leczenia.

Premedykacja

W celu ograniczenia częstości występowania i nasilenia odczynów skórnych, w dniu poprzedzającym podanie pemetreksedu , jak również w dniu podania leku i następnego dnia pacjent powinien otrzymać lek z grupy kortykosteroidów. Dawka kortykosteroidu powinna odpowiadać dawce 4 mg deksametazonu , podawanego doustnie dwa razy na dobę (patrz CHPL : punkt 4.4).

W celu ograniczenia objawów toksyczno ści, pacjenci leczeni pemetreksedem powinni również otrzymywać suplementację witaminową (patrz CHPL : punkt 4.4). Codziennie należy podawać doustnie kwas foliowy lub produkt multiwitaminowy zawierający ten związek (od 350 do 1000 mikrogramów). W ciągu 7 dni poprzedzających podanie pierwszej dawki pemetreksedu pacjent powinien przyjąć co najmniej 5 dawek kwasu foliowego. Kwas foliowy należy także podawać przez cały cykl leczenia i przez 21 dni po podaniu ostatniej dawki pemetreksedu . W tygodniu poprzedzającym przyjęcie pierwszej dawki pemetreksedu , a następnie co trzy cykle leczenia pacjenci muszą także otrzymywać domięśniowo witaminę Bi ₂ (1000 mikrogramów). Kolejne wstrzyknięcia witaminy Bi ₂ można wykonywać w dniu podania pemetreksedu .

Kontrola stanu pacjenta

Przed podaniem każdej dawki pemetreksedu należy wykonać pełną morfologię krwi, w tym oznaczenie wzoru odsetkowego krwinek białych (rozmaz) i liczby płytek krwi. Przed każdym podaniem chemioterapeutyku należy wykonać badania krwi, oceniające czynności nerek i wątroby. Warunkiem umożliwiającym rozpoczęcie każdego cyklu chemioterapii są następujące wartości parametrów laboratoryjnych: bezwzględna liczba neutrofilów (ang. Absolute Neutrophil Count, ANC) > 1500 komórek/mm ³ , liczba płytek krwi > 100 000 komórek/mm ³ , klirens kreatyniny > 45 ml/min, bilirubina całkowita < 1,5 razy górna granica wartości uznanych za prawidłowe; fosfataza zasadowa, aminotransferaza asparaginianowa ( AspAT ), aminotransferaza alaninowa ( AlAT ) < 3 razy górna granica wartości uznanych za prawidłowe. U pacjentów z przerzutami guza do wątroby dopuszczalne są wartości aktywności fosfatazy zasadowej, AspAT i AlAT < 5-krotne wartości uznane za  prawidłowe.

Modyfikacja dawki

Decyzję o modyfikacji dawki przed rozpoczęciem kolejnego cyklu chemioterapii należy podejmować na podstawie najmniejszej wartości parametrów morfologii krwi, oznaczonych podczas poprzedniego cyklu lub największego nasilenia objawów toksyczno ści, przy którym nie wystąpiły zmiany w obrazie krwi. Rozpoczęcie kolejnego cyklu można opóźnić, by w ten sposób umożliwić normalizację stanu zdrowia pacjenta. Po uzyskaniu odpowiedniej poprawy stanu pacjenta należy kontynuować leczenie, zgodnie z zasadami przedstawionymi w tabelach 1, 2 i 3, które odnoszą się zarówno do stosowania produktu Pemetreksed SUN w monoterapii , jak i w skojarzeniu pemetreksedu z cisplatyną.

a  zgodnie z definicją krwawień stopnia 2. lub większego wg ogólnych kryteriów toksyczno ści (ang. Common Toxicity Criteria , CTC , v2.0; NCI 1998) National Cancer Institute.

Jeżeli wystąpią działania niepożądane > 3. stopnia, inne niż zmiany w obrazie krwi (bez objawów toksyczno ści neurologicznej), należy przerwać stosowanie produktu Pemetreksed SUN aż do powrotu ocenianych parametrów do wartości sprzed leczenia lub mniejszych. Ponowne leczenie należy rozpocząć zgodnie z wytycznymi z tabeli 2.

a

 Ogólne kryteria toksyczno ści (ang. Common Toxicity Criteria , CTC v2.0; NCI 1998) wg National

Cancer Institute

b

 bez objawów toksyczno ści neurologicznej

Jeżeli wystąpią objawy toksyczno ści neurologicznej, dawkę produktu Pemetreksed SUN i cisplatyny należy zmodyfikować zgodnie z danymi z tabeli 3. W przypadku wystąpienia toksyczno ści neurologicznej stopnia 3. lub 4., leczenie należy przerwać.

a

  CTC -Ogólne Kryteria Toksyczno ści (ang. Common Toxicity Criteria , CTC v2.0; NCI 1998) według National Cancer Institute

Leczenie produktem Pemetreksed SUN należy przerwać, jeżeli u pacjenta wystąpią objawy toksyczno ści hematologicznej lub innego rodzaju, stopnia 3. lub 4. po dwukrotnym zmniejszeniu dawki. Leczenie należy przerwać natychmiast, jeżeli wystąpią objawy toksyczno ści neurologicznej stopnia 3. lub 4.

Osoby w podeszłym wieku:

W badaniach klinicznych nie stwierdzono, by osoby w wieku 65 lat i starsze były w większym stopniu narażone na działania niepożądane w porównaniu z osobami w wieku do 65 lat. Brak szczególnych zaleceń dotyczących zmniejszania dawki u osób w podeszłym wieku, z wyjątkiem zaleceń ustalonych dla wszystkich pacjentów.

Dzieci i młodzież:

Stosowanie produktu leczniczego Pemetreksed SUN u dzieci i młodzieży, nie jest właściwe w leczeniu złośliwego międzybłoniaka opłucnej i niedrobnokomórkowego raka płuca.

Zaburzenia czynności nerek: (zmniejszenie GFR obliczane na podstawie standardowego wzoru Cockrofta i Gaulta lub przez pomiar przesączania kłębuszkowego metodą klirensu Tc99m-DPTA z surowicy) Pemetreksed jest wydalany głównie w postaci niezmienionej przez nerki. W badaniach klinicznych nie stwierdzono konieczności zmiany dawki (z wyjątkiem zaleceń ustalonych dla wszystkich pacjentów) u osób z klirensem kreatyniny > 45 ml/min. Nie zebrano dostatecznej ilości danych na temat stosowania pemetreksedu u osób z klirensem kreatyniny mniejszym niż 45 ml/min. Z tego względu nie zaleca się stosowania pemetreksedu u tych pacjentów (patrz CHPL : punkt 4.4).

Zaburzenia czynności wątroby:

Nie wykazano związku między aktywnością AspAT , AlAT , całkowitym stężeniem bilirubiny a farmakokinetyką pemetreksedu . Nie przeprowadzano jednak osobnych analiz dla podgrup pacjentów z objawami zaburzeń czynności wątroby jak np. zwiększenie stężenia bilirubiny > 1,5 razy powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe i (lub) zwiększenie aktywności aminotransferaz > 3 razy powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe (u pacjentów bez przerzutów nowotworu do wątroby) lub > 5 razy powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe (u pacjentów z przerzutami nowotworowymi do wątroby).

Sposób podawania

Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Pemetreksed SUN, patrz CHPL : punkt 6.6.

Produkt należy podawać we wlewie dożylnym w ciągu 10 minut, w pierwszym dniu każdego 21 dniowego cyklu. Instrukcja dotycząca rozpuszczania i rozcieńczania produktu Pemetreksed SUN przed podaniem, patrz CHPL : punkt 6.6.

Pemetreksed może wywoływać mielosupresję, objawiającą się neutropenią, trombocytopenią i niedokrwistością (lub pancytopenią) (patrz CHPL : punkt 4.8). Wystąpienie tego powikłania oznacza zazwyczaj konieczność zmniejszenia dawki. Podczas leczenia należy obserwować, czy nie występują objawy mielosupresji . Pemetreksedu nie należy podawać aż do momentu, gdy całkowita liczba neutrofilów wzrośnie co najmniej do > 1500 komórek/mm ³ , a liczba płytek krwi wzrośnie co najmniej do > 100 000 komórek/mm ³ . Decyzje o zmniejszeniu dawki leku podczas kolejnych cyklów chemioterapii należy podejmować na podstawie obserwowanych w poprzednim cyklu, najmniejszych wartości liczby neutrofilów i płytek krwi i największego stopnia nasilenia objawów toksyczno ści niehematologicznej (patrz CHPL : punkt 4.2).

U osób, które przyjmowały kwas foliowy i witaminę Bi ₂ przed rozpoczęciem leczenia pemetreksedem stwierdzono mniejszą toksyczno ść oraz zmniejszenie częstości działań niepożądanych hematologicznych i niehematologicznych stopnia 3. lub 4., np. neutropenii , gorączki neutropenicznej i zakażeń z neutropenią stopnia 3. lub 4. Wszystkim pacjentom leczonym pemetreksedem należy zatem zalecić profilaktyczne stosowanie kwasu foliowego i witaminy Bi ₂ w celu ograniczenia działań niepożądanych związanych z leczeniem (patrz CHPL : punkt 4.2).

U pacjentów, którym przed leczeniem pemetreksedem nie podawano kortykosteroidów, obserwowano odczyny skórne. Częstość występowania i nasilenie odczynów skórnych może zmniejszyć premedykacja deksametazonem (lub innym równoważnym lekiem) (patrz CHPL : punkt 4.2).

W badaniach leku nie uczestniczyła odpowiednio liczna grupa pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 45 ml/min. Z tego względu nie zaleca się stosowania pemetreksedu u osób z klirensem kreatyniny poniżej 45 ml/min (patrz CHPL : punkt 4.2).

Pacjenci z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny od 45 do 79 ml/min) powinni unikać przyjmowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych ( NLPZ ) takich jak ibuprofen i kwas acetylosalicylowy (> 1,3 g na dobę) na 2 dni przed podaniem pemetreksedu , w dniu podania leku i przez 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz CHPL : punkt 4.5).

U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek, zakwalifikowanych do terapii pemetreksedem , należy przerwać stosowanie NLPZ o długim okresie półtrwania na co najmniej 5 dni przed podaniem pemetreksedu , w dniu podania leku i przez co najmniej 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz CHPL : punkt 4.5).

Po podaniu pemetreksedu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi, zgłaszano wystąpienie ciężkich zaburzeń czynności nerek, w tym ostrej niewydolności nerek. U większości pacjentów, u których pojawiły się te zaburzenia stwierdzono obecność czynników ryzyka zaburzeń czynności nerek, w tym odwodnienie, wcześniej rozpoznane nadciśnienie lub cukrzycę.

Wpływ płynu w trzeciej przestrzeni, np. wysięku w opłucnej lub wodobrzusza, na pemetreksed nie został w pełni określony. W badaniu 2. fazy, u 31 pacjentów z guzami litymi i stabilną objętością płynu w trzeciej przestrzeni, po podaniu dawki pemetreksedu nie obserwowano różnic w znormalizowanym stężeniu w osoczu ani w klirensie, w porównaniu z wartościami obserwowanymi u pacjentów, u których nie stwierdzono nagromadzenia płynu w trzeciej przestrzeni. Dlatego też, należy rozważyć wykonanie drenażu płynu nagromadzonego w trzeciej przestrzeni przed podaniem pemetreksedu , jednak może nie być to konieczne.

Obserwowano przypadki znacznego odwodnienia, związanego z toksycznym działaniem pemetreksedu , stosowanego w skojarzeniu z cisplatyną na układ pokarmowy. W związku z tym przed podaniem leków należy podać pacjentowi leki przeciwwymiotne oraz przed i (lub) po ich podaniu płyny w odpowiedniej ilości.

Ciężkie sercowo-naczyniowe zdarzenia niepożądane w tym zawał mięśnia sercowego i zdarzenia naczyniowo-mózgowe obserwowano niezbyt często podczas badań klinicznych, z zastosowaniem pemetreksedu . Zdarzenia te występowały zwykle w przypadku, gdy pemetreksed był stosowany w skojarzeniu z innym lekiem cytotoksycznym . U większości pacjentów, u których wystąpiły opisywane zdarzenia niepożądane, występowały wcześniej czynniki ryzyka chorób układu krążenia (patrz CHPL : punkt 4.8).

U pacjentów chorych na nowotwory złośliwe często stwierdza się osłabienie czynności układu odpornościowego. W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego podawania szczepionek żywych atenuowanych (patrz CHPL : punkty 4.3 i 4.5).

Pemetreksed może uszkadzać materiał genetyczny. Zaleca się, aby mężczyźni dojrzali płciowo nie decydowali się na poczęcie dziecka podczas leczenia i w okresie 6 miesięcy po jego zakończeniu. Zaleca się stosowanie środków antykoncepcyjnych lub wstrzemięźliwość płciową. Ze względu na możliwość wywołania przez pemetreksed trwałej niepłodności zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni zwrócili się o poradę do ośrodka specjalizującego się w kriokonserwacji nasienia.

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w okresie leczenia pemetreksedem (patrz CHPL : punkt 4.6).

U pacjentów poddawanych radioterapii przed, w trakcie lub po stosowaniu pemetreksedu zgłaszano przypadki zapalenia płuc po napromienianiu. Należy zwrócić szczególną uwagę podczas leczenia tych pacjentów oraz zachować ostrożność w przypadku stosowania innych środków promieniouwrażliwiaj ących.

U pacjentów, którzy w ciągu poprzedzających tygodni lub lat poddawani byli radioterapii zgłaszano przypadki nawrotu objawów popromiennych.

Pemetreksed SUN 100 mg zawiera 11 mg(< 1mmol) sodu na fiolkę i uznawany jest za niezawierający sodu.

Pemetreksed SUN 500 mg zawiera około 54 mg (2.35 mmol )sodu w jednej fiolce. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów na diecie ubogosodowej.

Pemetreksed SUN 1000 mg zawiera około 108 mg (4.70 mmol ) sodu w jednej fiolce. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów na diecie ubogosodowej.

Pemetreksed może wywoływać mielosupresję, objawiającą się neutropenią, trombocytopenią i niedokrwistością (lub pancytopenią) (patrz CHPL : punkt 4.8). Wystąpienie tego powikłania oznacza zazwyczaj konieczność zmniejszenia dawki. Podczas leczenia należy obserwować, czy nie występują objawy mielosupresji . Pemetreksedu nie należy podawać aż do momentu, gdy całkowita liczba neutrofilów wzrośnie co najmniej do > 1500 komórek/mm ³ , a liczba płytek krwi wzrośnie co najmniej do > 100 000 komórek/mm ³ . Decyzje o zmniejszeniu dawki leku podczas kolejnych cyklów chemioterapii należy podejmować na podstawie obserwowanych w poprzednim cyklu, najmniejszych wartości liczby neutrofilów i płytek krwi i największego stopnia nasilenia objawów toksyczno ści niehematologicznej (patrz CHPL : punkt 4.2).

U osób, które przyjmowały kwas foliowy i witaminę Bi ₂ przed rozpoczęciem leczenia pemetreksedem stwierdzono mniejszą toksyczno ść oraz zmniejszenie częstości działań niepożądanych hematologicznych i niehematologicznych stopnia 3. lub 4., np. neutropenii , gorączki neutropenicznej i zakażeń z neutropenią stopnia 3. lub 4. Wszystkim pacjentom leczonym pemetreksedem należy zatem zalecić profilaktyczne stosowanie kwasu foliowego i witaminy Bi ₂ w celu ograniczenia działań niepożądanych związanych z leczeniem (patrz CHPL : punkt 4.2).

U pacjentów, którym przed leczeniem pemetreksedem nie podawano kortykosteroidów, obserwowano odczyny skórne. Częstość występowania i nasilenie odczynów skórnych może zmniejszyć premedykacja deksametazonem (lub innym równoważnym lekiem) (patrz CHPL : punkt 4.2).

W badaniach leku nie uczestniczyła odpowiednio liczna grupa pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 45 ml/min. Z tego względu nie zaleca się stosowania pemetreksedu u osób z klirensem kreatyniny poniżej 45 ml/min (patrz CHPL : punkt 4.2).

Pacjenci z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny od 45 do 79 ml/min) powinni unikać przyjmowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych ( NLPZ ) takich jak ibuprofen i kwas acetylosalicylowy (> 1,3 g na dobę) na 2 dni przed podaniem pemetreksedu , w dniu podania leku i przez 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz CHPL : punkt 4.5).

U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek, zakwalifikowanych do terapii pemetreksedem , należy przerwać stosowanie NLPZ o długim okresie półtrwania na co najmniej 5 dni przed podaniem pemetreksedu , w dniu podania leku i przez co najmniej 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz CHPL : punkt 4.5).

Po podaniu pemetreksedu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi, zgłaszano wystąpienie ciężkich zaburzeń czynności nerek, w tym ostrej niewydolności nerek. U większości pacjentów, u których pojawiły się te zaburzenia stwierdzono obecność czynników ryzyka zaburzeń czynności nerek, w tym odwodnienie, wcześniej rozpoznane nadciśnienie lub cukrzycę.

Wpływ płynu w trzeciej przestrzeni, np. wysięku w opłucnej lub wodobrzusza, na pemetreksed nie został w pełni określony. W badaniu 2. fazy, u 31 pacjentów z guzami litymi i stabilną objętością płynu w trzeciej przestrzeni, po podaniu dawki pemetreksedu nie obserwowano różnic w znormalizowanym stężeniu w osoczu ani w klirensie, w porównaniu z wartościami obserwowanymi u pacjentów, u których nie stwierdzono nagromadzenia płynu w trzeciej przestrzeni. Dlatego też, należy rozważyć wykonanie drenażu płynu nagromadzonego w trzeciej przestrzeni przed podaniem pemetreksedu , jednak może nie być to konieczne.

Obserwowano przypadki znacznego odwodnienia, związanego z toksycznym działaniem pemetreksedu , stosowanego w skojarzeniu z cisplatyną na układ pokarmowy. W związku z tym przed podaniem leków należy podać pacjentowi leki przeciwwymiotne oraz przed i (lub) po ich podaniu płyny w odpowiedniej ilości.

Ciężkie sercowo-naczyniowe zdarzenia niepożądane w tym zawał mięśnia sercowego i zdarzenia naczyniowo-mózgowe obserwowano niezbyt często podczas badań klinicznych, z zastosowaniem pemetreksedu . Zdarzenia te występowały zwykle w przypadku, gdy pemetreksed był stosowany w skojarzeniu z innym lekiem cytotoksycznym . U większości pacjentów, u których wystąpiły opisywane zdarzenia niepożądane, występowały wcześniej czynniki ryzyka chorób układu krążenia (patrz CHPL : punkt 4.8).

U pacjentów chorych na nowotwory złośliwe często stwierdza się osłabienie czynności układu odpornościowego. W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego podawania szczepionek żywych atenuowanych (patrz CHPL : punkty 4.3 i 4.5).

Pemetreksed może uszkadzać materiał genetyczny. Zaleca się, aby mężczyźni dojrzali płciowo nie decydowali się na poczęcie dziecka podczas leczenia i w okresie 6 miesięcy po jego zakończeniu. Zaleca się stosowanie środków antykoncepcyjnych lub wstrzemięźliwość płciową. Ze względu na możliwość wywołania przez pemetreksed trwałej niepłodności zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni zwrócili się o poradę do ośrodka specjalizującego się w kriokonserwacji nasienia.

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w okresie leczenia pemetreksedem (patrz CHPL : punkt 4.6).

U pacjentów poddawanych radioterapii przed, w trakcie lub po stosowaniu pemetreksedu zgłaszano przypadki zapalenia płuc po napromienianiu. Należy zwrócić szczególną uwagę podczas leczenia tych pacjentów oraz zachować ostrożność w przypadku stosowania innych środków promieniouwrażliwiaj ących.

U pacjentów, którzy w ciągu poprzedzających tygodni lub lat poddawani byli radioterapii zgłaszano przypadki nawrotu objawów popromiennych.

Pemetreksed SUN 100 mg zawiera 11 mg(< 1mmol) sodu na fiolkę i uznawany jest za niezawierający sodu.

Pemetreksed SUN 500 mg zawiera około 54 mg (2.35 mmol )sodu w jednej fiolce. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów na diecie ubogosodowej.

Pemetreksed SUN 1000 mg zawiera około 108 mg (4.70 mmol ) sodu w jednej fiolce. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów na diecie ubogosodowej.