Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na atorwastatynę
Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem transportera białek, np. transportera wychwytu wątrobowego OATP1B1. Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które są inhibitorami CYP3A4 lub transporterami białek może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększenia ryzyka miopatii. Ryzyko takie może również wiązać się z jednoczesnym stosowaniem atorwastatyny i innych produktów leczniczych, które mogą wywoływać miopatię, tj. pochodne kwasu fibrynowego i ezetymib.
Inhibitory CYP3A4
Wykazano, że silne inhibitory CYP3A4 powodują znaczące zwiększenie stężenia atorwastatyny (patrz tabela 1 i szczegółowe informacje niżej). Jeśli to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (np. cyklosporyny, telitromycyny, klarytromycyny, delawirdyny, styrypentolu, ketokonazolu, worykonazolu, itrakonazolu, posakonazolu i inhibitorów proteazy HIV, w tym rytonawiru, lopinawiru, atazanawiru, indynawiru, darunawiru itp.). Jeśli leczenie skojarzone atorwastatyną i wymienionymi produktami leczniczymi jest konieczne, należy rozważyć zastosowanie mniejszej początkowej i maksymalnej dawki atorwastatyny oraz odpowiednio monitorować stan kliniczny pacjenta (patrz tabela 1).
Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol) mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu (patrz tabela 1). Podczas stosowania erytromycyny w skojarzeniu ze statynami obserwowano zwiększone ryzyko miopatii. Nie przeprowadzono badań interakcji, oceniających wpływ amiodaronu lub werapamilu na atorwastatyny. Wiadomo, że amiodaron i werapamil hamują aktywność CYP3A4, a jednoczesne stosowanie z atorwastatyną może spowodować zwiększenie ekspozycji na atorwastatynę. Z tego względu podczas jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 należy rozważyć stosowanie mniejszej maksymalnej dawki atorwastatyny i odpowiednio monitorować stan kliniczny pacjenta. Obserwacja stanu klinicznego pacjenta zalecana jest po rozpoczęciu stosowania i po każdej modyfikacji dawki inhibitora.
Induktory CYP3A4
Jednoczesne stosowanie atorwastatyny z induktorami cytochromu P450 3A (tj. efawirenz, ryfampicyna, ziele dziurawca) może prowadzić do różnego stopnia zmniejszenia stężenia atorwastatyny w osoczu. Na skutek podwójnego mechanizmu interakcji z ryfampicyną (indukcja cytochromu P450 3A i hamowanie aktywności transportera OATP1B1 w hepatocytach), zaleca się jednoczesne stosowanie atorwastatyny i ryfampicyny, gdyż opóźnione podanie atorwastatyny po zastosowaniu ryfampicyny wiązało się ze znacznym zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu. Wpływ ryfampicyny na stężenie atorwastatyny w hepatocytach nie jest znany, więc jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania obu leków, należy u pacjentów uważnie monitorować skuteczność leczenia.
Inhibitory transportera białek
Inhibitory transportera białek (np. cyklosporyna) mogą zwiększyć ekspozycję ogólnoustrojową na atorwastatynę (patrz tabela 1). Wpływ hamowania transporterów wychwytu wątrobowego na stężenie atorwastatyny w hepatocytach nie jest znany. Jeśli jednoczesne stosowanie jest konieczne, zaleca się zmniejszenie dawki i monitorowanie kliniczne skuteczności leczenia (patrz tabela 1).
Gemfibrozyl/pochodne kwasu fibrynowego
Stosowanie fibratów w monoterapii sporadycznie wiąże się z wystąpieniem miopatii, w tym rabdomiolizy. Ryzyko takich zdarzeń może się zwiększyć podczas jednoczesnego stosowania pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny. Jeśli nie można uniknąć skojarzonego leczenia, należy zastosować najmniejszą dawkę atorwastatyny konieczną do osiągnięcia celu leczniczego i odpowiednio monitorować stan pacjenta.
Ezetymib
Stosowanie ezetymibu w monoterapii wiąże się z wystąpieniem miopatii, w tym rabdomiolizy. Ryzyko tych zdarzeń może się zatem zwiększyć podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu i atorwastatyny.
Zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu pacjentów.
Kolestypol
Stężenie atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu było mniejsze (o około 25%), gdy kolestypol był podawany jednocześnie z produktem Tulip. Jednak wpływ hipolipemizujący był większy, gdy oba leki stosowano jednocześnie niż gdy podawano każdy z nich osobno.
Kwas fusydowy
Nie przeprowadzono badań interakcji atorwastatyny z kwasem fusydowym. Podobnie, jak w przypadku innych statyn, po wprowadzeniu produktu do obrotu notowano zdarzenia dotyczące mięśni, w tym rabdomiolizę, podczas jednoczesnego stosowania atorwastatyny i kwasu fusydowego. Mechanizm tej interakcji nie jest znany. Pacjentów należy ściśle monitorować i może być wskazane czasowe zawieszenie leczenia atorwastatyną.
Wpływ atorwastatyny na jednocześnie stosowane produkty lecznicze
Digoksyna
Podczas jednoczesnego podawania wielokrotnych dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny, stężenie digoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym zwiększało się nieznacznie. Pacjentów przyjmujących digoksynę należy właściwie monitorować.
Doustne środki antykoncepcyjne
Jednoczesne podawanie produktu Tulip i doustnych środków antykoncepcyjnych powoduje zwiększenie stężenia noretyndronu i etynyloestradiolu w osoczu.
Warfaryna
W badaniu klinicznym u pacjentów leczonych przewlekle warfaryną, jednoczesne podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę powodowało niewielkie skrócenie (o około 1,7 sekundy) czasu protrombinowego podczas pierwszych 4 dni przyjmowania obu tych leków. Czas ten powracał do wartości wyjściowej w ciągu 15 dni leczenia atorwastatyną. Wprawdzie istotne klinicznie interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi notowano bardzo rzadko, jednak u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny należy oznaczać czas protrombinowy przed rozpoczęciem leczenia atorwastatyną, a następnie odpowiednio często na początku leczenia w celu upewnienia się, że nie ma znaczących zmian wartości tego wskaźnika. Po potwierdzeniu ustabilizowania wartości czasu protrombinowego, pomiary można przeprowadzać w odstępach zwykle stosowanych u pacjentów otrzymujących przeciwzakrzepowe leki pochodne kumaryny. Jeśli dawka atorwastatyny zostanie zmieniona lub jej stosowanie przerwane, całą procedurę należy powtórzyć. U pacjentów, którzy nie stosują leków przeciwzakrzepowych, leczenie atorwastatyną nie wiąże się z krwawieniami lub zmianą czasu protrombinowego.
Dzieci i młodzież
Badania interakcji lekowej przeprowadzono tylko u dorosłych. Nieznany jest zakres interakcji u dzieci i młodzieży. Podczas stosowania produktu leczniczego w tej grupie pacjentów należy brać pod uwagę wymienione wyżej interakcje u dorosłych oraz ostrzeżenia zawarte w punkcie 4.4.
Tabela 1: Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na farmakokinetykę atorwastatyny
Jednocześnie stosowany
produkt leczniczy i schemat dawkowania
|
Atorwastatyna
|
Dawka (mg)
|
Zmiana
AUC&
|
Zalecenia kliniczne#
|
Typranawir 500 mg BID/
Rytonawir 200 mg BID, 8 dni
(od dnia 14. do 21.)
|
40 mg w dniu 1.,
10 mg w dniu 20.
|
^ 9,4-krotna
|
Jeśli jednoczesne stosowanie z atorwastatyną jest konieczne, nie należy przekraczać dawki 10 mg atorwastatyny na dobę. Zaleca się monitorowanie stanu klinicznego pacjentów.
|
Cyklosporyna 5,2 mg/kg mc.
na dobę, stabilna dawka
|
10 mg OD przez 28 dni
|
^ 8,7-krotna
|
Lopinawir 400 mg BID/
Rytonawir 100 mg BID, 14 dni
|
20 mg OD przez 4 dni
|
^ 5,9-krotna
|
Jeśli jednoczesne stosowanie z atorwastatyną jest konieczne, zalecane są
mniejsze dawki podtrzymujące atorwastatyny. Jeśli jej dawki przekraczają 20 mg, zaleca się monitorowanie stanu klinicznego pacjentów.
|
Klarytromycyna 500 mg BID, 9 dni
|
80 mg OD przez 8 dni
|
^ 4,4-krotna
|
Sakwinawir 400 mg BID/
|
40 mg OD przez 4
|
^ 3,9-krotna
|
Jeśli jednoczesne
|
Rytonawir (300 mg BID od 5. do 7. dnia, zwiększona do 400 mg BID w dniu 8.), w dniach 5-18 podane 30 min po podaniu atorwastatyny
dni stosowanie z atorwastatyną
jest konieczne, zalecane są mniejsze dawki podtrzymujące atorwastatyny. Jeśli jej
Darunawir 300 mg BID/ 10 mg OD przez 4 ^ 3,3-krotna dawki przekraczają 40 mg,
Rytonawir 100 mg BID, 9 dni dni zaleca się monitorowanie
Itrakonazol 200 mg OD, 4 dni 40 mg SD ^ 3,3-krotna stanu klinicznego Fosamprenawir 700 mg BID/ 10 mg OD przez 4 ^ 2,5-krotna pacjentów.
Rytonawir 100 mg BID, 14 dni dni
Fosamprenawir 1400 mg BID, 10 mg OD przez 4 ^ 2,3-krotna
14 dni dni
Nelfinawir 1250 mg BID, 14 10 mg OD przez 28 ^ 1,7-krotna^ Bez specjalnych zaleceń
dni dni
Sok grejpfrutowy, 240 ml OD* 40 mg SD ^ 37% Nie zaleca się spożywania
dużych ilości soku grejpfrutowego podczas stosowania atorwastatyny.
Diltiazem 240 mg OD, 28 dni 40 mg SD ^ 51% Zaleca się monitorowanie
stanu klinicznego pacjentów po rozpoczęciu stosowania lub po zmianach dawek diltiazemu.
Erytromycyna 500 mg QID, 7 10 mg SD ^ 33%^ Zaleca się mniejszą dawkę
dni maksymalną i
monitorowanie stanu klinicznego pacjentów.
Amlodypina 10 mg, 80 mg SD ^ 18% Bez specjalnych zaleceń pojedyncza dawka
Cymetydyna 300 mg QID, 10 mg OD przez ˇ mniej niż Bez specjalnych zaleceń
2 tygodnie 4 tygodnie 1%^
Lek zobojętniający w 10 mg OD przez ˇ 35%^ Bez specjalnych zaleceń zawiesinie, zawierający 4 tygodnie wodorotlenki magnezu i glinu,
30 ml QID, 2 tygodnie
Efawirenz 600 mg OD, 14 dni 10 mg przez 3 dni ˇ 41% Bez specjalnych zaleceń Ryfampicyna 600 mg OD, 7 40 mg SD ^ 30% Jeśli skojarzone leczenie dni (jednoczesne stosowanie) jest konieczne, zaleca się
jednoczesne podawanie atorwastatyny i ryfampicyny i monitorowanie stanu klinicznego pacjentów.
Ryfampicyna 600 mg OD, 5 40 mg SD ˇ 80% dni (dawki rozdzielone)
Gemfibrozyl 600 mg BID, 7 40 mg SD ^ 35% Zalecana jest mniejsza dni dawka początkowa i
monitorowanie stanu klinicznego pacjentów.
Fenofibrat 160 mg OD, 7 dni 40 mg SD ^ 3% Zalecana jest mniejsza
dawka początkowa i monitorowanie stanu klinicznego pacjentów.
& Dane pokazane jako x-krotna zmiana przedstawiają prosty stosunek wartości uzyskanej podczas jednoczesnego podawania do wartości uzyskanej dla samej atorwastatyny (tj. zmiana
1-krotna = brak zmiany). Dane wyrażone jako % zmiany przedstawiają procentowe różnice w stosunku do samej atorwastatyny (tj. 0% = brak zmiany).
* Zawiera jeden lub więcej składników, które hamują aktywność CYP3A4 i mogą zwiększać stężenia w osoczu produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP3A4. Spożycie jednej 240 ml szklanki soku grejpfrutowego także powodowało zmniejszenie wartości AUC aktywnego ortohydroksylowego metabolitu o 20,4%. Duże ilości soku grejpfrutowego (ponad 1,2 l dziennie przez 5 dni) zwiększały 2,5-krotnie wartość AUC dla atorwastatyny i AUC dla składników aktywnych (atorwastatyny i metabolitów). ^ Ekwiwalent aktywności całkowitej atorwastatyny.
Zwiększenie przedstawiono jako ?^?, zmniejszenie jako ?ˇ?.
OD = raz dziennie; SD = dawka jednorazowa; BID = dwa razy dziennie; QID = cztery razy dziennie
Tabela 2: Wpływ atorwastatyny na farmakokinetykę jednocześnie stosowanych produktów leczniczych
Atorwastatyna i schemat dawkowania
|
Jednocześnie stosowany produkt leczniczy
|
Produkt leczniczy/Dawka (mg)
|
Zmiana AUC&
|
Zalecenia kliniczne
|
80 mg OD przez
10 dni
|
Digoksyna 0,25 mg OD, 20 dni
|
^ 15%
|
Pacjentów przyjmujących digoksynę należy odpowiednio monitorować.
|
40 mg OD przez
22 dni
|
Doustne środki antykoncepcyjne
OD, 2 miesiące
- noretyndron 1 mg
- etynyloestradiol 35 ?g
|
^ 28%
^ 19%
|
Bez specjalnych zaleceń.
|
80 mg OD przez
15 dni
|
* Fenazon, 600 mg SD
|
^ 3%
|
Bez specjalnych zaleceń.
|
& Dane pokazane jako x-krotna zmiana przedstawiają prosty stosunek wartości uzyskanej podczas jednoczesnego podawania do wartości uzyskanej dla samej atorwastatyny (tj. zmiana 1-krotna = brak zmiany). Dane wyrażone jako % zmiany przedstawiają procentowe różnice w stosunku do samej atorwastatyny (tj. 0% = brak zmiany).
* Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek atorwastatyny i fenazonu nie wpływało lub wpływało nieznacznie na klirens fenazonu.
Zwiększenie przedstawiono jako ?^?, zmniejszenie jako ?ˇ?.
OD = raz dziennie; SD = dawka jednorazowa