SANDIMMUN

1 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 50 mg cyklosporyny (Ciclosporinum).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Nadwrażliwość na cyklosporynę lub którąkolwiek substancję pomocniczą np. makrogologlicerolu rycynooleinian (patrz punkt 4.4).

Liczne działania niepożądane związane ze stosowaniem cyklosporyny są zależne od dawki i reagują na jej zmniejszenie. Ogólne spektrum działań niepożądanych obserwowanych po podaniu cyklosporyny z powodu różnych wskazań jest zasadniczo takie samo. Jednakże występują różnice w częstości ich występowania i nasileniu. U pacjentów po zabiegach transplantacji w wyniku zastosowania dużej dawki początkowej i długotrwałego leczenia podtrzymującego, działania niepożądane są częstsze i zwykle cięższe niż u pacjentów leczonych cyklosporyną z powodu innych wskazań.

Po podaniu dożylnym obserwowano reakcje rzekomoanafilaktyczne (patrz punkt 4.4).

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Pacjenci otrzymujący leczenie immunosupresyjne cyklosporyną lub innymi lekami w skojarzeniu z cyklosporyną narażeni są na zwiększone ryzyko zakażeń (wirusowych, bakteryjnych, grzybiczych, pasożytniczych) (patrz punkt 4.4). Mogą wystąpić zarówno zakażenia miejscowe, jak i uogólnione. Może również dojść do nasilenia istniejących zakażeń poliomawirusem, które może prowadzić do związanej z nim nefropatii (PVAN) czy uaktywnienia wirusa JC, związanego z postępującą wieloogniskową leukoencefalopatią (PML). Zgłaszano zakażenia ciężkie i (lub) ze skutkiem śmiertelnym.

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)

U pacjentów otrzymujących leczenie immunosupresyjne cyklosporyną lub innymi lekami w skojarzeniu z cyklosporyną występuje zwiększone ryzyko chłoniaków lub choroby limfoproliferacyjnej i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza nowotworów skóry. Częstość występowania nowotworów złośliwych zwiększa się wraz z intensywnością i czasem trwania leczenia (patrz punkt 4.4). Niektóre nowotwory złośliwe mogą zakończyć się zgonem.

Działania niepożądane (Tabela 1) pogrupowano według częstości ich występowania, zaczynając od najczęściej występujących, według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥1/10 000 do < 1/1 000) bardzo rzadko (< 1/10 000), w tym pojedyncze przypadki.

Tabela 1

Inne działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu

Zgłaszano raporty na życzenie oraz spontaniczne, dotyczące toksycznego działania na wątrobę i uszkodzenia wątroby, w tym cholestazę, żółtaczkę, zapalenie oraz niewydolność wątroby, u pacjentów leczonych cyklosporyną. Większość raportów dotyczyła pacjentów z istotnymi chorobami współistniejącymi, chorobami podstawowymi i innymi czynnikami zakłócającymi, w tym powikłaniami infekcyjnymi oraz stosujących jednocześnie leki o potencjalnym działaniu toksycznym na wątrobę. W niektórych przypadkach, głównie u pacjentów po przeszczepieniu, odnotowano zgony (patrz punkt 4.8).

Przeszczepianie narządów miąższowych

Leczenie produktem leczniczym Sandimmun Neoral należy rozpocząć w ciągu 12 godzin przed transplantacją, dawką od 10 do 15 mg/kg mc. podaną w 2 dawkach podzielonych. Dawka ta powinna być stosowana przez 1 do 2 tygodni po operacji jako dawka dobowa. Następnie powinna być stopniowo zmniejszana, odpowiednio do stężenia cyklosporyny we krwi, aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej około 2 do 6 mg/kg mc. na dobę podawanej w 2 dawkach podzielonych.

Jeżeli produkt leczniczy Sandimmun Neoral jest podawany razem z innymi lekami immunosupresyjnymi

(np. z kortykosteroidami lub jako składnik leczenia trzema lub czterema lekami), to mogą być stosowane mniejsze dawki (np. 3 do 6 mg/kg mc. na dobę w początkowym okresie leczenia, podawane w 2 dawkach podzielonych).

Jeśli podawany jest produkt leczniczy Sandimmun koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, zalecana dawka produktu wynosi około 1/3 odpowiedniej dawki doustnej. Następnie zaleca się doustne leczenie podtrzymujące produktem leczniczym Sandimmun Neoral.

Przeszczepianie szpiku

Pierwszą dawkę należy podać w dniu poprzedzającym transplantację. W większości przypadków zaleca się infuzję dożylną, a zalecana dawka wynosi 3 do 5 mg/kg mc. na dobę. Tę dawkę podaje się w infuzjach dożylnych w czasie do dwóch tygodni po transplantacji. Następnie zaleca się doustne leczenie podtrzymujące produktem leczniczym Sandimmun Neoral w dawce około 12,5 mg/kg mc. na dobę, podawanej w 2 dawkach podzielonych. Leczenie podtrzymujące należy kontynuować przez co najmniej 3 miesiące (najlepiej przez 6 miesięcy). Następnie należy stopniowo zmniejszać dawkę aż do odstawienia produktu w rok po transplantacji. Jeżeli produkt leczniczy Sandimmun Neoral jest podawany od początku leczenia, to zaleca się dawkę od 12,5 do 15 mg/kg mc. na dobę, podawaną w 2 dawkach podzielonych, zaczynając od dnia poprzedzającego transplantację.

Stosowanie większych dawek produktu leczniczego Sandimmun Neoral lub dożylne podanie leku może być kontynuowane w przypadku zaburzeń żołądka i jelit, które mogą zmniejszyć wchłanianie leku po podaniu doustnym.

U niektórych pacjentów, po przerwaniu podawania cyklosporyny może wystąpić choroba przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD). Zwykle ustępuje ona po ponownym podaniu cyklosporyny. W leczeniu łagodnej, przewlekłej GVHD należy stosować małe dawki produktu leczniczego Sandimmun Neoral.

Sposób podawania

Podane zakresy dawek dla preparatów doustnych i dożylnych maja służyć wyłącznie jako wskazówki. Zalecana dawka produktu leczniczego Sandimmun w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji wynosi około jedną trzecią odpowiedniej dawki doustnej. Konieczne jest rutynowe monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi; można je prowadzić metodą radioimmunologiczną z wykorzystaniem przeciwciał monoklonalnych. Otrzymane wyniki posłużą jako wskazówki podczas ustalania właściwego dawkowania leku, umożliwiającego uzyskanie właściwych stężeń docelowych u poszczególnych pacjentów.

Podanie dożylne

Rodzaje pojemników odpowiednich do przechowywania roztworu do infuzji podano w punkcie 6.2 Niezgodności farmaceutyczne.

Z uwagi na ryzyko anafilaksji produkt Sandimmun w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji należy zarezerwować dla pacjentów, którzy nie są w stanie przyjąć leku drogą doustną. W takich przypadkach zaleca się przejście na leczenie doustne, gdy tylko będzie to możliwe.

Koncentrat należy rozcieńczyć w stosunku od 1:20 do 1:100 izotonicznym roztworem chlorku sodu lub 5% glukozą i podać w powolnej infuzji dożylnej w ciągu około 2 do 6 godzin. Rozcieńczony roztwór do infuzji musi być użyty w ciągu 24 godzin.

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

Doświadczenie w stosowaniu produktu leczniczego Sandimmun u pacjentów w podeszłym wieku jest ograniczone, jednakże nie zgłaszano żadnych szczególnych problemów, gdy stosowano produkt w zalecanych dawkach.

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów przyjmujących cyklosporynę, 17,5% stanowili pacjenci w wieku co najmniej 65 lat. U tych pacjentów obserwowano większą skłonność do występowania nadciśnienia skurczowego w czasie trwania terapii oraz do zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy do wartości  50% powyżej wartości wyjściowych po 3 do

4 miesiącach leczenia.

W badaniach klinicznych produktu leczniczego Sandimmun Neoral podawanego pacjentom po przeszczepieniu oraz chorym z łuszczycą udział pacjentów w wieku co najmniej 65 lat był zbyt mały, by stwierdzić czy ich odpowiedź na leczenie różni się od odpowiedzi pacjentów młodszych. W innych opisywanych doświadczeniach klinicznych nie stwierdzono różnic między pacjentami młodszymi a chorymi w podeszłym wieku. Należy zawsze zachować ostrożność ustalając dawkę dla osób w wieku podeszłym, zazwyczaj zaczynając od dawek z dolnego zakresu terapeutycznego, ze względu na częstsze występowanie zaburzeń czynności wątroby, nerek i serca, a także chorób współistniejących i konieczności przyjmowania innych leków.

Stosowanie u dzieci

Doświadczenie w stosowaniu produktu leczniczego Sandimmun u dzieci jest ograniczone, jednakże dzieci w wieku powyżej 1 roku życia otrzymywały cyklosporynę w zwykle stosowanych dawkach bez szczególnych problemów. W kilku badaniach dzieci wymagały zastosowania większych dawek cyklosporyny na kg masy ciała niż dorośli i dawki te były tolerowane.

Produkt leczniczy Sandimmun, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, może być przepisywany tylko przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu immunosupresyjnym, którzy mogą zapewnić właściwą obserwację podczas leczenia, łącznie z regularnym pełnym badaniem lekarskim, pomiarem ciśnienia tętniczego krwi i kontrolą laboratoryjnych parametrów na podstawie, których określa się bezpieczeństwo stosowania. Pacjenci po transplantacji powinni być w okresie leczenia cyklosporyną prowadzeni przez ośrodki mające możliwość wykonania odpowiednich badań laboratoryjnych oraz zapewnienia odpowiedniej interwencji medycznej. Lekarz odpowiedzialny za leczenie podtrzymujące powinien otrzymać pełną informację potrzebną do obserwacji pooperacyjnej.

Sandimmun, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji dożylnej, zawiera makrogologlicerolu rycynooleinian, który może wywoływać reakcje anafilaktyczne po podaniu dożylnym. Mogą do nich należeć: zaczerwienienie twarzy i górnej części klatki piersiowej, niesercowopochodny obrzęk płuc z ostrymi zaburzeniami oddychania, dusznością, świszczącym oddechem i zmianami ciśnienia tętniczego oraz przyspieszeniem czynności serca. Dlatego wymaga się zachowania szczególnej ostrożności podczas stosowania u pacjentów, którzy uprzednio otrzymywali we wstrzyknięciu lub infuzji dożylnej, produkty zawierające makrogologlicerolu rycynooleinian (np. produkty zawierające Cremophor^® EL) oraz u pacjentów ze skłonnością do reakcji alergicznych. Z tego powodu, pacjenci otrzymujący produkt leczniczy Sandimmun, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, powinni pozostawać pod stałą obserwacją przez co najmniej 30 minut od rozpoczęcia infuzji, a następnie w krótkich odstępach czasu. W razie wystąpienia objawów anafilaksji, infuzję należy przerwać. Przy łóżku pacjenta powinien być dostępny roztwór adrenaliny 1:1000 oraz źródło tlenu. W celu zapobieżenia reakcji anafilaktycznej po dożylnym podaniu produktu leczniczego Sandimmun stosowano z powodzeniem profilaktyczne podawanie leków przeciwhistaminowych.

Tak jak inne leki immunosupresyjne, cyklosporyna zwiększa ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, szczególnie nowotworów skóry. Wydaje się, że zwiększenie ryzyka jest związane ze stopniem i czasem trwania immunosupresji, a nie z zastosowaniem konkretnego leku. Dlatego zaleca się ostrożność w czasie stosowania wielolekowych schematów leczenia immunosupresyjnego (łącznie z cyklosporyną). Mogą one prowadzić do rozwoju chorób limfoproliferacyjnych i nowotworów narządów miąższowych. W niektórych przypadkach zakończyły się one zgonem.

Ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych skóry, pacjenci leczeni produktem leczniczym Sandimmun, w szczególności pacjenci z łuszczycą lub atopowym zapaleniem skóry, powinni być poinformowani o konieczności unikania ekspozycji na światło słoneczne bez stosowania filtrów ochronnych oraz na promieniowanie UVB lub fotochemioterapię (PUVA).

Tak jak inne leki immunosupresyjne, cyklosporyna zwiększa ryzyko rozwoju różnych zakażeń bakteryjnych, grzybiczych, pasożytniczych i wirusowych. Często są one wywoływane przez drobnoustroje oportunistyczne. U pacjentów przyjmujących cyklosporynę obserwowano uaktywnione zakażenia utajonymi poliomawirusami, które mogą prowadzić do związanej z nimi nefropatii (PVAN), szczególnie nefropatii związanej z zakażeniem wirusem BK (BKVN), czy związanej z zakażeniem wirusem JC postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML). Zdarzenia te były często związane z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i powinny być uwzględniane w diagnostyce różnicowej u pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi z pogarszającą się czynnością nerek czy objawami neurologicznymi. Takie zakażenia mogą być ciężkie i (lub) prowadzić do zgonu pacjenta. Należy zastosować skuteczne metody zapobiegawcze i lecznicze, szczególnie u pacjentów, u których stosuje się długotrwale wielolekową immunosupresję.

Częstym i potencjalnie ciężkim powikłaniem w pierwszych kilku tygodniach leczenia produktem leczniczym Sandimmun może być zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny w surowicy. Wymienione zmiany czynnościowe są zależne od dawki i przemijające. Ustępują zwykle po zmniejszeniu dawki. W czasie długotrwałego leczenia, u niektórych pacjentów mogą wystąpić zmiany strukturalne w nerkach (np.

zwłóknienie śródmiąższowe), które u biorców przeszczepów nerkowych należy odróżniać od zmian wywoływanych przez przewlekłą reakcję odrzucania. Produkt leczniczy Sandimmun może także powodować zależne od dawki i przemijające zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy, a niekiedy też aktywności enzymów wątrobowych. (patrz punkt 4.8).

Zgłaszano raporty na życzenie oraz spontaniczne, dotyczące toksycznego działania na wątrobę i uszkodzenia wątroby, w tym cholestazę, żółtaczkę, zapalenie oraz niewydolność wątroby, u pacjentów leczonych cyklosporyną. Większość raportów dotyczyła pacjentów z istotnymi chorobami współistniejącymi, chorobami podstawowymi i innymi czynnikami zakłócającymi, w tym powikłaniami infekcyjnymi oraz stosujących jednocześnie leki o potencjalnym działaniu toksycznym na wątrobę. W niektórych przypadkach, głównie u pacjentów po przeszczepieniu, odnotowano zgony (patrz punkt 4.8).

Należy dokładnie monitorować parametry określające czynność nerek i wątroby. Nieprawidłowe ich wartości mogą wymagać zmniejszenia dawki.

U pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek powinna być kontrolowana ze szczególną uwagą.

Do monitorowania stężenia cyklosporyny w pełnej krwi najlepiej stosować swoiste przeciwciało monoklonalne (określające stężenie leku w postaci niezmienionej). Można też zastosować metodę HPLC za pomocą, której można oznaczyć również lek w postaci niezmienionej. Jeżeli pomiarów dokonuje się w osoczu lub surowicy, to należy postępować według standardowych procedur (czas i temperatura). Aby zapewnić dawkowanie powodujące odpowiednią immunosupresję u biorców przeszczepów wątroby, w początkowym okresie monitorowania należy stosować swoiste przeciwciało monoklonalne, albo wykonywać równoległe pomiary, stosując swoiste i nieswoiste przeciwciało monoklonalne.

Należy pamiętać, że stężenie cyklosporyny we krwi, osoczu lub surowicy jest tylko jednym z wielu czynników wpływających na stan kliniczny pacjenta. Dlatego wyniki powinny służyć tylko jako wskazówka do ustalania dawkowania w zależności od innych parametrów klinicznych i laboratoryjnych.

W czasie leczenia produktem leczniczym Sandimmun Neoral należy regularnie kontrolować ciśnienie tętnicze krwi. W przypadku wystąpienia nadciśnienia tętniczego należy zastosować odpowiednie leczenie obniżające ciśnienie.

Przed leczeniem oraz po zakończeniu pierwszego miesiąca leczenia wskazane jest oznaczenie stężenia lipidów ponieważ donoszono, że cyklosporyna może w rzadkich przypadkach powodować przemijające, nieznaczne zwiększenie ich stężenia we krwi. W razie stwierdzenia zwiększenia stężenia lipidów, należy rozważyć ograniczenie spożycia tłuszczów i jeżeli to wskazane, zmniejszenie dawki cyklosporyny.

Cyklosporyna zwiększa ryzyko wystąpienia hiperkaliemii szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Należy również zachować ostrożność podając cyklosporynę z lekami oszczędzającymi potas (np. lekami moczopędnymi, lekami z grupy inhibitorów konwertazy angiotensyny, lekami z grupy antagonistów receptora angiotensyny II) i lekami zawierającymi potas oraz u pacjentów stosujących dietę o dużej zawartości potasu (patrz punkt 4.5). W takich przypadkach zaleca się badanie stężenia potasu w osoczu.

Cyklosporyna zwiększa klirens magnezu. Może to prowadzić do hipomagnezemii, szczególnie w okresie okołotransplantacyjnym. Dlatego w tym okresie zaleca się badanie stężenia magnezu w surowicy, szczególnie w przypadku wystąpienia przedmiotowych i podmiotowych objawów neurologicznych. Jeśli będzie to konieczne należy podać magnez.

Ostrożnie należy leczyć pacjentów z dużym stężeniem kwasu moczowego we krwi.

Podczas leczenia cyklosporyną skuteczność szczepień może być zmniejszona; nie należy podawać pacjentom żywych szczepionek atenuowanych.

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu lerkanidypiny i cyklosporyny (patrz punkt 4.5).

Cyklosporyna może zwiększyć stężenie we krwi jednocześnie podawanych leków, które są substratami Pglikoproteiny (PGP), takich jak aliskiren (patrz punkt 4.5).

Produkt leczniczy Sandimmun i Sandimmun Neoral zawiera makrogologlicerolu rycynooleinian

(uwodorniony olej rycynowy Polyoxyl 40), który może powodować dolegliwości ze strony żołądka i biegunkę.

Produkt leczniczy Sandimmun w postaci dożylnej zawiera 34,4% etanolu. Dawka 100 mg produktu leczniczego Sandimmun w postaci koncentratu zawiera 556 mg etanolu również odpowiadającego prawie 15 ml piwa i 5 ml wina. Może to być szkodliwe dla pacjentów z chorobą alkoholową i powinno być brane pod uwagę u pacjentek w ciąży lub kobiet karmiących piersią, u pacjentów z chorobami wątroby lub padaczką oraz w sytuacji, gdy lek ma być podany dziecku.

Produkt leczniczy Sandimmun, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, może być przepisywany tylko przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu immunosupresyjnym, którzy mogą zapewnić właściwą obserwację podczas leczenia, łącznie z regularnym pełnym badaniem lekarskim, pomiarem ciśnienia tętniczego krwi i kontrolą laboratoryjnych parametrów na podstawie, których określa się bezpieczeństwo stosowania. Pacjenci po transplantacji powinni być w okresie leczenia cyklosporyną prowadzeni przez ośrodki mające możliwość wykonania odpowiednich badań laboratoryjnych oraz zapewnienia odpowiedniej interwencji medycznej. Lekarz odpowiedzialny za leczenie podtrzymujące powinien otrzymać pełną informację potrzebną do obserwacji pooperacyjnej.

Sandimmun, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji dożylnej, zawiera makrogologlicerolu rycynooleinian, który może wywoływać reakcje anafilaktyczne po podaniu dożylnym. Mogą do nich należeć: zaczerwienienie twarzy i górnej części klatki piersiowej, niesercowopochodny obrzęk płuc z ostrymi zaburzeniami oddychania, dusznością, świszczącym oddechem i zmianami ciśnienia tętniczego oraz przyspieszeniem czynności serca. Dlatego wymaga się zachowania szczególnej ostrożności podczas stosowania u pacjentów, którzy uprzednio otrzymywali we wstrzyknięciu lub infuzji dożylnej, produkty zawierające makrogologlicerolu rycynooleinian (np. produkty zawierające Cremophor^® EL) oraz u pacjentów ze skłonnością do reakcji alergicznych. Z tego powodu, pacjenci otrzymujący produkt leczniczy Sandimmun, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, powinni pozostawać pod stałą obserwacją przez co najmniej 30 minut od rozpoczęcia infuzji, a następnie w krótkich odstępach czasu. W razie wystąpienia objawów anafilaksji, infuzję należy przerwać. Przy łóżku pacjenta powinien być dostępny roztwór adrenaliny 1:1000 oraz źródło tlenu. W celu zapobieżenia reakcji anafilaktycznej po dożylnym podaniu produktu leczniczego Sandimmun stosowano z powodzeniem profilaktyczne podawanie leków przeciwhistaminowych.

Tak jak inne leki immunosupresyjne, cyklosporyna zwiększa ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, szczególnie nowotworów skóry. Wydaje się, że zwiększenie ryzyka jest związane ze stopniem i czasem trwania immunosupresji, a nie z zastosowaniem konkretnego leku. Dlatego zaleca się ostrożność w czasie stosowania wielolekowych schematów leczenia immunosupresyjnego (łącznie z cyklosporyną). Mogą one prowadzić do rozwoju chorób limfoproliferacyjnych i nowotworów narządów miąższowych. W niektórych przypadkach zakończyły się one zgonem.

Ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych skóry, pacjenci leczeni produktem leczniczym Sandimmun, w szczególności pacjenci z łuszczycą lub atopowym zapaleniem skóry, powinni być poinformowani o konieczności unikania ekspozycji na światło słoneczne bez stosowania filtrów ochronnych oraz na promieniowanie UVB lub fotochemioterapię (PUVA).

Tak jak inne leki immunosupresyjne, cyklosporyna zwiększa ryzyko rozwoju różnych zakażeń bakteryjnych, grzybiczych, pasożytniczych i wirusowych. Często są one wywoływane przez drobnoustroje oportunistyczne. U pacjentów przyjmujących cyklosporynę obserwowano uaktywnione zakażenia utajonymi poliomawirusami, które mogą prowadzić do związanej z nimi nefropatii (PVAN), szczególnie nefropatii związanej z zakażeniem wirusem BK (BKVN), czy związanej z zakażeniem wirusem JC postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML). Zdarzenia te były często związane z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i powinny być uwzględniane w diagnostyce różnicowej u pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi z pogarszającą się czynnością nerek czy objawami neurologicznymi. Takie zakażenia mogą być ciężkie i (lub) prowadzić do zgonu pacjenta. Należy zastosować skuteczne metody zapobiegawcze i lecznicze, szczególnie u pacjentów, u których stosuje się długotrwale wielolekową immunosupresję.

Częstym i potencjalnie ciężkim powikłaniem w pierwszych kilku tygodniach leczenia produktem leczniczym Sandimmun może być zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny w surowicy. Wymienione zmiany czynnościowe są zależne od dawki i przemijające. Ustępują zwykle po zmniejszeniu dawki. W czasie długotrwałego leczenia, u niektórych pacjentów mogą wystąpić zmiany strukturalne w nerkach (np.

zwłóknienie śródmiąższowe), które u biorców przeszczepów nerkowych należy odróżniać od zmian wywoływanych przez przewlekłą reakcję odrzucania. Produkt leczniczy Sandimmun może także powodować zależne od dawki i przemijające zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy, a niekiedy też aktywności enzymów wątrobowych. (patrz punkt 4.8).

Zgłaszano raporty na życzenie oraz spontaniczne, dotyczące toksycznego działania na wątrobę i uszkodzenia wątroby, w tym cholestazę, żółtaczkę, zapalenie oraz niewydolność wątroby, u pacjentów leczonych cyklosporyną. Większość raportów dotyczyła pacjentów z istotnymi chorobami współistniejącymi, chorobami podstawowymi i innymi czynnikami zakłócającymi, w tym powikłaniami infekcyjnymi oraz stosujących jednocześnie leki o potencjalnym działaniu toksycznym na wątrobę. W niektórych przypadkach, głównie u pacjentów po przeszczepieniu, odnotowano zgony (patrz punkt 4.8).

Należy dokładnie monitorować parametry określające czynność nerek i wątroby. Nieprawidłowe ich wartości mogą wymagać zmniejszenia dawki.

U pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek powinna być kontrolowana ze szczególną uwagą.

Do monitorowania stężenia cyklosporyny w pełnej krwi najlepiej stosować swoiste przeciwciało monoklonalne (określające stężenie leku w postaci niezmienionej). Można też zastosować metodę HPLC za pomocą, której można oznaczyć również lek w postaci niezmienionej. Jeżeli pomiarów dokonuje się w osoczu lub surowicy, to należy postępować według standardowych procedur (czas i temperatura). Aby zapewnić dawkowanie powodujące odpowiednią immunosupresję u biorców przeszczepów wątroby, w początkowym okresie monitorowania należy stosować swoiste przeciwciało monoklonalne, albo wykonywać równoległe pomiary, stosując swoiste i nieswoiste przeciwciało monoklonalne.

Należy pamiętać, że stężenie cyklosporyny we krwi, osoczu lub surowicy jest tylko jednym z wielu czynników wpływających na stan kliniczny pacjenta. Dlatego wyniki powinny służyć tylko jako wskazówka do ustalania dawkowania w zależności od innych parametrów klinicznych i laboratoryjnych.

W czasie leczenia produktem leczniczym Sandimmun Neoral należy regularnie kontrolować ciśnienie tętnicze krwi. W przypadku wystąpienia nadciśnienia tętniczego należy zastosować odpowiednie leczenie obniżające ciśnienie.

Przed leczeniem oraz po zakończeniu pierwszego miesiąca leczenia wskazane jest oznaczenie stężenia lipidów ponieważ donoszono, że cyklosporyna może w rzadkich przypadkach powodować przemijające, nieznaczne zwiększenie ich stężenia we krwi. W razie stwierdzenia zwiększenia stężenia lipidów, należy rozważyć ograniczenie spożycia tłuszczów i jeżeli to wskazane, zmniejszenie dawki cyklosporyny.

Cyklosporyna zwiększa ryzyko wystąpienia hiperkaliemii szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Należy również zachować ostrożność podając cyklosporynę z lekami oszczędzającymi potas (np. lekami moczopędnymi, lekami z grupy inhibitorów konwertazy angiotensyny, lekami z grupy antagonistów receptora angiotensyny II) i lekami zawierającymi potas oraz u pacjentów stosujących dietę o dużej zawartości potasu (patrz punkt 4.5). W takich przypadkach zaleca się badanie stężenia potasu w osoczu.

Cyklosporyna zwiększa klirens magnezu. Może to prowadzić do hipomagnezemii, szczególnie w okresie okołotransplantacyjnym. Dlatego w tym okresie zaleca się badanie stężenia magnezu w surowicy, szczególnie w przypadku wystąpienia przedmiotowych i podmiotowych objawów neurologicznych. Jeśli będzie to konieczne należy podać magnez.

Ostrożnie należy leczyć pacjentów z dużym stężeniem kwasu moczowego we krwi.

Podczas leczenia cyklosporyną skuteczność szczepień może być zmniejszona; nie należy podawać pacjentom żywych szczepionek atenuowanych.

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu lerkanidypiny i cyklosporyny (patrz punkt 4.5).

Cyklosporyna może zwiększyć stężenie we krwi jednocześnie podawanych leków, które są substratami Pglikoproteiny (PGP), takich jak aliskiren (patrz punkt 4.5).

Produkt leczniczy Sandimmun i Sandimmun Neoral zawiera makrogologlicerolu rycynooleinian

(uwodorniony olej rycynowy Polyoxyl 40), który może powodować dolegliwości ze strony żołądka i biegunkę.

Produkt leczniczy Sandimmun w postaci dożylnej zawiera 34,4% etanolu. Dawka 100 mg produktu leczniczego Sandimmun w postaci koncentratu zawiera 556 mg etanolu również odpowiadającego prawie 15 ml piwa i 5 ml wina. Może to być szkodliwe dla pacjentów z chorobą alkoholową i powinno być brane pod uwagę u pacjentek w ciąży lub kobiet karmiących piersią, u pacjentów z chorobami wątroby lub padaczką oraz w sytuacji, gdy lek ma być podany dziecku.

Interakcje z żywnością

Donoszono, że podany jednocześnie z cyklosporyną sok grejpfrutowy zmienia metabolizm cyklosporyny i zwiększa jej stężenie we krwi.

Interakcje z innymi lekami

Cyklosporyna wykazuje interakcje z licznymi lekami. Poniżej wymieniono te leki, z którymi interakcje są wystarczająco udokumentowane i uważane za istotne z klinicznego punktu widzenia.

Liczne związki mogą zwiększać lub zmniejszać stężenie cyklosporyny w osoczu lub pełnej krwi, zwykle przez zahamowanie lub indukcję enzymów biorących udział w metabolizmie cyklosporyny, zwłaszcza CYP3A4. Cyklosporyna jest również inhibitorem CYP3A4 oraz transportera wielolekowego, glikoproteiny P i może zwiększać osoczowe stężenia innych podawanych jednocześnie leków będących substratami tego enzymu i (lub) transportera.

Leki, które powodują zmniejszenie stężenia cyklosporyny

Barbiturany, karbamazepina, okskarbazepina, fenytoina, nafcylina, sulfadymidyna podawana dożylnie, ryfampicyna, oktreotyd, probukol, orlistat, ziele dziurawca (Hypericum perforatum), tyklopidyna, sulfinpyrazon, terbinafina, bozentan.

Leki, które powodują zwiększenie stężenia cyklosporyny

Antybiotyki makrolidowe (np. erytromycyna, azytromycyna i klarytromycyna), ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, worykonazol, diltiazem, nikardypina, werapamil, metoklopramid, doustne środki antykoncepcyjne, danazol, metyloprednizolon (duże dawki), allopurynol, amiodaron, kwas cholowy i jego pochodne, leki z grupy inhibitorów proteazy, imatynib, kolchicyna, nefazodyna.

Inne istotne interakcje

Należy zachować ostrożność w czasie równoczesnego stosowania cyklosporyny z innymi lekami mającymi działanie neurotoksyczne takimi, jak: aminoglikozydy (w tym gentamycyna i tobramycyna), amfoterycyna B, cyprofloksacyna, wankomycyna, trimetoprym (+sulfametoksazol), niesteroidowe leki przeciwzapalne

(w tym diklofenak, naproksen, sulindak), melfalan, antagoniści receptora histaminowego H₂ (np. cymetydyna, ranitydyna), metotreksat (patrz punkt 4.4).

Należy unikać jednoczesnego stosowania takrolimusu z uwagi na zwiększenie ryzyka nefrotoksyczności.

Jednoczesne podawanie nifedypiny z cyklosporyną może powodować nasilenie przerostu dziąseł w porównaniu z przerostem obserwowanym po podaniu samej cyklosporyny.

Po jednoczesnym podaniu cyklosporyny i lerkanidypiny, wartość AUC lerkanidypiny zwiększyła się trzykrotnie a wartość AUC cyklosporyny zwiększyła się 21%. Dlatego zaleca się ostrożność przy jednoczesnym podawaniu cyklosporyny razem z lerkanidypiną (patrz punkt 4.4).

Cyklosporyna jest silnym inhibitorem Pgp i może zwiększać stężenie we krwi jednocześnie podawanych leków, które są substratami Pgp, takich jak aliskiren. W następstwie jednoczesnego podawania cyklosporyny i aliskirenu, C_max aliskirenu zwiększyło się o około 2,5 razy a AUC około 5-krotnie. Jednakże profil farmakokinetyki cyklosporyny nie został istotnie zmieniony. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania cyklosporyny wraz z aliskirenem (patrz punkt 4.4).

Jednoczesne podawanie diklofenaku i cyklosporyny powoduje istotne statystycznie zwiększenie biodostępności diklofenaku. Prawdopodobnym następstwem może być przemijające zaburzenie czynności nerek. Zwiększenie biodostępności diklofenaku jest najprawdopodobniej spowodowane zmniejszeniem

dużego efektu pierwszego przejścia. Jeśli wraz z cyklosporyną podaje się niesteroidowe leki przeciwzapalne o małym efekcie pierwszego przejścia (np. kwas acetylosalicylowy) to nie należy spodziewać się zwiększenia ich biodostępności.

Cyklosporyna może zmniejszać klirens digoksyny, kolchicyny, prednizolonu i inhibitorów reduktazy HMG-CoA (statyn) oraz etoposydu.

U kilku pacjentów przyjmujących digoksynę wkrótce po rozpoczęciu terapii cyklosporyną obserwowano ciężkie działania toksyczne produktów naparstnicy. Znane są także doniesienia o możliwym nasileniu przez cyklosporynę toksycznych działań kolchicyny takich jak miopatia i neuropatia, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Niezbędna jest ścisła obserwacja kliniczna pacjentów przyjmujących jednocześnie digoksynę lub kolchicynę wraz z cyklosporyną, pozwalająca na wczesne wykrycie toksycznego działania digoksyny lub kolchicyny i w konsekwencji zmniejszenie dawki leku lub przerwanie terapii.

Zarówno w piśmiennictwie, jak i w badaniach po wprowadzeniu produktu do obrotu donoszono o przypadkach toksycznego działania cyklosporyny na mięśnie, takich jak bóle i osłabienie mięśni, zapalenie mięśni oraz rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych podczas jednoczesnego stosowania cyklosporyny z lowastatyną, symwastatyną, atorwastatyną, prawastatyną i rzadko, fluwastatyną. Podczas terapii skojarzonej z cyklosporyną dawkowanie tych statyn należy zmniejszyć, zgodnie z zaleceniami wytwórcy. Terapię statynami należy czasowo zawiesić lub całkowicie przerwać u pacjentów, u których wystąpią przedmiotowe lub podmiotowe objawy miopatii oraz u chorych z czynnikami ryzyka ciężkiego uszkodzenia nerek, w tym niewydolności nerek w wyniku rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych.

W badaniach z zastosowaniem ewerolimusu lub syrolimusu w skojarzeniu z pełnymi dawkami cyklosporyny w postaci mikroemulsji obserwowano zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy. Efekt ten zazwyczaj przemijał po zmniejszeniu dawki cyklosporyny. Ewerolimus i syrolimus wywierają nieznaczny wpływ na farmakokinetykę cyklosporyny. Jednoczesne podawanie cyklosporyny powoduje istotne zwiększenie stężenia ewerolimusu i syrolimusu we krwi.

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu leków oszczędzających potas (np. leki moczopędne oszczędzające potas, leki z grupy inhibitorów konwertazy angiotensyny, leki z grupy antagonistów receptora angiotensyny II) lub leków zawierających potas, ponieważ może to prowadzić do znaczącego zwiększenia stężenia potasu w surowicy krwi (patrz punkt 4.4).

Cyklosporyna może zwiększać stężenie repaglinidu w osoczu, tym samym powodując zwiększenie ryzyka hipoglikemii.

Zalecenia

Jeżeli w czasie leczenia cyklosporyną konieczne jest podanie produktu, który wykazuje interakcje z cyklosporyną należy stosować się do poniższych zaleceń:

W czasie równoczesnego stosowania leków, które mogą wykazywać synergistyczne działanie nefrotoksyczne należy ściśle kontrolować czynność nerek (w szczególności stężenie kreatyniny w surowicy). Jeśli dojdzie do uszkodzenia czynności nerek dawkę leku podawanego jednocześnie z cyklosporyną należy zmniejszyć lub rozważyć zastosowanie innego leczenia.

U biorców przeszczepów odnotowano pojedyncze doniesienia o znacznych, jednak odwracalnych zaburzeniach czynności nerek (wraz z odpowiednim zwiększeniem stężenia kreatyniny w surowicy krwi) po jednoczesnym podaniu pochodnych kwasu fibrynowego (np. bezafibratu, fenofibratu). Z tego względu należy ściśle monitorować czynność nerek u tych pacjentów. W razie wystąpienia istotnych zaburzeń czynności nerek, należy przerwać jednoczesne podawanie innych leków.

Leki, które zmniejszają lub zwiększają biodostępność cyklosporyny: u pacjentów po zabiegu transplantacji należy często mierzyć stężenie cyklosporyny i jeśli jest to konieczne odpowiednio dostosować jej dawkę.

Dotyczy to szczególnie okresu wprowadzania lub zaprzestawania podawania dodatkowego leku.

U pozostałych pacjentów monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi jest kwestionowane. W tej grupie związek między stężeniem cyklosporyny we krwi a działaniem klinicznym nie jest tak dobrze udokumentowany. Jeśli podawany jest lek, który zwiększa stężenie cyklosporyny bardziej właściwe niż pomiar stężenia cyklosporyny we krwi, może być ocenianie czynności nerek oraz dokładne monitorowanie działań niepożądanych związanych z podawaniem cyklosporyny.

Należy unikać równoczesnego podawania nifedypiny u pacjentów, u których jako działanie niepożądane cyklosporyny występuje przerost dziąseł.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne, które są metabolizowane w znacznej części podczas pierwszego przejścia przez wątrobę (np. diklofenak) powinny być podawane w mniejszych dawkach niż stosowane u pacjentów nie przyjmujących cyklosporyny.

Jeśli równocześnie z cyklosporyną stosuje się digoksynę, kolchicynę lub inhibitory reduktazy HMG-CoA

(statyny) wymagana jest ścisła kontrola w celu wczesnego wykrycia działań toksycznych tych leków. W przypadku ich wystąpienia należy zmniejszyć dawkę ww. leków lub zaprzestać ich podawania.

Nie ma danych dotyczących wpływu produktu leczniczego Sandimmun na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn.

Wartość LD₅₀ dla cyklosporyny podanej doustnie wynosi 2329 mg/kg mc. u myszy, 1480 mg/kg mc. u szczurów i > 1000 mg/kg u królików. Wartość LD₅₀ dla cyklosporyny podanej dożylnie wynosi 148 mg/kg mc. u myszy, 104 mg/kg mc. u szczurów i 46 mg/kg mc. u królików.

Objawy Doświadczenie z ostrym przedawkowaniem cyklosporyny jest ograniczone. Doustne dawki cyklosporyny do 10 g (około 150 mg/kg mc.) były tolerowane powodując stosunkowo niewielkie skutki kliniczne, takie jak wymioty, senność, ból głowy, częstoskurcz oraz, u kilku pacjentów, umiarkowanie ciężkie, odwracalne zaburzenia czynności nerek. Zgłaszano jednak ciężkie objawy zatrucia po przypadkowym pozajelitowym przedawkowaniu cyklosporyny u wcześniaków.

Leczenie

We wszystkich przypadkach przedawkowania należy stosować ogólne leczenie podtrzymujące i objawowe. W ciągu kilku godzin od przedawkowania doustnego korzystne może być wywołanie wymiotów i płukanie żołądka. Cyklosporyna nie jest w dużym stopniu usuwana z ustroju podczas dializy, nie daje się jej też usunąć przez podanie węgla aktywowanego.