REVATIO

Każdy ml roztworu zawiera 0,8 mg syldenafilu (w postaci cytrynianu). Każda 20 ml fiolka zawiera 12,5 ml roztworu (10 mg syldenafilu w postaci cytrynianu).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Jednoczesne stosowanie z produktami będącymi źródłem tlenku azotu (takimi jak azotan amylu) lub azotanami w jakiejkolwiek postaci ze względu na hipotensyjne działanie azotanów (patrz punkt 5.1).

Stosowanie w połączeniu z inhibitorami CYP3A4 o największej sile działania (np. ketokonazol, itrakonazol, rytonawir) (patrz punkt 4.5).

Pacjenci, którzy utracili wzrok w jednym oku w wyniku nietętniczej przedniej niedokrwiennej neuropatii nerwu wzrokowego (ang. non-arteritic anterior ischaemic optic neuropaty, NAION), niezależnie od tego, czy miało to związek, czy nie miało związku z wcześniejszą ekspozycją na inhibitor PDE5 (patrz punkt 4.4).

Bezpieczeństwo stosowania syldenafilu nie było badane w następujących podgrupach pacjentów i z tego względu stosowanie syldenafilu u tych pacjentów jest przeciwwskazane: Pacjenci z ciężką niewydolnością wątroby,

Pacjenci po ostatnio przebytym udarze mózgu lub zawale mięśnia sercowego, Pacjenci ze znacznym niedociśnieniem (ciśnienie tętnicze krwi < 90/50 mmHg).

Działania niepożądane występujące w związku z dożylnym stosowaniem produktu Revatio są podobne do tych, które obserwowano po doustnym podaniu produktu Revatio. Ze względu na ograniczone dane dotyczące dożylnego stosowania produktu Revatio oraz, ponieważ modele farmakokinetyczne wskazują, że dawki doustne 20 mg oraz dawki dożylne 10 mg powodują podobne stężenie leku w osoczu, dane dotyczące bezpieczeństwa dożylnej postaci produktu Revatio opierają się na danych dotyczących doustnej postaci produktu Revatio.

Podawanie dożylne

Dawka 10 mg produktu Revatio w postaci roztworu do wstrzykiwań zapewnia całkowitą ekspozycję na wolny syldenafil i jego N-demetylo metabolit oraz ich łączne działanie farmakologiczne równoważne do podania 20 mg dawki doustnej.

Badanie A1481262 było jednoośrodkowym badaniem z pojedynczą dawką, prowadzonym metodą otwartą, w celu oceny bezpieczeństwa, tolerancji oraz właściwości farmakokinetycznych pojedynczej dawki dożylnej syldenafilu (10 mg) podawanego w postaci bolusa pacjentom z tętniczym nadciśnieniem płucnym (ang. pulmonary arterial hypertension - PAH), u których nadciśnienie było uprzednio kontrolowane doustną dawką Revatio 20 mg trzy razy na dobę.

Łącznie do badania włączono 10 pacjentów z nadciśnieniem płucnym; wszyscy pacjenci ukończyli badanie. Średnie zmiany skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego krwi w czasie były niewielkie (< 10 mmHg) i powracały do stanu wyjściowego po 2 godzinach. Powyższe zmiany nie były związane z żadnymi objawami niedociśnienia. Średnie zmiany tętna były klinicznie nieistotne. U dwóch pacjentów wystąpiły łącznie 3 działania niepożądane (nagłe zaczerwienienie twarzy, wzdęcia i uderzenia gorąca). Obserwowano jedno ciężkie działanie niepożądane u pacjenta z ciężką niedokrwienną kardiomiopatią, u którego wystąpiło migotanie komór oraz zgon po 6 dniach od podania badanego leku; oceniono, że nie miało to związku z podaniem badanego produktu leczniczego.

Podanie doustne

W głównym kontrolowanym placebo randomizowanym badaniu dotyczącym stosowania produktu Revatio u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym, 207 pacjentów poddano leczeniu z zastosowaniem produktu Revatio w postaci doustnej w dawkach 20 mg, 40 mg lub 80 mg trzy razy na dobę, a 70 pacjentów przydzielono do grupy placebo. Czas trwania badania wynosił 12 tygodni. Ogólna częstość przerywania leczenia u pacjentów stosujących syldenafil w dawkach 20 mg, 40 mg oraz 80 mg trzy razy na dobę wynosiła odpowiednio 2,9%, 3,0% oraz 8,5% w porównaniu do 2,9% w przypadku placebo. Spośród 277 pacjentów poddanych terapii w badaniu głównym, 259 wzięło udział w przedłużonym, długoterminowym badaniu. Podawano maksymalne dawki do 80 mg podawane 3 razy na dobę (czterokrotnie więcej od zalecanej dawki 20 mg trzy razy na dobę), a po 3 latach 87% ze 183 pacjentów biorących udział w badaniu otrzymywało produkt Revatio w dawce 80 mg trzy razy na dobę.

W kontrolowanym placebo badaniu produkt Revatio, był stosowany doustnie jako uzupełnienie do epoprostenolu podawanego dożylnie w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, produkt Revatio (w ustalonych dawkach zwiększanych stopniowo, począwszy od 20 mg do 40 mg, a następnie do 80 mg, trzy razy na dobę zgodnie z tolerancją na produkt) i epoprostenol otrzymywało łącznie 134 pacjentów, a 131 pacjentów otrzymywało placebo i epoprostenol. Czas trwania terapii wynosił 16 tygodni. Ogólna częstość przerwania leczenia z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych wynosiła 5,2% wśród pacjentów leczonych syldenafilem/epoprostenolem wobec 10,7% wśród pacjentów otrzymujących placebo/epoprostenol. Nowo zgłoszone działania niepożądane, które występowały częściej w grupie leczonej syldenafilem/epoprostenolem, obejmowały: przekrwienie oczu, niewyraźne widzenie, przekrwienie śluzówki nosa, nocne poty, ból kręgosłupa i suchość w ustach. U pacjentów leczonych syldenafilem/epoprostenolem znane zdarzenia niepożądane - ból głowy, zaczerwienienie skóry twarzy, ból w kończynie i obrzęk - stwierdzano z większą częstością niż u pacjentów otrzymujących placebo/epoprostenol. Spośród pacjentów, którzy ukończyli badanie początkowe, 242 wzięło udział w przedłużonym, długoterminowym badaniu.

Stosowane dawki wynosiły do 80 mg trzy razy na dobę, a po 3 latach 68% ze 133 pacjentów biorących udział w badaniu otrzymywało produkt Revatio w dawce 80 mg trzy razy na dobę.

W dwóch kontrolowanych placebo badaniach zdarzenia niepożądane były zwykle miernie lub umiarkowanie nasilone. Do najczęstszych działań niepożądanych, występujących częściej (> = 10%) po doustnym zastosowaniu produktu Revatio w porównaniu do placebo, należały: bóle głowy, nagłe zaczerwienienia skóry twarzy, niestrawność, biegunka, bóle kończyn.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane, które wystąpiły u > 1% pacjentów leczonych produktem Revatio i były częstsze (różnica > 1%) u pacjentów leczonych produktem Revatio w badaniu głównym, lub połączonych wynikach dla Revatio obu badań kontrolowanych placebo u osób z tętniczym nadciśnieniem płucnym z zastosowaniem doustnym dawek 20 mg, 40 mg lub 80 mg trzy razy na dobę, są wymienione w poniższej tabeli według klasy i częstości występowania (bardzo często (> =1/10), często (> =1/100 do < 1/10), niezbyt często (> =1/1000 do < =1/100) lub nieznane (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie częstość występowania działań niepożądanych została przedstawiona w kolejności malejącego znaczenia.

Doniesienia z badań porejestracyjnych zostały przedstawione czcionką pochyłą.

*Te działania niepożądane zostały zgłaszane u pacjentów przyjmujących syldenafil w celu leczenia zaburzeń wzwodu u mężczyzn (ang. male erectile dysfunction, MED).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Leczenie powinno być rozpoczęte i monitorowane wyłącznie przez lekarza doświadczonego w terapii nadciśnienia płucnego. Jeśli w trakcie leczenia produktem leczniczym Revatio dojdzie do pogorszenia stanu klinicznego, należy rozważyć zastosowanie innych metod.

Produkt Revatio w postaci roztworu do wstrzykiwań należy podawać pacjentom, którzy przyjmowali już produkt Revatio doustnie, jako leczenie zastępujące postać doustną, w przypadku gdy są oni tymczasowo niezdolni do przyjmowania produktu Revatio doustnie.

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania dawek większych niż 12,5 ml (10 mg) trzy razy na dobę.

Dawkowanie

Dorośli

Zalecana dawka to 10 mg (odpowiada 12,5 ml) podawana trzy razy na dobę w postaci szybkiego wstrzyknięcia dożylnego - bolus (patrz punkt 6.6).

Dawka 10 mg produktu Revatio w postaci roztworu do wstrzykiwań zapewnia ekspozycję na syldenafil i jego N-demetylo metabolit oraz działania farmakologiczne równoważne podaniu 20 mg dawki doustnej.

Pacjenci przyjmujący inne produkty lecznicze

Na ogół, każda decyzja o dostosowaniu dawki powinna być podejmowana po dokładnym rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka. W przypadku stosowania syldenafilu u pacjentów przyjmujących inhibitory CYP3A4, takie jak erytromycyna lub sakwinawir, należy rozważyć zmniejszenie dawki do 10 mg dwa razy na dobę. Zmniejszenie dawki do 10 mg raz na dobę zaleca się w przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP3A4 o większej sile działania, jak np. klarytromycyna, telitromycyna i nefazodon. W celu uzyskania informacji dotyczących stosowania syldenafilu z inhibitorami CYP3A4 o największej sile działania, patrz punkt 4.3. W przypadku jednoczesnego stosowania syldenafilu z induktorami CYP3A4 może być wymagane dostosowanie dawki (patrz punkt 4.5).

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku (> = 65 lat)

Nie ma potrzeby zmiany dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku. Skuteczność kliniczna mierzona za pomocą testu 6 - minutowego marszu może być mniejsza u pacjentów w podeszłym wieku.

Pacjenci z niewydolnością nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek, w tym ciężką (klirens kreatyniny < 30 ml/min) modyfikowanie dawki początkowej nie jest konieczne. W wypadku złej tolerancji produktu leczniczego, należy rozważyć zmniejszenie dawki do 10 mg dwa razy na dobę wyłącznie po dokładnym przeanalizowaniu stosunku korzyści do ryzyka.

Pacjenci z niewydolnością wątroby

U pacjentów z niewydolnością wątroby (wg Child-Pugh klasa A i B) nie ma potrzeby modyfikowania dawki początkowej. Zmniejszenie dawki do 10 mg dwa razy na dobę należy rozważyć wyłącznie w wypadku złej tolerancji produktu leczniczego, po dokładnym przeanalizowaniu stosunku korzyści do ryzyka.

Stosowanie produktu Revatio jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (wg Child-Pugh klasa C), (patrz punkt 4.3).

Dzieci i młodzież

Ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności, produkt Revatio, roztwór do wstrzykiwań, nie jest zalecany u dzieci w wieku poniżej 18 lat.

Przerwanie leczenia

Dostępne dane, jakkolwiek ograniczone, sugerują, że nagłe przerwanie terapii produktem Revatio nie powoduje pogorszenia przebiegu tętniczego nadciśnienia płucnego w stosunku do stanu sprzed rozpoczęcia terapii. W celu uniknięcia nagłego pogorszenia stanu klinicznego po odstawieniu produktu należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki. Podczas odstawiania produktu wskazana jest intensywna kontrola.

Sposób podawania

Produkt Revatio w postaci roztworu do wstrzykiwań jest przeznaczony do stosowania w postaci szybkiego wstrzyknięcia dożylnego - bolus. Instrukcja dotyczącą stosowania, patrz punkt 6.6.

Brak danych klinicznych dotyczących dożylnego podawania syldenafilu u pacjentów, którzy są niestabilni pod względem klinicznym lub hemodynamicznym. W związku z powyższym nie zaleca się stosowania produktu u tych pacjentów.

Skuteczność produktu Revatio u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem płucnym (klasa czynnościowa IV) nie została ustalona. Jeśli nastąpi pogorszenie obrazu klinicznego, należy rozważyć zastosowanie leczenia właściwego w ciężkich postaciach choroby (np. epoprostenol) (patrz punkt 4.2).

Bilans korzyści i ryzyka stosowania syldenafilu u pacjentów sklasyfikowanych wg WHO do I klasy czynnościowej tętniczego nadciśnienia płucnego nie został ustalony.

Przeprowadzono badania kliniczne z zastosowaniem syldenafilu dotyczące innych form wtórnego nadciśnienia płucnego związanych z pierwotną (samoistną) chorobą tkanki łącznej lub wrodzoną wadą serca związaną z nadciśnieniem płucnym (patrz punkt 5.1). Nie zaleca się stosowania syldenafilu w innych formach nadciśnienia płucnego.

Barwnikowe zwyrodnienie siatkówki

Bezpieczeństwo stosowania syldenafilu nie było badane u pacjentów z dziedzicznymi chorobami zwyrodnieniowymi siatkówki, takimi jak barwnikowe zwyrodnienie siatkówki (retinitispigmentosa) -u części z tych pacjentów występują genetyczne zaburzenia dotyczące fosfodiesteraz siatkówkowych. Z tego względu stosowanie produktu Revatio u tych pacjentów nie jest zalecane.

Rozszerzenie naczyń

Przed zastosowaniem syldenafilu lekarz powinien dokładnie rozważyć czy ze względu na towarzyszące choroby, łagodne lub umiarkowane rozszerzenie naczyń powodowane przez syldenafil nie wpłynie negatywnie na pacjenta. Dotyczy to na przykład pacjentów z niedociśnieniem, odwodnionych, a także pacjentów ze znacznym stopniem zwężenia drogi odpływu z lewej komory lub zaburzeniami czynności układu autonomicznego (patrz punkt 4.4).

Czynniki ryzyka chorób sercowo-naczyniowych

W badaniach prowadzonych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, u mężczyzn stosujących go z powodu zaburzeń erekcji, opisywano poważne zaburzenia sercowo-naczyniowe, w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilną dławicę piersiową, nagły zgon sercowy, komorowe zaburzenia rytmu, krwotok mózgowy, przemijające napady niedokrwienne, nadciśnienie i niedociśnienie. U większości, choć nie u wszystkich, z tych pacjentów czynniki ryzyka wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych występowały przed zastosowaniem syldenafilu. Wiele z tych powikłań występowało w czasie lub krótko po zakończeniu stosunku seksualnego, a kilka przypadków wystąpiło po przyjęciu syldenafilu przed rozpoczęciem aktywności seksualnej. Nie jest możliwe jednoznaczne określenie, czy powikłania te były związane bezpośrednio z wymienionymi czynnikami ryzyka.

Priapizm

Syldenafil należy ostrożnie stosować u pacjentów z anatomicznymi deformacjami prącia (takimi jak duże wygięcie, włóknienie ciał jamistych czy choroba Peyroniego) oraz u pacjentów z ryzykiem wystąpienia priapizmu (np. u pacjentów z anemią sierpowatą, szpiczakiem mnogim i białaczką).

Po dopuszczeniu syldenafilu do obrotu zgłaszano przypadki przedłużonych erekcji i priapizmu. W przypadku erekcji utrzymującej się dłużej niż 4 godziny, pacjent powinien natychmiast zwrócić się po pomoc medyczną. Jeśli priapizm nie będzie natychmiast leczony, może dojść do uszkodzenia tkanki prącia i trwałej utraty potencji (patrz punkt 4.8).

Zatory naczyniowe u pacjentów z niedokrwistością sierpowatą

Nie należy stosować syldenafilu u pacjentów z nadciśnieniem płucnym wtórnym do niedokrwistości sierpowatej. W badaniu klinicznym, przypadki zatorów naczyniowych wymagających hospitalizacji występowały częściej u pacjentów stosujących produkt Revatio niż u pacjentów otrzymujących placebo, co doprowadziło do przedwczesnego przerwania tego badania.

Zaburzenia widzenia

W związku z przyjmowaniem syldenafilu i innych inhibitorów PDE5 zgłaszano spontanicznie przypadki zaburzenia widzenia. Rzadko odnotowano spontaniczne zgłoszenia oraz raportowano w badaniach przypadki nietętniczej przedniej niedokrwiennej neuropatii nerwu wzrokowego, w związku z przyjmowaniem syldenafilu i innych inhibitorów PDE5 (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia jakichkolwiek nagłych zaburzeń widzenia należy niezwłocznie przerwać leczenie i rozważyć zastosowanie leczenia alternatywnego (patrz punkt 4.3).

Leki alfalfa-adrenolityczne

Syldenafil podawany pacjentom przyjmującym leki alfa-adrenolityczne może u niektórych osób prowadzić do układowego niedociśnienia (patrz punkt 4.5), dlatego zalecane jest zachowanie ostrożności. W celu zmniejszenia ryzyka rozwoju niedociśnienia ortostatycznego, należy ustabilizować hemodynamicznie pacjentów przyjmujących leki alfa-adrenolityczne, zanim włączy się do leczenia syldenafil. Lekarz powinien poinformować pacjenta o sposobie postępowania, w razie wystąpienia objawów niedociśnienia ortostatycznego.

Zaburzenia krzepnięcia

Badania dotyczące czynności płytek krwi wykazały, że syldenafil wzmaga antyagregacyjne działanie nitroprusydku sodu w warunkach in vitro. Nie ma danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania syldenafilu u pacjentów z zaburzeniami krzepnięcia czy czynną chorobą wrzodową. Syldenafil można zatem stosować u tych pacjentów jedynie po gruntownym rozważeniu stosunku ryzyka do ewentualnych korzyści związanych z leczeniem.

Antagoniści witaminy K

U pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym może istnieć zwiększone ryzyko wystąpienia krwotoku w przypadku rozpoczęcia leczenia syldenafilem u pacjentów stosujących antagonistów witaminy K, zwłaszcza u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym związanym z chorobami tkanki łącznej.

Zatorowość płucna w przebiegu zakrzepicy żylnej

Nie ma danych dotyczących stosowania syldenafilu u pacjentów z nadciśnieniem płucnym wtórnym do zatorowości płucnej w przebiegu zakrzepicy żylnej. Donoszono jednak o zagrażających życiu przypadkach obrzęku płuc po zastosowaniu leków rozszerzających naczynia (głównie prostacykliny) u tych pacjentów. W przypadku pojawienia się obrzęku płuc u pacjentów z nadciśnieniem płucnym przyjmujących syldenafil, należy rozważyć możliwość występowania zatorowości płucnej w przebiegu zakrzepicy żylnej.

Stosowanie syldenafilu jednocześnie z bozentanem

Skuteczność syldenafilu u pacjentów stosujących bozentan nie została jednoznacznie wykazana (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Jednoczesne stosowanie z innymi inhibitorami PDE5

U pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym nie badano bezpieczeństwa ani skuteczności syldenafilu stosowanego jednocześnie z innymi inhibitorami PDE5, w tym z produktem leczniczym Viagra, dlatego nie zaleca się takiego stosowania skojarzonego (patrz punkt 4.5).

Brak danych klinicznych dotyczących dożylnego podawania syldenafilu u pacjentów, którzy są niestabilni pod względem klinicznym lub hemodynamicznym. W związku z powyższym nie zaleca się stosowania produktu u tych pacjentów.

Skuteczność produktu Revatio u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem płucnym (klasa czynnościowa IV) nie została ustalona. Jeśli nastąpi pogorszenie obrazu klinicznego, należy rozważyć zastosowanie leczenia właściwego w ciężkich postaciach choroby (np. epoprostenol) (patrz punkt 4.2).

Bilans korzyści i ryzyka stosowania syldenafilu u pacjentów sklasyfikowanych wg WHO do I klasy czynnościowej tętniczego nadciśnienia płucnego nie został ustalony.

Przeprowadzono badania kliniczne z zastosowaniem syldenafilu dotyczące innych form wtórnego nadciśnienia płucnego związanych z pierwotną (samoistną) chorobą tkanki łącznej lub wrodzoną wadą serca związaną z nadciśnieniem płucnym (patrz punkt 5.1). Nie zaleca się stosowania syldenafilu w innych formach nadciśnienia płucnego.

Barwnikowe zwyrodnienie siatkówki

Bezpieczeństwo stosowania syldenafilu nie było badane u pacjentów z dziedzicznymi chorobami zwyrodnieniowymi siatkówki, takimi jak barwnikowe zwyrodnienie siatkówki (retinitispigmentosa) -u części z tych pacjentów występują genetyczne zaburzenia dotyczące fosfodiesteraz siatkówkowych. Z tego względu stosowanie produktu Revatio u tych pacjentów nie jest zalecane.

Rozszerzenie naczyń

Przed zastosowaniem syldenafilu lekarz powinien dokładnie rozważyć czy ze względu na towarzyszące choroby, łagodne lub umiarkowane rozszerzenie naczyń powodowane przez syldenafil nie wpłynie negatywnie na pacjenta. Dotyczy to na przykład pacjentów z niedociśnieniem, odwodnionych, a także pacjentów ze znacznym stopniem zwężenia drogi odpływu z lewej komory lub zaburzeniami czynności układu autonomicznego (patrz punkt 4.4).

Czynniki ryzyka chorób sercowo-naczyniowych

W badaniach prowadzonych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, u mężczyzn stosujących go z powodu zaburzeń erekcji, opisywano poważne zaburzenia sercowo-naczyniowe, w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilną dławicę piersiową, nagły zgon sercowy, komorowe zaburzenia rytmu, krwotok mózgowy, przemijające napady niedokrwienne, nadciśnienie i niedociśnienie. U większości, choć nie u wszystkich, z tych pacjentów czynniki ryzyka wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych występowały przed zastosowaniem syldenafilu. Wiele z tych powikłań występowało w czasie lub krótko po zakończeniu stosunku seksualnego, a kilka przypadków wystąpiło po przyjęciu syldenafilu przed rozpoczęciem aktywności seksualnej. Nie jest możliwe jednoznaczne określenie, czy powikłania te były związane bezpośrednio z wymienionymi czynnikami ryzyka.

Priapizm

Syldenafil należy ostrożnie stosować u pacjentów z anatomicznymi deformacjami prącia (takimi jak duże wygięcie, włóknienie ciał jamistych czy choroba Peyroniego) oraz u pacjentów z ryzykiem wystąpienia priapizmu (np. u pacjentów z anemią sierpowatą, szpiczakiem mnogim i białaczką).

Po dopuszczeniu syldenafilu do obrotu zgłaszano przypadki przedłużonych erekcji i priapizmu. W przypadku erekcji utrzymującej się dłużej niż 4 godziny, pacjent powinien natychmiast zwrócić się po pomoc medyczną. Jeśli priapizm nie będzie natychmiast leczony, może dojść do uszkodzenia tkanki prącia i trwałej utraty potencji (patrz punkt 4.8).

Zatory naczyniowe u pacjentów z niedokrwistością sierpowatą

Nie należy stosować syldenafilu u pacjentów z nadciśnieniem płucnym wtórnym do niedokrwistości sierpowatej. W badaniu klinicznym, przypadki zatorów naczyniowych wymagających hospitalizacji występowały częściej u pacjentów stosujących produkt Revatio niż u pacjentów otrzymujących placebo, co doprowadziło do przedwczesnego przerwania tego badania.

Zaburzenia widzenia

W związku z przyjmowaniem syldenafilu i innych inhibitorów PDE5 zgłaszano spontanicznie przypadki zaburzenia widzenia. Rzadko odnotowano spontaniczne zgłoszenia oraz raportowano w badaniach przypadki nietętniczej przedniej niedokrwiennej neuropatii nerwu wzrokowego, w związku z przyjmowaniem syldenafilu i innych inhibitorów PDE5 (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia jakichkolwiek nagłych zaburzeń widzenia należy niezwłocznie przerwać leczenie i rozważyć zastosowanie leczenia alternatywnego (patrz punkt 4.3).

Leki alfalfa-adrenolityczne

Syldenafil podawany pacjentom przyjmującym leki alfa-adrenolityczne może u niektórych osób prowadzić do układowego niedociśnienia (patrz punkt 4.5), dlatego zalecane jest zachowanie ostrożności. W celu zmniejszenia ryzyka rozwoju niedociśnienia ortostatycznego, należy ustabilizować hemodynamicznie pacjentów przyjmujących leki alfa-adrenolityczne, zanim włączy się do leczenia syldenafil. Lekarz powinien poinformować pacjenta o sposobie postępowania, w razie wystąpienia objawów niedociśnienia ortostatycznego.

Zaburzenia krzepnięcia

Badania dotyczące czynności płytek krwi wykazały, że syldenafil wzmaga antyagregacyjne działanie nitroprusydku sodu w warunkach in vitro. Nie ma danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania syldenafilu u pacjentów z zaburzeniami krzepnięcia czy czynną chorobą wrzodową. Syldenafil można zatem stosować u tych pacjentów jedynie po gruntownym rozważeniu stosunku ryzyka do ewentualnych korzyści związanych z leczeniem.

Antagoniści witaminy K

U pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym może istnieć zwiększone ryzyko wystąpienia krwotoku w przypadku rozpoczęcia leczenia syldenafilem u pacjentów stosujących antagonistów witaminy K, zwłaszcza u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym związanym z chorobami tkanki łącznej.

Zatorowość płucna w przebiegu zakrzepicy żylnej

Nie ma danych dotyczących stosowania syldenafilu u pacjentów z nadciśnieniem płucnym wtórnym do zatorowości płucnej w przebiegu zakrzepicy żylnej. Donoszono jednak o zagrażających życiu przypadkach obrzęku płuc po zastosowaniu leków rozszerzających naczynia (głównie prostacykliny) u tych pacjentów. W przypadku pojawienia się obrzęku płuc u pacjentów z nadciśnieniem płucnym przyjmujących syldenafil, należy rozważyć możliwość występowania zatorowości płucnej w przebiegu zakrzepicy żylnej.

Stosowanie syldenafilu jednocześnie z bozentanem

Skuteczność syldenafilu u pacjentów stosujących bozentan nie została jednoznacznie wykazana (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Jednoczesne stosowanie z innymi inhibitorami PDE5

U pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym nie badano bezpieczeństwa ani skuteczności syldenafilu stosowanego jednocześnie z innymi inhibitorami PDE5, w tym z produktem leczniczym Viagra, dlatego nie zaleca się takiego stosowania skojarzonego (patrz punkt 4.5).

Jeżeli nie podano inaczej, badania interakcji z innymi lekami przeprowadzono z udziałem zdrowych dorosłych ochotników płci męskiej przyjmujących syldenafil doustnie. Wyniki te są znaczące dla innych populacji oraz dróg podania produktu leczniczego.

Wpływ innych produktów leczniczych na syldenafil w postaci dożylnej Przewidywania na podstawie modelu farmakokinetycznego sugerują, że interakcje lekowe z inhibitorami CYP3A4 powinny być mniejsze niż po doustnym podaniu syldenafilu. Oczekuje się, że siła interakcji będzie mniejsza w przypadku syldenafilu podawanego dożylnie, ponieważ interakcje z syldenafilem podawanym doustnie są, przynajmniej częściowo, spowodowane działaniem metabolizmu pierwszego przejścia po podaniu doustnym.

Wpływ innych produktów leczniczych na syldenafil w postaci doustnej

Badania in vitro

Metabolizm syldenafilu odbywa się głównie w układzie cytochromu P450 (CYP) izoform 3A4 (główna ścieżka) i 2C9 (ścieżka poboczna). Tak więc inhibitory wymienionych izoenzymów mogą zmniejszać klirens syldenafilu, aktywatory tych izoenzymów zaś mogą go zwiększać. Zalecenia dotyczące dawkowania (patrz punkty 4.2. i 4.3).

Badania in vivo

Badano jednoczesne podawanie syldenafilu w postaci doustnej oraz epoprostenolu w postaci dożylnej (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych, oceniających skuteczność i bezpieczeństwo syldenafilu podawanego jednocześnie z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego (np. ambrisentan, iloprost). Dlatego w przypadku jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych zaleca się zachowanie ostrożności.

Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności syldenafilu stosowanego jednocześnie z innymi inhibitorami PDE5 u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym (patrz punkt 4.4).

Analiza farmakokinetyczna populacji chorych z tętniczym nadciśnieniem płucnym objętych badaniami klinicznymi wykazała zmniejszenie się klirensu syldenafilu i (lub) zwiększenie jego biodostępności po podaniu doustnym w przypadku jednoczesnego stosowania substratów CYP3A4 oraz kombinacji substratów CYP3A4 i Beta-adrenolityków. Były to jedyne istotne statystycznie zależności wpływu leków na farmakokinetykę syldenafilu w postaci doustnej u chorych z tętniczym nadciśnieniem płucnym. Ekspozycja na syldenafil u pacjentów przyjmujących jednocześnie substraty CYP3A4 i substraty CYP3A4 wraz z Beta-adrenolitykami była odpowiednio o 43% i 66% większa w porównaniu do pacjentów, którzy nie przyjmowali leków z tej grupy. Ekspozycja na syldenafil po podaniu doustnie dawki 80 mg trzy razy na dobę była pięciokrotnie większa w porównaniu do ekspozycji osiąganej przy zastosowaniu zalecanej doustnej dawki 20 mg trzy razy na dobę. Ten zakres stężeń obejmuje wzrost ekspozycji na syldenafil obserwowany w specjalnie zaprojektowanym badaniu dotyczącym interakcji z inhibitorami CYP3A4 (z wyjątkiem najsilniejszych inhibitorów CYP3A4 np. ketokonazolu, itrakonazolu, rytonawiru).

Induktory CYP3A4 wydają się mieć istotny wpływ na farmakokinetykę syldenafilu w postaci doustnej u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym, co zostało potwierdzone w badaniach in vivo z zastosowaniem induktora CYP3A4 bozentanu. Jednoczesne stosowanie przez zdrowych ochotników bozentanu (umiarkowanego induktora CYP3A4, CYP2C9 i prawdopodobnie również CYP2C19) w

dawce 125 mg dwa razy na dobę oraz doustnie syldenafilu w dawce 80 mg trzy razy na dobę (w stanie stacjonarnym) przez 6 dni prowadziło do zmniejszenia AUC syldenafilu o 63%. Dane uzyskane z analizy farmakokinetycznej populacji dorosłych pacjentów z PAH objętych badaniami klinicznymi, w tym z trwającego 12 tygodni badania, podczas którego oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania syldenafilu podawanego doustnie w dawce 20 mg trzy razy na dobę razem ze stałą dawką bozentanu (62,5-125 mg dwa razy na dobę), wykazały spadek ekspozycji na syldenafil w przypadku jednoczesnego podawania z bozentanem, podobnie do obserwacji uzyskanych w badaniach z udziałem zdrowych ochotników (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Skuteczność syldenafilu powinna być ściśle kontrolowana u pacjentów przyjmujących jednocześnie silne induktory CYP3A4, takie jak karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, ziele dziurawca i ryfampicyna.

Jednoczesne stosowanie inhibitora proteazy HIV rytonawiru, który jest silnym inhibitorem cytochromu P450, w stanie równowagi stężeń (500 mg dwa razy na dobę), z syldenafilem w postaci doustnej (100 mg dawka pojedyncza) skutkowało 4-krotnym (o 300%) wzrostem C_max syldenafilu i 11-krotnym (o 1000%) wzrostem AUC w osoczu. Po 24 godzinach osoczowe stężenie syldenafilu nadal wynosiło około 200 ng/ml w porównaniu do 5 ng/ml, gdy syldenafil podawany był jako jedyny lek. Dane te pozostają w zgodności z obserwowanym silnym wpływem rytonawiru na szeroki zakres substratów cytochromu P450. W oparciu o wyniki badań farmakokinetycznych jednoczesne stosowanie syldenafilu i rytonawiru jest przeciwwskazane u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym (patrz punkt 4.3).

Jednoczesne stosowanie inhibitora proteazy HIV sakwinawiru, inhibitora CYP3A4, w stanie równowagi stężeń (1200 mg trzy razy na dobę) z syldenafilem w postaci doustnej (100 mg dawka pojedyncza) powodowało zwiększenie C_max syldenafilu o 140%, AUC o 210%. Syldenafil nie wpływa na farmakokinetykę sakwinawiru. Zalecenia dotyczące dawkowania, patrz punkt 4.2.

Po pojedynczej doustnej dawce syldenafilu 100 mg podawanego z erytromycyną, umiarkowanym inhibitorem CYP3A4, w stanie równowagi stężeń (500 mg dwa razy na dobę przez 5 dni) dochodziło do wzrostu układowej ekspozycji na syldenafil (AUC) o 182%. Zalecenia dotyczące dawkowania, patrz punkt 4.2. U zdrowych ochotników płci męskiej nie obserwowano wpływu podania azytromycyny (500 mg na dobę przez 3 dni) na AUC, C_max, T_max, stopień eliminacji, lub okres półtrwania syldenafilu w postaci doustnej i jego głównego krążącego metabolitu. Dostosowanie dawki nie jest wymagane. Cymetydyna (800 mg), inhibitor cytochromu P450, niespecyficzny inhibitor CYP3A4 podawana z 50 mg syldenafilu w postaci doustnej zdrowym ochotnikom powodowała wzrost stężenia syldenafilu w osoczu o 56%. Dostosowanie dawki nie jest wymagane.

Należy się spodziewać, że inhibitory CYP3A4 o największej sile działania, takie jak ketokonazol i itrakonazol będą działać podobnie jak rytonawir (patrz punkt 4.3). Inhibitory CYP3A4, takie jak klarytromycyna, telitromycyna i nefazodon powinny wywoływać efekt pośredni pomiędzy wywołanym przez rytonawir a tym wywołanym przez inhibitory, takie jak sakwinawir lub erytromycyna - zakłada się siedmiokrotny wzrost ekspozycji. Dlatego zaleca się dostosowanie dawki, jeśli stosowane są inhibitory CYP3A4 (patrz punkt 4.2).

Analiza farmakokinetyczna populacji pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym, przyjmujących syldenafil w postaci doustnej wykazała, że jednoczesne stosowanie P-adrenolityków z substratami CYP3A4 może powodować dodatkowy wzrost ekspozycji na syldenafil w porównaniu do substratów CYP3A4 stosowanych pojedynczo.

Sok grejpfrutowy jest słabym inhibitorem CYP3A4 w ścianie jelita i może powodować niewielki wzrost stężenia w osoczu syldenafilu podawanego w postaci doustnej. Dostosowanie dawki nie jest wymagane, jednak nie zaleca się jednoczesnego stosowania syldenafilu z sokiem grejpfrutowym.

Pojedyncza dawka leków przeciwdziałających wydzielaniu kwasu solnego (wodorotlenek magnezu/wodorotlenek glinu) nie wpływała na biodostępność syldenafilu podawanego w postaci doustnej.

Jednoczesne stosowanie doustnych leków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu 30 mcg i lewonorgestrelu 150 mcg) nie wpływało na farmakokinetykę syldenafilu podawanego w postaci doustnej.

Nicorandyl stanowi połączenie leku aktywującego kanał potasowy i azotanu. Ze względu na zawartość azotanu mogą wystąpić poważne interakcje z syldenafilem (patrz punkt 4.3).

Wpływ syldenafilu w postaci doustnej na inne produkty lecznicze

Badania in vitro

Syldenafil jest słabym inhibitorem izoenzymów 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 cytochromu P450. (IC50 > 150 microM).

Nie ma danych dotyczących interakcji pomiędzy syldenafilem i niespecyficznymi inhibitorami fosfodiesterazy, takimi jak teofilina i dypirydamol.

Badania in vivo

Nie obserwowano istotnych interakcji jednocześnie stosowanych syldenafilu (50 mg doustnie) i tolbutamidu (250 mg) lub warfaryny (40 mg); oba te leki są metabolizowane przez CYP2C9.

Syldenafil w postaci doustnej nie wykazywał znaczącego wpływu na ekspozycję atorwastatyny (wzrost AUC o 11%), co sugeruje, że syldenafil nie ma istotnego klinicznie wpływu na CYP3A4.

Nie obserwowano interakcji pomiędzy syldenafilem (100 mg dawka pojedyncza) i acenokumarolem.

Syldenafil (50 mg doustnie) nie powodował wydłużenia czasu krwawienia związanego z podawaniem kwasu acetylosalicylowego (150 mg).

Syldenafil (50 mg doustnie) nie wzmagał hipotensyjnego działania alkoholu u zdrowych ochotników przy średnich maksymalnych stężeniach alkoholu 80 mg/dl.

W badaniu przeprowadzonym u zdrowych ochotników syldenafil w postaci doustnej, w stanie równowagi stężeń (80 mg trzy razy na dobę) powodował zwiększenie AUC bozentanu o 50% (125 mg dwa razy na dobę). Dane uzyskane z analizy farmakokinetycznej populacji dorosłych pacjentów z PAH, którym podczas badania klinicznego jednocześnie podawano bozentan w ramach podstawowej terapii (62,5-125 mg dwa razy na dobę) wykazały wzrost (20% (95% CI: 9,8 do 30,8) AUC bozentanu stosowanego jednocześnie z syldenafilem w dawce powodującej uzyskanie stanu stacjonarnego (20 mg trzy razy na dobę) w stopniu mniejszym, niż obserwowany u zdrowych ochotników, którym podawano syldenafil w dawce 80 mg trzy razy na dobę (patrz punkty 4.4 i 5.1).

W badaniu dotyczącym interakcji, w którym syldenafil (100 mg) podawano doustnie z amlodypiną u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym dochodziło do dodatkowego obniżenia skurczowego ciśnienia w pozycji leżącej o 8 mmHg. Odpowiednio, obniżenie ciśnienia rozkurczowego w pozycji leżącej wynosiło 7 mmHg. Wartości te były podobne do obserwowanych przy podawaniu syldenafilu jako jedynego leku zdrowym ochotnikom.

W trzech specjalnych badaniach dotyczących interakcji lekowych alfa-adrenolityk doksazosyna (4 mg i 8 mg) i syldenafil w postaci doustnej (25 mg, 50 mg lub 100 mg) były jednocześnie podawane pacjentom z łagodnym rozrostem stercza (BPH), których choroba ustabilizowała się w trakcie leczenia doksazosyną. U badanych pacjentów z tych populacji średnie dodatkowe obniżenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi w pozycji leżącej wyniosło odpowiednio 7/7mmHg, 9/5mmHg i 8/4mmHg, w pozycji stojącej zaś średnie obniżenie ciśnienia krwi wyniosło 6/6mmHg, 11/4mmHg i 4/5mmHg. Rzadko dochodziło do wystąpienia objawów niedociśnienia ortostatycznego, jeśli syldenafil i doksazosyna były podawane pacjentom, których choroba ustabilizowała się w trakcie leczenia doksazosyną. Należały do nich zawroty głowy i uczucie pustki w głowie, nie dochodziło jednak do omdleń. Jednoczesne podawanie syldenafilu u pacjentów przyjmujących alfa-adrenolityki może prowadzić do objawowego obniżenia ciśnienia u podatnych osób (patrz punkt 4.4).

Syldenafil (pojedyncza doustna dawka 100 mg) nie wpływał na farmakokinetykę inhibitorów proteazy HIV, sakwinawiru, który jest inhibitorem oraz substratem CYP3A4.

W związku z obserwowanym wpływem na szlak tlenek azotu/cGMP (patrz punkt 5.1), syldenafil wzmagał hipotensyjne działanie azotanów, dlatego jednoczesne stosowanie syldenafilu z substratami tlenku azotu i azotanami w jakiejkolwiek postaci jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Syldenafil w postaci doustnej nie wykazywał istotnego klinicznie wpływu na stężenia w osoczu doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu 30 mcg i lewonorgestrelu 150 mcg).

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Revatio wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Ze względu na doniesienia o występowaniu zawrotów głowy i zaburzeń widzenia w badaniach klinicznych nad syldenafilem, pacjenci powinni sprawdzić swoją reakcję po przyjęciu produktu Revatio zanim przystąpią do prowadzenia pojazdów bądź obsługiwania maszyn.

W badaniach przeprowadzonych na zdrowych ochotnikach, u których stosowano jednorazowe doustne dawki leku dochodzące do 800 mg, działania niepożądane były podobne do działań obserwowanych po podaniu mniejszych dawek, występowały one jednak z większą częstością i były bardziej nasilone. Po zastosowaniu doustnie dawki 200 mg działania niepożądane (bóle głowy, nagłe zaczerwienienie twarzy, zawroty głowy, dolegliwości dyspeptyczne, uczucie zatkanego nosa i zmiany widzenia) występowały częściej.

W przypadku przedawkowania, w zależności od objawów, należy stosować standardowe leczenie podtrzymujące. Syldenafil silnie wiąże się z białkami osocza i nie jest wydalany z moczem, zatem przypuszcza się, że zastosowanie dializy nie spowoduje przyspieszenia klirensu produktu leczniczego.