MIMPARA

Każda tabletka zawiera 30 mg cynakalcetu (w postaci chlorowodorku).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Każda 30 mg tabletka zawiera 2,74 mg laktozy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Wtórna nadczynność przytarczyc

Przedstawione dane z badań kontrolowanych dotyczą 656 pacjentów, którzy leczeni byli produktem Mimpara oraz 470 pacjentów, którzy otrzymywali placebo przez maksymalnie 6 miesięcy. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były nudności i wymioty, występujące odpowiednio u 31% pacjentów leczonych produktem Mimpara i 19% pacjentów przyjmujących placebo oraz u 27% pacjentów leczonych produktem Mimpara oraz 15% pacjentów przyjmujących placebo. Nudności i wymioty były o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu oraz miały charakter przemijający u większości pacjentów. Przerwanie leczenia w wyniku wystąpienia działań niepożądanych było głównie związane z nudnościami (1% w grupie placebo, 5% w grupie leczonej cynakalcetem) i wymiotami (< 1% w grupie placebo; 4% w grupie leczonej cynakalcetem).

Poniżej wymieniono działania niepożądane z podziałem na bardzo częste (> 1/10), częste (> 1/100 do < 1/10), niezbyt częste (> 1/1000 do < 1/100), rzadkie (> 1/10 000 do < 1/1000) i bardzo rzadkie (< 1/10 000). Wystąpienie ich można przypisać stosowaniu cynakalcetu na podstawie wiarygodnej oceny związku przyczynowo-skutkowego oraz ilości przeważającej w odniesieniu do grupy placebo w badaniach klinicznych z zastosowaniem podwójnie ślepej próby.

Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: reakcje nadwrażliwości

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Często: jadłowstręt

Zaburzenia układu nerwowego Często: zawroty głowy, parestezje Niezbyt często: drgawki

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często: nudności, wymioty Niezbyt często: niestrawność, biegunka

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często: wysypka

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Często: bóle mięśniowe

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Często: osłabienie

Badania diagnostyczne

Często: hipokalcemia (patrz punkt 4.4), zmniejszenie stężenia testosteronu (patrz punkt 4.4)

Rak przytarczyc i pierwotna nadczynność przytarczyc

Profil bezpieczeństwa produktu Mimpara w tych grupach pacjentów jest na ogół podobny do profilu obserwowanego u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi w tych grupach pacjentów były nudności i wymioty. Drgawki były raportowane niezbyt często.

Doświadczenie z badań post-marketingowych

W trakcie stosowania produktu Mimpara po wprowadzeniu go do obrotu zidentyfikowano następujące działania niepożądane, których częstość występowania nie jest możliwa do określenia na podstawie dostępnych danych:

•   W badaniach post-marketingowych u pacjentów z zaburzeniami czynności mięśnia sercowego raportowano pojedyncze, idiosynkratyczne przypadki obniżenia ciśnienia i (lub) pogorszenia niewydolności serca, w których nie można było wykluczyć związku ze stosowaniem cynakalcetu.

•   Reakcje alergiczne, w tym obrzęk naczynioruchowy i pokrzywka.

Wtórna nadczynność przytarczyc

Dorośli i osoby w podeszłym wieku (> 65 lat)

Zalecana dawka początkowa u dorosłych wynosi 30 mg raz na dobę. Dawkę produktu Mimpara należy zwiększać co 2-4 tygodnie w celu osiągnięcia pożądanego stężenia hormonu przytarczyc (ang. parathyroid hormone – PTH) u dializowanych pacjentów, czyli 150-300 pg/ml (15,9-31,8 pmol/l) w teście intact PTH (iPTH). Maksymalna dawka wynosi 180 mg raz na dobę. Stężenie PTH należy oznaczać przynajmniej 12 godzin po podaniu produktu Mimpara. Należy posługiwać się aktualnymi zaleceniami terapeutycznymi.

Stężenie PTH należy oznaczać po 1-4 tygodniach od rozpoczęcia leczenia lub od zmiany dawki produktu Mimpara. Stężenie PTH należy kontrolować mniej więcej co 1-3 miesiące w okresie leczenia podtrzymującego. Do pomiaru stężenia PTH można wykorzystywać test intact PTH (iPTH) lub bio-intact PTH (biPTH). Podawanie produktu Mimpara nie wpływa na związek między iPTH a biPTH.

Stężenie wapnia w surowicy powinno być często kontrolowane w okresie dobierania dawki, w ciągu pierwszego tygodnia po rozpoczęciu leczenia lub zmianie dawki produktu Mimpara. Po ustaleniu dawki podtrzymującej, stężenie wapnia w surowicy należy mierzyć w przybliżeniu raz w miesiącu. Jeżeli stężenie wapnia w surowicy zmniejszy się poniżej normy, należy podjąć odpowiednie działania, w tym dostosowanie dawek podawanych jednocześnie leków (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Produkt Mimpara nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności (patrz punkt 5.2).

Rak przytarczyc i pierwotna nadczynność przytarczyc

Dorośli i osoby w podeszłym wieku (> 65 lat)

Zalecaną dawką początkową produktu Mimpara u dorosłych jest 30 mg dwa razy na dobę. Dawkę produktu Mimpara należy stopniowo zwiększać co 2 do 4 tygodni według następującego schematu: 30 mg dwa razy na dobę, 60 mg dwa razy na dobę, 90 mg dwa razy na dobę oraz 90 mg trzy lub cztery razy na dobę, w zależności od potrzeb, w celu zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy do górnej granicy normy lub poniżej górnej granicy. Dawka maksymalna stosowana w badaniach klinicznych wynosiła 90 mg cztery razy na dobę.

Stężenie wapnia w surowicy należy zmierzyć w ciągu tygodnia od rozpoczęcia leczenia lub ustalenia dawki produktu Mimpara. Po ustaleniu wielkości dawki podtrzymującej, stężenie wapnia należy oznaczać co 2 do 3 miesięcy. Po osiągnięciu maksymalnej dawki produktu Mimpara należy okresowo monitorować stężenie wapnia w surowicy. Jeżeli nie udaje się utrzymać klinicznie istotnego zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy, należy rozważyć odstawienie produktu Mimpara (patrz punkt 5.1).

Dzieci i młodzież

Produkt Mimpara nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie jest konieczna zmiana dawki początkowej. Jednak pacjenci z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby powinni być ściśle monitorowani podczas okresu zwiększania dawki oraz kontynuacji leczenia produktem Mimpara (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Sposób podawania

Do stosowania doustnego. Zaleca się przyjmowanie produktu Mimpara w trakcie lub niedługo po posiłku, gdyż badania wykazały, iż biodostępność cynakalcetu przyjmowanego z pokarmem zwiększa się (patrz punkt 5.2). Tabletki należy przyjmować w całości, nie dzieląc ich.

Drgawki

W badaniach klinicznych drgawki zaobserwowano u 1,4% pacjentów leczonych produktem Mimpara oraz u 0,47% pacjentów otrzymujących placebo. Chociaż przyczyna zgłaszanej różnicy w częstotliwości pojawienia się drgawek jest nieznana, próg wystąpienia drgawek jest obniżony ze względu na znaczne zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy.

Obniżenie ciśnienia i (lub) pogorszenie niewydolności serca

W badaniach post-marketingowych u pacjentów z zaburzeniami czynności mięśnia sercowego raportowano pojedyncze, idiosynkratyczne przypadki obniżenia ciśnienia i (lub) pogorszenia niewydolności serca, w których nie można było wykluczyć związku ze stosowaniem cynakalcetu. Przypadki te mogły być spowodowane obniżeniem stężenia wapnia w surowicy. Dane z badań klinicznych wykazały, że obniżenie ciśnienia wystąpiło u 7% pacjentów leczonych cynakalcetem i u 12% pacjentów otrzymujących placebo, a niewydolność serca występowała u 2% pacjentów otrzymujących cynakalcet lub placebo.

Stężenie wapnia w surowicy

Leczenia produktem Mimpara nie należy rozpoczynać u pacjentów, u których stężenie wapnia w surowicy (po uwzględnieniu stężenia albumin) jest poniżej normy. Ze względu na fakt, że cynakalcet obniża stężenie wapnia w surowicy, pacjentów należy uważnie monitorować pod kątem występowania hipokalcemii (patrz punkt 4.2). U dializowanych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, którym podawano produkt Mimpara, 4% oznaczeń stężenia wapnia w surowicy wynosiło poniżej 7,5 mg/dl

(1,875 mmol/l). W przypadku hipokalcemii w celu zwiększenia stężenia wapnia w surowicy można zastosować środki wiążące fosforany zawierające wapń, witaminę D i (lub) zmienić stężenie wapnia w płynie dializacyjnym. Jeżeli hipokalcemia utrzymuje się, należy obniżyć dawkę lub odstawić produkt Mimpara. Do objawów hipokalcemii, które mogą wystąpić, należą parestezje, bóle mięśniowe, skurcze, tężyczka i drgawki.

Cynakalcet nie jest zalecany niedializowanym pacjentom z przewlekłą chorobą nerek. Badania kliniczne wykazały, że u niedializowanych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek leczonych cynakalcetem ryzyko wystąpienia hipokalcemii było większe (stężenie wapnia w surowicy < 8,4 mg/dl [2,1 mmol/1]) w porównaniu z dializowanymi pacjentami leczonymi cynakalcetem, co może być spowodowane niższym początkowym stężeniem wapnia i (lub) diurezą resztkową.

Ogólne

Adynamiczna choroba kości może rozwinąć się, jeżeli stężenie PTH pozostaje długotrwale obniżone o około 1,5 raza poniżej górnej granicy normy podczas oznaczania iPTH. Jeżeli stężenie PTH spadnie poniżej zalecanego pożądanego zakresu u pacjentów leczonych produktem Mimpara, należy zmniejszyć dawkę produktu i (lub) witaminy D lub przerwać leczenie.

Stężenie testosteronu

U pacjentów ze schyłkową chorobą nerek stężenie testosteronu często jest poniżej normy. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek leczonych dializami, stężenie wolnego testosteronu obniżyło się średnio o 31,3% u pacjentów leczonych produktem Mimpara oraz o 16,3% u pacjentów otrzymujących placebo po 6 miesiącach leczenia. Otwarte badanie, które było kontynuacją powyższego wykazało, że u pacjentów leczonych produktem Mimpara nie następuje dalsze zmniejszanie stężenia testosteronu ani wolnego, ani całkowitego w ciągu 3 lat trwania badania. Kliniczne znaczenie takiego zmniejszenia stężenia testosteronu jest nieznane.

Zaburzenia czynności wątroby

Ze względu na możliwość od 2- do 4-krotnego zwiększenia stężenia cynakalcetu w osoczu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (wg klasyfikacji Childa-Pugha), pacjenci ci powinni być uważnie obserwowani podczas leczenia produktem Mimpara (patrz punkty

4.2 i 5.2).

Laktoza

Pacjenci z rzadką, dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy Lapp lub złym wchłanianiem glukozo-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu.

Drgawki

W badaniach klinicznych drgawki zaobserwowano u 1,4% pacjentów leczonych produktem Mimpara oraz u 0,47% pacjentów otrzymujących placebo. Chociaż przyczyna zgłaszanej różnicy w częstotliwości pojawienia się drgawek jest nieznana, próg wystąpienia drgawek jest obniżony ze względu na znaczne zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy.

Obniżenie ciśnienia i (lub) pogorszenie niewydolności serca

W badaniach post-marketingowych u pacjentów z zaburzeniami czynności mięśnia sercowego raportowano pojedyncze, idiosynkratyczne przypadki obniżenia ciśnienia i (lub) pogorszenia niewydolności serca, w których nie można było wykluczyć związku ze stosowaniem cynakalcetu. Przypadki te mogły być spowodowane obniżeniem stężenia wapnia w surowicy. Dane z badań klinicznych wykazały, że obniżenie ciśnienia wystąpiło u 7% pacjentów leczonych cynakalcetem i u 12% pacjentów otrzymujących placebo, a niewydolność serca występowała u 2% pacjentów otrzymujących cynakalcet lub placebo.

Stężenie wapnia w surowicy

Leczenia produktem Mimpara nie należy rozpoczynać u pacjentów, u których stężenie wapnia w surowicy (po uwzględnieniu stężenia albumin) jest poniżej normy. Ze względu na fakt, że cynakalcet obniża stężenie wapnia w surowicy, pacjentów należy uważnie monitorować pod kątem występowania hipokalcemii (patrz punkt 4.2). U dializowanych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, którym podawano produkt Mimpara, 4% oznaczeń stężenia wapnia w surowicy wynosiło poniżej 7,5 mg/dl

(1,875 mmol/l). W przypadku hipokalcemii w celu zwiększenia stężenia wapnia w surowicy można zastosować środki wiążące fosforany zawierające wapń, witaminę D i (lub) zmienić stężenie wapnia w płynie dializacyjnym. Jeżeli hipokalcemia utrzymuje się, należy obniżyć dawkę lub odstawić produkt Mimpara. Do objawów hipokalcemii, które mogą wystąpić, należą parestezje, bóle mięśniowe, skurcze, tężyczka i drgawki.

Cynakalcet nie jest zalecany niedializowanym pacjentom z przewlekłą chorobą nerek. Badania kliniczne wykazały, że u niedializowanych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek leczonych cynakalcetem ryzyko wystąpienia hipokalcemii było większe (stężenie wapnia w surowicy < 8,4 mg/dl [2,1 mmol/1]) w porównaniu z dializowanymi pacjentami leczonymi cynakalcetem, co może być spowodowane niższym początkowym stężeniem wapnia i (lub) diurezą resztkową.

Ogólne

Adynamiczna choroba kości może rozwinąć się, jeżeli stężenie PTH pozostaje długotrwale obniżone o około 1,5 raza poniżej górnej granicy normy podczas oznaczania iPTH. Jeżeli stężenie PTH spadnie poniżej zalecanego pożądanego zakresu u pacjentów leczonych produktem Mimpara, należy zmniejszyć dawkę produktu i (lub) witaminy D lub przerwać leczenie.

Stężenie testosteronu

U pacjentów ze schyłkową chorobą nerek stężenie testosteronu często jest poniżej normy. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek leczonych dializami, stężenie wolnego testosteronu obniżyło się średnio o 31,3% u pacjentów leczonych produktem Mimpara oraz o 16,3% u pacjentów otrzymujących placebo po 6 miesiącach leczenia. Otwarte badanie, które było kontynuacją powyższego wykazało, że u pacjentów leczonych produktem Mimpara nie następuje dalsze zmniejszanie stężenia testosteronu ani wolnego, ani całkowitego w ciągu 3 lat trwania badania. Kliniczne znaczenie takiego zmniejszenia stężenia testosteronu jest nieznane.

Zaburzenia czynności wątroby

Ze względu na możliwość od 2- do 4-krotnego zwiększenia stężenia cynakalcetu w osoczu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (wg klasyfikacji Childa-Pugha), pacjenci ci powinni być uważnie obserwowani podczas leczenia produktem Mimpara (patrz punkty

4.2 i 5.2).

Laktoza

Pacjenci z rzadką, dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy Lapp lub złym wchłanianiem glukozo-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu.

Wpływ innych leków na cynakalcet

Cynakalcet jest częściowo metabolizowany przez enzym CYP3A4. Jednoczesne podawanie ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, 200 mg 2 razy na dobę, wywołało około 2-krotne zwiększenie stężenia cynakalcetu. Dostosowanie dawki produktu Mimpara może być konieczne, jeżeli pacjent otrzymujący go rozpoczyna lub przerywa stosowanie silnego inhibitora (np. ketokonazol, itrakonazol, telitromycyna, worykonazol, rytonawir) bądź induktora (np. ryfampicyna) tego enzymu (patrz punkt 4.4).

Dane in vitro wykazują, że cynakalcet jest częściowo metabolizowany przez CYP1A2. W wyniku analizy farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że klirens cynakalcetu jest o 36-38% wyższy u palaczy tytoniu niż u osób niepalących. Nie wiadomo jak na stężenie cynakalcetu w osoczu wpływają silne inhibitory CYP1A2 (np. fluwoksamina, cyprofloksacyna). Dostosowanie dawki może być konieczne, jeżeli pacjent zacznie palić lub rzuci palenie albo, jeżeli jednocześnie zostanie zastosowany lub odstawiony silny inhibitor CYP1A2.

Węglan wapnia : Jednoczesne podawanie węglanu wapnia (pojedyncza dawka 1500 mg) nie miało wpływu na farmakokinetykę cynakalcetu.

Sewelamer : Jednoczesne podawanie sewelameru (2400 mg 3 razy na dobę) nie miało wpływu na farmakokinetykę cynakalcetu.

Pantoprazol : Jednoczesne podawanie pantoprazolu (80 mg na dobę) nie miało wpływu na farmakokinetykę cynakalcetu.

Wpływ cynakalcetu na inne leki

Produkty lecznicze metabolizowane przez enzym P450 2D6 (CYP2D6): Cynakalcet jest silnym

inhibitorem CYP2D6. Konieczna może być zmiana dawek przyjmowanych jednocześnie leków w przypadku podawania produktu Mimpara wraz z lekami o wąskim indeksie terapeutycznym i indywidualnym dawkowaniu, które są metabolizowane głównie przez enzym CYP2D6 (np. flekainid, propafenon, metoprolol, dezypramina, nortryptylina, klomipramina) (patrz punkt 4.4).

Dezypramina : Jednoczesne przyjmowanie 90 mg cynakalcetu 1 raz na dobę i 50 mg dezypraminy – trójpierścieniowego leku przeciwdepresyjnego metabolizowanego głównie przez CYP2D6, znacząco

(3,6-krotnie; 90% CI 3,0; 4,4) zwiększyło ekspozycję na dezypraminę u osób szybko metabolizujących leki z udziałem CYP2D6.

Warfaryna : Wielokrotne dawki doustne cynakalcetu nie miały wpływu na farmakokinetykę lub farmakodynamikę warfaryny (mierzoną jako czas protrombinowy i czynnik krzepnięcia VII).

Brak wpływu cynakalcetu na farmakokinetykę R- i S-warfaryny oraz brak autoindukcji po wielokrotnym podawaniu pacjentom wskazuje, że cynakalcet nie jest induktorem CYP3A4, CYP1A2 lub CYP2C9 u ludzi.

Midazolam : Jednoczesne podawanie cynakalcetu (90 mg) z podawanym doustnie midazolamem (2 mg), który jest substratem dla CYP3A4 i CYP3A5, nie zmieniało farmakokinetyki midazolamu. Dane te sugerują, że cynakalcet nie wpływałby na farmakokinetykę takich grup leków, które metabolizowane są przez CYP3A4 i CYP3A5. Należą do nich m. in. leki immunosupresyjne, w tym cyklosporyna i takrolimus.

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Niemniej jednak, niektóre działania niepożądane mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu (patrz punkt 4.8).

Podawanie dializowanym pacjentom dawek do 300 mg raz na dobę okazało się bezpieczne.

Przedawkowanie produktu Mimpara może prowadzić do hipokalcemii. W przypadku przedawkowania pacjentów należy obserwować ze względu na ryzyko wystąpienia hipokalcemii oraz zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. Ze względu na fakt, że cynakalcet w znacznym stopniu wiąże się z białkami, hemodializa nie jest skuteczną metodą leczenia przedawkowania.