Interakcje farmakodynamiczne
Jeśli diazepam stosowany jest razem z innymi substancjami o działaniu ośrodkowym, należy uwzględnić farmakologię tych substancji, zwłaszcza związków mogących nasilać działanie diazepamu lub których działanie może zostać nasilone przez diazepam, np. neuroleptyków, leków przeciwlękowych/uspokajających, nasennych, przeciwdepresyjnych, przeciwdrgawkowych, przeciwhistaminowych o działaniu uspokajającym, przeciwpsychotycznych, znieczulających stosowanych w znieczuleniu ogólnym oraz opioidowych leków przeciwbólowych. Jednoczesne
stosowanie z tymi substancjami może nasilać działanie uspokajające i powodować depresję oddechową i krążeniową.
Jednoczesne stosowanie niezalecane
Alkohol
Z powodu addycyjnego hamowania
OUN
i nasilenia działania uspokajającego nie należy spożywać alkoholu w trakcie leczenia diazepamem (patrz punkt 4.4).
Skojarzenie z substancjami wywołującymi depresję
OUN
Buprenorfina
Leczenie skojarzone buprenorfiną z benzodiazepinami może doprowadzić do zgonu z powodu depresji oddechowej. Należy unikać takiego połączenia na wypadek niewłaściwego stosowania. Jeśli jednoczesne stosowanie jest niezbędne, należy rozważyć zmniejszenie dawki jednego lub obu produktów leczniczych.
Klozapina
Mechanizm: synergia farmakodynamiczna.
Efekt: ciężkie niedociśnienie, depresja oddechowa, utrata świadomości i potencjalnie prowadzące do zgonu zatrzymanie oddechu i/lub akcji serca. W związku z tym jednoczesne stosowanie nie jest zalecane i należy go unikać.
Narkotyczne leki przeciwbólowe
Jednoczesne stosowanie z opioidowymi lekami przeciwbólowymi może zwiększać skłonność do uzależnienia psychicznego z powodu nasilenia działania euforiogennego.
Fenobarbital
Mechanizm: addycyjna inhibicja
OUN
.
Efekt: zwiększone ryzyko działania uspokajającego i depresji oddechowej.
Inne produkty lecznicze o działaniu ośrodkowym, np. alkaloidy opium i ich pochodne stosowane jako leki przeciwkaszlowe, barbiturany,
baklofen
, talidomid,
pizotifen
i ośrodkowo działające leki hipotensyjne mogą nasilać działanie diazepamu lub też diazepam może nasilać ich działanie.
Szczególna ostrożność w trakcie jednoczesnego stosowania
Leki
miorelaksacyjne
(
suksametonium
, tubokuraryna) Mechanizm: możliwy antagonizm farmakodynamiczny.
Efekt: zmodyfikowane nasilenie blokady nerwowo-mięśniowej.
Teofilina
Mechanizm: mechanizmem proponowanym jest kompetycyjne wiązanie teofiliny z receptorami adenozyny w mózgu.
Efekt: przeciwdziałanie farmakodynamicznym efektom diazepamu, np. zmniejszenie działania uspokajającego i wpływu na funkcje psychomotoryczne.
Interakcje farmakokinetyczne
Diazepam jest metabolizowany głównie do farmakologicznie czynnych metabolitów
Ndesmetylodiazepamu
, 3-
hydroksydiazepamu
(
temazepamu
) i oksazepamu. W oksydacyjnych przemianach diazepamu uczestniczą izoenzymy CYP2C19 i CYP3A. Wyniki badań
in vivo
przeprowadzonych z udziałem ochotników potwierdziły wyniki badań
in vitro
.
Oksazepam i
temazepam
są dalej sprzęgane do kwasu glukuronowego. Leki wpływające na aktywność
CYP3A4 i/lub CYP2C19 mogą potencjalnie doprowadzić do zmiany farmakokinetyki diazepamu. Leki takie jak
atazanawir
,
cymetydyna
,
ketokonazol
,
fluwamina
, fluoksetyna,
omeprazol
, disulfiram,
izoniazyd
, propranolol,
tiklopidyna
i
ryfampicyna
hamują aktywność CYP3A i CYP2C19 i mogą nasilać działanie diazepamu, nasilając i wydłużając działanie uspokajające. Leki indukujące działanie enzymów, np.
ryfampicyna
, ziele dziurawca i niektóre leki przeciwpadaczkowe, mogą doprowadzić do istotnego spadku stężeń diazepamu w osoczu.
Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę diazepamu
Jednoczesne stosowanie niezalecane
Induktory
Karbamazepina
Mechanizm:
karbamazepina
jest znanym induktorem CYP3A4 i nasila metabolizm diazepamu w wątrobie. Może to doprowadzić do nawet trzykrotnego wzrostu klirensu w osoczu i skrócenia okresu półtrwania diazepamu.
Efekt: ograniczenie działania diazepamu.
Fenobarbital
Mechanizm: fenobarbital jest znanym induktorem CYP3A4 i nasila metabolizm diazepamu w wątrobie.
Efekt: ograniczenie działania diazepamu.
Fenytoina
Mechanizm:
fenytoina
jest znanym induktorem CYP3A4 i nasila metabolizm diazepamu w wątrobie. Efekt: ograniczenie działania diazepamu.
Rifamycyny (
ryfampicyna
)
Mechanizm:
ryfampicyna
jest silnym induktorem CYP3A4 i istotnie nasila metabolizm diazepamu w wątrobie i klirens tej substancji. W badaniu, w którym zdrowym uczestnikom podawano ryfampicynę w dawce 600 mg lub 1,2 g na dobę przez 7 dni klirens diazepamu wzrósł około czterokrotnie.
Podawanie jednocześnie z ryfampicyną odpowiada za istotny spadek stężeń diazepamu.
Efekt: ograniczenie działania diazepamu. Należy unikać jednoczesnego stosowania
ryfampicyny
z diazepamem.
Inhibitory
Leki przeciwwirusowe (
atanazawir
,
rytonawir
,
delawirdyna
,
efawirenz
,
indynawir
,
nelfinawir
,
sakwinawir
) Mechanizm: leki przeciwwirusowe mogą hamować szlak metaboliczny CYP3A4 diazepamu.
Efekt: zwiększone ryzyko działania uspokajającego i depresji oddechowej. W związku z powyższym należy unikać jednoczesnego stosowania lub zmniejszyć dawkę diazepamu.
Azole (
flukonazol
,
ketokonazol
,
worykonazol
)
Mechanizm: wzrost stężenia benzodiazepin w osoczu w wyniku inhibicji szlaku metabolicznego CYP3A4 i(lub) CYP2C19.
Flukonazol
: jednoczesne podanie z
flukonazolem
w dawce 400 mg pierwszego dnia i 200 mg drugiego dnia doprowadziło do 2,5-krotnego wzrostu
AUC
pojedynczej, doustnej dawki diazepamu wynoszącej
5 mg oraz do wydłużenia okresu półtrwania z 31 do 73 godzin.
Ketokonazol
:
ketokonazol
może nasilać działanie diazepamu i zwiększać ryzyko senności.
Worykonazol
: w badaniu prowadzonym z udziałem zdrowych uczestników wykazano, że podanie
worykonazolu
w dawce 400 mg dwa razy na dobę pierwszego dnia i 200 mg dwa razy na dobę drugiego dnia doprowadziło do 2,2-krotnego wzrostu
AUC
pojedynczej, doustnej dawki diazepamu wynoszącej 5 mg oraz do wydłużenia okresu półtrwania z 31 do 61 godzin.
Efekt: wzrost ryzyka działań niepożądanych i toksyczności benzodiazepiny. Należy unikać jednoczesnego stosowania lub zmniejszyć dawkę diazepamu.
Fluwoksamina
Mechanizm:
fluwoksamina
hamuje aktywność CYP3A4 i CYP2C19, co prowadzi do zahamowania oksydacyjnego metabolizmu diazepamu. Podawanie jednocześnie z fluwoksaminą prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania oraz do wzrostu stężeń diazepamu w osoczu (
AUC
) o około 190%. Efekt: senność, spadek sprawności psychoruchowej i zaburzenia pamięci. Najlepiej jest zastosować benzodiazepiny metabolizowane na szlaku innym niż oksydacyjny.
Szczególna ostrożność w trakcie jednoczesnego stosowania
Induktory
Kortykosteroidy
Mechanizm: przewlekłe stosowanie kortykosteroidów może nasilać metabolizm diazepamu z powodu indukcji izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 lub enzymów odpowiedzialnych za glukuronidację. Efekt: ograniczenie działania diazepamu.
Inhibitory
Cymetydyna
Mechanizm:
cymetydyna
hamuje metabolizm diazepamu w wątrobie, ograniczając jego klirens i wydłużając okres półtrwania. W badaniu, w którym cymetydynę w dawce 300 mg podawano cztery razy na dobę przez 2 tygodnie, łączne stężenie diazepamu i jego czynnego metabolitu,
desmetylodiazepamu
, w osoczu wzrosło o 57%, jednakże nie zaobserwowano wpływu na czas reakcji ani wyniki innych badań ruchowych i intelektualnych.
Efekty: nasilone działanie diazepamu i zwiększone ryzyko senności. Konieczne może być zmniejszenie dawki diazepamu.
Disulfiram
Mechanizm: ograniczenie metabolizmu diazepamu prowadzące do wydłużenia okresu półtrwania i wzrostu stężenia diazepamu w osoczu. Eliminacja N-desmetylometabolitów diazepamu ulega spowolnieniu, co może odpowiadać za wystąpienie wyraźnego działania uspokajającego. Efekt: podwyższone ryzyko działania hamującego
OUN
, np. uspokojenie.
Esomeprazol
Mechanizm:
esomeprazol
hamuje szlak metaboliczny CYP2C19 diazepamu. Jednoczesne podawanie z
esomeprazolem
prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania oraz do wzrostu stężeń diazepamu w osoczu (
AUC
) o około 80%.
Efekt: nasilenie działania diazepamu. Konieczne może być zmniejszenie dawki diazepamu.
Fluoksetyna
Mechanizm: fluoksetyna hamuje metabolizm diazepamu przy udziale CYP2C19 i innych szlaków, co prowadzi do wzrostu stężeń w osoczu i spadku klirensu diazepamu.
Efekt: nasilenie działania diazepamu. W razie jednoczesnego podawania należy prowadzić ścisłą obserwację.
Sok grejpfrutowy
Mechanizm: uważa się, że sok grejpfrutowy hamuje CYP3A4 i zwiększa stężenia diazepamu w osoczu.
Cmax
wzrasta 1,5 raza, a
AUC
– 3,2 raza. Efekt: możliwe nasilenie działania diazepamu.
Izoniazyd
Mechanizm:
izoniazyd
hamuje szlak metaboliczny CYP2C19 i CYP3A4 diazepamu.
Podawanie jednocześnie z
izoniazydem
w dawce 90 mg dwa razy na dobę przez 3 dni doprowadziło do wydłużenia okresu półtrwania diazepamu w fazie eliminacji oraz do wzrostu stężenia diazepamu w osoczu (
AUC
) o 35%.
Efekt: nasilenie działania diazepamu.
Itrakonazol
Mechanizm: wzrost stężenia diazepamu w osoczu w wyniku inhibicji szlaku metabolicznego CYP3A4. W badaniu z udziałem zdrowych uczestników, którym przez 4 dni podawano
itrakonazol
w dawce 200 mg na dobę zaobserwowano około 15% wzrost
AUC
pojedynczej doustnej dawki diazepamu wynoszącej 5 mg, jednakże nie odnotowano klinicznie istotnych interakcji, co potwierdzono w testach sprawności psychoruchowej. Efekt: możliwe nasilenie działania diazepamu.
Omeprazol
Mechanizm:
omeprazol
hamuje szlak metaboliczny CYP2C19 diazepamu.
Omeprazol
wydłuża okres półtrwania diazepamu w fazie eliminacji i podwyższa stężenia diazepamu w osoczu (
AUC
). Efekt ten występuje u osób z wydajnie metabolizującym izoenzymem CYP2C19, ale nie u osób z jego wolno metabolizującą odmianą, przy czym klirens diazepamu był niski.
Efekty: nasilone działanie diazepamu. Konieczne może być zmniejszenie dawki diazepamu.
Doustne środki antykoncepcyjne
Mechanizm: hamowanie oksydacyjnego metabolizmu diazepamu. Efekt: nasilenie działania diazepamu.
Inne
Cyzapryd
Mechanizm: przyspieszenie wchłaniania diazepamu.
Efekt: tymczasowe nasilenie działania uspokajającego diazepamu podawanego drogą doustną.
Ketamina
Mechanizm: ze względu na podobieństwo procesów oksydacyjnych diazepam w sposób kompetencyjny hamuje metabolizm
ketaminy
.
Premedykacja diazepamem prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania
ketaminy
i, w następstwie, do nasilenia działania. Efekt: nasilona
sedacja
.
Lewodopa
Mechanizm: nieznany.
Efekt: w niewielkiej liczbie badań kazuistycznych jednoczesne stosowanie z diazepamem prowadziło do ograniczenia działania lewodopy.
Kwas walproinowy
Mechanizm:
walproinian
wypiera diazepam z miejsc wiązania z albuminami osocza i hamuje jego metabolizm.
Efekt: wzrost stężeń diazepamu w surowicy.
Stosowanie diazepamu jednocześnie z kwasem
walproinowym
nasila ryzyko psychoz.
Wpływ diazepamu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych
Fenytoina
Mechanizm: metabolizm
fenytoiny
może ulec nasileniu lub osłabieniu bądź też może pozostać niezmieniony przez diazepam – wpływu nie można przewidzieć.
Efekt: wzrost lub spadek stężenia
fenytoiny
w surowicy. Po dodaniu lub odstawieniu diazepamu stężenia
fenytoiny
należy ściśle monitorować.
Doustne środki antykoncepcyjne
Mechanizm – wpływ na doustne środki antykoncepcyjne: wiadomo, że podawanie diazepamu jednocześnie z doustnymi, złożonymi środkami antykoncepcyjnymi wywołuje krwawienia międzymiesiączkowe. Mechanizm tej reakcji jest nieznany.
Wpływ na doustne środki antykoncepcyjne: krwawienia międzymiesiączkowe, nie donoszono o pogorszeniu skuteczności antykoncepcji.