DARUNAVIR ZENTIVA

Darunavir Zentiva interakcje ulotka tabletki powlekane 400 mg 60 tabl.

Darunavir Zentiva

tabletki powlekane | 400 mg | 60 tabl.
Cena zależna od apteki
Brak informacji o dostępności produktu

Ulotka


Kiedy stosujemy Darunavir Zentiva?

Produkt leczniczy Darunavir Zentiva stosowany w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce, jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1).

Produkt Darunavir Zentiva stosowany w skojarzeniu z kobicystatem jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1) u pacjentów dorosłych (patrz CHPL : punkt 4.2).

Produkt Darunavir Zentiva , tabletki o mocy 400 mg lub 800 mg może być stosowany do tworzenia odpowiednich schematów dawkowania w leczeniu zakażeń wywołanych przez wirus HIV-1 u osób dorosłych, dzieci i młodzieży w wieku od 3 lat i masie ciała co najmniej 40 kg które:

-wcześniej nie były poddawane terapii przeciwretrowirusowej (ang. ART) (patrz CHPL : punkt 4.2).

-wcześniej były poddawane terapii przeciwretrowirusowej , bez mutacji (DRV-RAM) towarzysz ących oporności na darunawir oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi < 100 000 kopii/ml a liczba komórek CD4+ wynosi > 100 x 10 6 /l. Należy wziąć pod uwagę badanie genotypowania podczas podejmowania decyzji o rozpoczęciu leczenia produktem Darunavir Zentiva u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej (patrz CHPL : punkty 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1).


Jaki jest skład Darunavir Zentiva?

Darunavir Zentiva , 400 mg, tabletki powlekane:

Każda tabletka powlekana zawiera 400 mg darunawiru .

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 0,72 mg żółcieni pomarańczowej (E 110), laku.

Darunavir Zentiva , 800 mg, tabletki powlekane:

Każda tabletka powlekana zawiera 800 mg darunawiru .

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 0,576 mg czerwieni koszenilowej (E 124), laku.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz CHPL : punkt 6.1.


Jakie są przeciwwskazania do stosowania Darunavir Zentiva?

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w CHPL w punkcie 6.1.

Stosowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh).

Skojarzone stosowanie z wymienionymi poniżej produktami leczniczymi jest przeciwwskazane ze względu na możliwość zmniejszenia stężeń darunawiru , rytonawiru i kobicystatu w osoczu oraz utraty działania terapeutycznego (patrz CHPL : punkty 4.4 i 4.5).

Dotyczy darunawiru wzmocnionego rytonawirem jak i kobicystatem :

-Produkt złożony zawierający lopinawir i rytonawir (patrz CHPL : punkt 4.5).

-Silne induktory CYP3A ryfampicyna i produkty roślinne zawieraj ące dziurawiec zwyczajny ( Hypericumperforatum ). Przy jednoczesnym podaniu oczekuje się zmniejszenia stężeń darunawiru , rytonawiru , i kobicystatu , co może prowadzić do utraty działania leczniczego i możliwego rozwoju oporności (patrz CHPL : punkty 4.4 i 4.5).

Dotyczy darunawiru wzmocnionego kobicystatem lecz nie rytonawirem :

- Darunawir wzmocniony kobicystatem jest bardziej wrażliwy na indukcję CYP3A niż darunawir wzmocniony rytonawirem . Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP3A jest przeciwwskazane, gdyż mogą one zmniejszyć ekspozycj ę na kobicystat i darunawir prowadz ąc do utraty działania leczniczego. Silne induktory CYP3A to np. karbamazepina , fenobarbital i fenytoina (patrz CHPL : punkty 4.4 i 4.5).

Darunawir wzmocniony zarówno rytonawirem jak i kobicystatem hamuje wydalanie substancji czynnych, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A, co skutkuje zwiększoną ekspozycj ą na jednocześnie podawany produkt leczniczy. Z tego względu, przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie z tymi produktami leczniczymi, których zwiększenie stężeń w osoczu wiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażaj ących życiu zdarzeń niepożądanych (dotyczy darunawiru wzmocnionego zarówno rytonawirem jak i kobicystatem ). Do tych substancji czynnych zalicza się np. :

•alfuzosynę (antagonista receptora alfa-1 adrenergicznego);

amiodaron , beprydyl , dronedaron , chinidyna, ranolazyna , lidokaina podawana ogólnie (leki przeciwarytmiczne/przeciwdławicowe);

astemizol , terfenadyna (leki przeciwhistaminowe);

•kolchicyna (lek stosowany w leczeniu dny moczanowej), gdy jest stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz CHPL : punkt 4.5);

•pochodne alkaloidów sporyszu (np.: dihydroergotamina , ergometryna, ergotamina, metylergonowina );

elbaswir / grazoprewir (leki przeciwwirusowe działaj ące bezpośrednio na wirusa zapalenia wątroby typu C);

cyzapryd (lek pobudzający motorykę przewodu pokarmowego);

lurazydon , pimozyd , kwetiapina , sertindol (leki przeciwpsychotyczne/neuroleptyki) (patrz CHPL : punkt 4.5);

triazolam , midazolam podawany doustnie (leki uspokajaj ące /nasenne) (środki ostrożności dotycz ące podawania parenteralnie midazolamu , patrz CHPL : punkt 4.5);

syldenafil - gdy jest stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, awanafil (inhibitory PDE -5);

symwastatyna i lowastatyna (inhibitory reduktazy HMG -CoA) (patrz CHPL : punkt 4.5);

tikagrelor (lek przeciwpłytkowy ) (patrz CHPL : punkt 4.5).


Darunavir Zentiva – jakie działania niepożądane mogą wystąpić?

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W trakcie programu badań klinicznych (N= 2613 uprzednio leczonych pacjentów), którzy rozpoczęli leczenie darunawirem z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę, u 51,3% pacjentów wystąpiło co najmniej jedno działanie niepożądane. Całkowity średni czas trwania terapii u tych pacjentów wyniósł 95,3 tygodni. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi w badaniach klinicznych, jak i spontanicznie są: biegunka, nudności, wysypka, ból głowy i wymioty. Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi są: ostra niewydolność nerek, zawał mięśnia sercowego, zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, małopłytkowość, martwica kości, biegunka, zapalenie wątroby i gorączka.

W analizie z 96 tygodni profil bezpieczeństwa darunawiru z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę w terapii pacjentów wcześniej nieleczonych, był podobny do stwierdzonego u osób stosuj ących skojarzenie darunawiru z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę, uprzednio leczonych. Wyjątkiem były nudności, które stwierdzano częściej u osób wcześniej nieleczonych. Było to spowodowane nudnościami o łagodnym nasileniu. Nie rozpoznano nowych zagadnień dotycz ących bezpieczeństwa w analizie ze 192 tygodni leczenia osób wcześniej nieleczonych, u których średni czas terapii darunawirem z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę wynosił 162,5 tygodni.

W trakcie III fazy badania klinicznego GS-US-216-130 z zastosowaniem darunawiru z kobicystatem (N = 313 wcześniej nieleczonych i leczonych pacjentów), 66,5 % osób doświadczyło co najmniej jednego działania niepożądanego. Średni czas leczenia wyniósł 58,4 tygodnie. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: biegunka (28%), nudności (23%) i wysypka (16%). Ciężkie działania niepożądane były następuj ące : cukrzyca, nadwrażliwość na lek, zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, wysypka i wymioty.

Informacje dotycz ące kobicystatu patrz CHPL : Charakterystyka Produktu Leczniczego kobicystatu .

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane zestawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz kategorią częstości. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Kategorie częstości występowania określono następująco: bardzo często (> 1/10), często (> 1/100 do < 1/10), niezbyt często (> 1/1000 do < 1/100), rzadko (> 1/10 000 do < 1/1000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Działania niepożądane darunawiru z rytonawirem stwierdzone w badaniach klinicznych oraz zebrane po wprowadzeniu produktu do obrotu

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA

Częstość występowania

Działanie niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

niezbyt często

zakażenie wirusem opryszczki ( Herpes simplex)

Zaburzenia krwi i układu ch łonnego

niezbyt często

małopłytkowość, neutropenia , niedokrwistość, leukopenia

rzadko

zwiększenie liczby eozynofili we krwi

Zaburzenia układu immunologicznego

niezbyt często

zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, nadwrażliwość (na lek)

Zaburzenia endokrynologiczne

niezbyt często

niedoczynność tarczycy, zwiększone stężenie tyreotropiny ( TSH ) we krwi

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

często

cukrzyca, hipertriglicerydemia , hipercholesterolemia, hiperlipidemia

niezbyt często

dna moczanowa, jadłowstręt, zmniejszony apetyt, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała, hiperglikemia, insulinooporność, zmniejszone

stężenie HDL , zwiększony apetyt, polidypsja , zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej we krwi

Zaburzenia psychiczne

często

bezsenność

niezbyt często

depresja, dezorientacja, niepokój, zaburzenia snu,

nieprawidłowe sny, koszmary nocne, zmniej szony popęd płciowy,

rzadko

stan splątania, zmiany nastroju, niepokój ruchowy

Zaburzenia układu nerwowego

często

ból głowy, neuropatie obwodowe, zawroty głowy

niezbyt często

letarg, parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku, zaburzenia koncentracji, zaburzenia pamięci, ospałość

rzadko

omdlenia, drgawki, utrata smaku, zaburzenia rytmu faz snu

Zaburzenia oka

niezbyt często

przekrwienie spojówek, suchość oka

rzadko

zaburzenia widzenia

Zaburzenia ucha i błędnika

niezbyt często

zawroty głowy pochodzenia błędnikowego

Zaburzenia serca

niezbyt często

zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG, częstoskurcz

rzadko

ostry zawał mięśnia sercowego, bradykardia zatokowa, kołatanie serca

Zaburzenia naczyniowe

niezbyt często

nadciśnienie tętnicze, nagłe zaczerwienienie

skóry twarzy

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

niezbyt często

duszność, kaszel, krwawienie z nosa, podrażnienie gardła

rzadko

wodnisty wyciek z nosa

Zaburzenia żołądka i jelit

bardzo często

biegunka

 

często

wymioty, nudności, ból brzucha, zwiększona aktywność amylazy we krwi, niestrawność, wzdęcia i oddawanie wiatrów

niezbyt często

zapalenie trzustki, zapalenie żołądka, refluks żołądkowo-przełykowy, aftowe zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, odruchy wymiotne, suchość w jamie ustnej, dyskomfort w jamie

brzusznej, zaparcia, zwiększona aktywność lipazy we krwi, odbijanie, zaburzenia czucia w jamie ustnej

rzadko

zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, krwawe wymioty, zapalenie czerwieni warg, suchość warg, język obłożony

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

często

zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej

niezbyt często

zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby, stłuszczenie wątroby, powiększenie wątroby, zwiększenie aktywności transaminaz, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginowej, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

często

wysypka (w tym grudkowa, grudkowo-plamista, plamista, rumieniowa i świądowa), świąd

niezbyt często

obrzęk naczynioruchowy, wysypka uogólniona, alergiczne zapalenie skóry, pokrzywka, egzema, rumień, nadmierne pocenie się, nocne poty, łysienie, trądzik, suchość skóry, pigmentacja paznokci

rzadko

zespół DRESS , zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, zapalenie skóry, łojotokowe zapalenie skóry, patologiczne zmiany skórne, skóra pergaminowata

nieznana

martwica toksyczno-rozpływna naskórka, ostra uogólniona osutka krostkowa

Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej

niezbyt często

bóle mięśni, martwica kości, kurcze mięśni, osłabienie mięśni, bóle stawów, bóle kończyn, osteoporoza, zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej we krwi

rzadko

sztywność mięśniowo-szkieletowa, zapalenie stawów, sztywność stawów

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

niezbyt często

ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek, kamica nerkowa, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, białkomocz, obecność bilirubiny w moczu, trudności w oddawaniu moczu, oddawanie moczu w nocy, częstomocz

rzadko

zmniej szony klirens nerkowy kreatyniny

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

niezbyt często

zaburzenia erekcji, ginekomastia

Zaburzenia ogólne i stany w miej scu podania

często

astenia, zmęczenie

niezbyt często

gorączka, ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, złe samopoczucie, odczucie gorąca, drażliwość, ból

rzadko

dreszcze, zaburzenia czucia, suchość skóry

Działania niepożądane stwierdzone u dorosłych stosuj ących darunawir z kobicystatem

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA

Częstość występowania

Działanie niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznego

często

nadwrażliwość (na lek)

niezbyt często

zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

często

jadłowstręt, cukrzyca, hipercholesterolemia,

hipertriglycerydemia , hiperlipidemia

Zaburzenia psychiczne

często

nietypowe sny

Zaburzenia układu nerwowego

bardzo często

ból głowy

Zaburzenia żołądka i jelit

bardzo często

biegunka, nudności

często

wymioty, ból brzucha, wzdęcie brzucha, niestrawność, wzdęcia, zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych

niezbyt często

ostre zapalenie trzustki

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

często

zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych

niezbyt często

zapalenie wątroby*, cytolityczne zapalenie watroby *

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

bardzo często

wysypka (w tym grudkowa, grudkowo-plamista, plamista, rumieniowa, świądowa, uogólniona i alergiczne zapalenie skóry)

często

obrzęk naczynioruchowy, świąd, pokrzywka

 

rzadko

reakcja polekowa z eozynofilią i objawami układowymi*, zespół Stevens-Johnson"a*

nieznana

martwica toksyczno-rozpływna naskórka*, ostra uogólniona osutka krostkowa*

Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej

często

ból mięśni

niezbyt często

martwica kości*

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

niezbyt często

ginekomastia*

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

często

zmęczenie

niezbyt często

astenia*

Badania diagnostyczne

często

zwiększone stężenie kreatyniny we krwi

* tych działań niepożądanych nie zgłaszano w badaniach klinicznych darunawiru z kobicystatem lecz stwierdzono podczas leczenia darunawirem z rytonawirem i można się ich spodziewać również podczas leczenia darunawirem z kobicystatem

Opis wybranych działań niepożądanych

Wysypka

W badaniach klinicznych wysypka miała przeważnie łagodne lub umiarkowane nasilenie, często występuj ąc w trakcie pierwszych czterech tygodni leczenia i ustępuj ąc wraz z podawaniem kolejnych dawek leku. W przypadku ciężkiej reakcji skórnej należy zapoznać się z ostrzeżeniem w CHPL w punkcie 4.4. W jednoramiennym badaniu oceniającym darunawir w dawce 800 mg raz na dobę w skojarzeniu z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę i innymi lekami przeciwretrowirusowymi 2,2 % pacjentów przerwało leczenie z powodu wysypki.

W programie klinicznym rozwoju raltegrawiru u pacjentów wcześniej poddawanych terapii, występowanie wysypki niezależnie od przyczyny było stwierdzane częściej przy stosowaniu schematów zawieraj ących darunawir z rytonawirem i z raltegrawirem w porównaniu do schematów z darunawirem i rytonawirem bez raltegrawiru lub z raltegrawirem bez darunawiru z rytonawirem . Wysypka, która w opinii badacza była związana z lekiem występowała z podobną częstością. Częstości występowania wysypki dostosowanej do ekspozycji (wszystkie przyczyny) wynosiły odpowiednio 10,9, 4,2 i 3,8 na 100 pacjento-lat (PYR); a dla wysypki związanej z lekiem wynosiły  odpowiednio: 2,4, 1,1 i 2,3 na 100 pacjento-lat. Wysypki stwierdzane podczas badań klinicznych miały nasilenie łagodne do umiarkowanego i nie skutkowały przerwaniem leczenia (patrz CHPL : punkt 4.4).

Parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz CHPL : punkt 4.4).

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe

W przypadku stosowania inhibitorów proteazy, zwłaszcza w skojarzeniu z lekami z grupy NRTI , zgłaszano zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej ( CPK ), występowanie mialgii, zapalenia mięśni i rzadko rabdomiolizy.

Zgłaszano przypadki martwicy kości, szczególnie u pacjentów z innymi powszechnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowanym zakażeniem HIV lub długoterminową ekspozycj ą na leki stosowane w złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART). Nie jest znana częstość występowania (patrz CHPL : punkt 4.4).

Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV ze stwierdzonym ciężkim niedoborem odporności w momencie wdrożenia skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART), może doj ść do wystąpienia reakcji zapalnej na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz CHPL : punkt 4.4).

Krwawienia u pacjentów chorych na hemofilię

Zgłaszano występowanie przypadków nasilonego samoistnego krwawienia u pacjentów chorych na hemofilię otrzymuj ących leki przeciwretrowirusowe z grupy inhibitorów proteazy (patrz CHPL : punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Ocena profilu bezpieczeństwa stosowania produktu u dzieci i młodzieży wykonana została na podstawie analizy danych z 48 tygodni pochodz ących z trzech badań II fazy. Badano następuj ące populacje pacjentów (patrz CHPL : punkt 5.1):

-80 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat i masie ciała wynoszącej co najmniej 20 kg, zakażonych wirusem HIV-1 i poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej , którym podawano darunawir w postaci tabletek w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru dwa razy na dobę oraz innymi lekami przeciwretrowirusowymi .

-21 dzieci w wieku od 3 do < 6 lat i masie ciała wynoszącej od 10 kg do < 20 kg (16 uczestników z masą od 15 do < 20 kg), zakażonych wirusem HIV-1 i poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej , które otrzymywały darunawir w postaci zawiesiny doustnej w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru dwa razy na dobę oraz innymi lekami przeciwretrowirusowymi .

-12 pacjentów w wieku od 12 do 17 lat i masie ciała co najmniej 40 kg niepoddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej , którzy otrzymywali darunawir raz na dobę w postaci tabletek w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru oraz innymi lekami przeciwretrowirusowymi . (patrz CHPL : punkt 5.1).

Ogólnie, profil bezpieczeństwa u tych pacjentów w wieku dziecięcym był podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych.

Inne szczególne grupy pacjentów

Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C U 236 spośród leczonych uprzednio 1968 pacjentów, otrzymuj ących darunawir w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę, stwierdzono współistniej ące wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C. Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem częściej mieli zwiększoną aktywność wątrobowych aminotransferaz zarówno wyjściową jak i wynikaj ąc ą z leczenia, niż ci bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby (patrz CHPL : punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa. Tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: ndl @urpl.gov.pl.

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.


Darunavir Zentiva - dawkowanie

Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Po rozpoczęciu leczenia produktem Darunavir Zentiva , należy poinformować pacjentów, aby nie zmieniali dawkowania, sposobu podania oraz nie przerywali leczenia bez konsultacji z lekarzem prowadzącym.

Profil interakcji darunawiru zależy od tego, czy stosuje się rytonawir czy też kobicystat jako wzmacniacz farmakokinetyczny. Dlatego darunawir może mieć różne przeciwwskazania i zalecenia do jednoczesnego stosowania z innymi lekami zależnie od tego, czy jest wzmacniany rytonawirem czy kobicystatem (patrz CHPL : punkty 4.3, 4.4 i 4.5).

Dawkowanie

Produkt Darunavir Zentiva należy zawsze podawać doustnie w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce, który poprawia właściwości farmakokinetyczne leku oraz jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. W związku z tym, przed rozpoczęciem leczenia produktem Darunavir Zentiva należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego kobicystatu lub rytonawiru . Kobicystatu nie zaleca się w schematach stosowanych dwa razy na dobę ani do stosowania u dzieci i młodzieży.

Darunawir jest dostępny także w postaci zawiesiny doustnej do stosowania u pacjentów, którzy mają trudności z połykaniem tabletek (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego darunawiru w postaci zawiesiny doustnej).

Dorośli pacjenci, u których wcześniej nie stosowano terapii przeciwretrowirusowej

Zalecany schemat dawkowania to 800 mg raz na dobę razem ze 150 mg kobicystatu raz na dobę lub z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę podczas posiłku. Tabletki Darunavir Zentiva o mocy 400 mg lub 800 mg mogą służyć do konstruowania schematu podawania 800 mg raz na dobę.

Dorośli pacjenci, u których wcześniej stosowano terapię przeciwretrowirusową Zalecane są następuj ące schematy dawkowania:

-U pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej , bez mutacji ( DRVRAM )* towarzysz ących oporności na darunawir oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi < 100 000 kopii/ml, a liczba komórek CD4+ wynosi > 100 x 10 6 /l (patrz CHPL : punkt 4.1), można zastosować schemat 800 mg raz na dobę z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę lub rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę z posiłkiem. Tabletki Darunavir Zentiva o mocy 400 mg lub 800 mg mogą służyć do konstruowania schematu podawania 800 mg raz na dobę.

-U wszystkich pozostałych pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej , lub jeśli badanie genotypowania HIV-1 jest niedostępne, zalecany schemat to 600 mg dwa razy na dobę z rytonawirem w dawce 1 00 mg dwa razy na dobę z posiłkiem (patrz CHPL : Charakterystyki Produktów Leczniczych Darunavir Zentiva o mocy 75 mg, 150 mg lub 600 mg, tabletki powlekane lub 100 mg/ml zawiesina doustna zawierająca darunawir ).

* mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V.

Stosowanie produktu Darunavir Zentiva u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 40 kilogramów), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowej . Zalecany schemat dawkowania to 800 mg raz na dobę, przyjmowane razem z rytonawirem w dawce

100 mg raz na dobę z posiłkiem. Nie ustalono dawki kobicystatu do stosowania razem z produktem Darunavir Zentiva u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

Stosowanie produktu Darunavir Zentiva u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 40 kg), u których stosowano wcześniej terapię przeciwretrowirusową.

Nie ustalono dawki kobicystatu do stosowania razem z produktem Darunavir Zentiva u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

Zalecane są następuj ące schematy dawkowania:

-U pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej , bez mutacji ( DRVRAM )* towarzysz ących oporności na darunawir oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi < 100 000 kopii/ml, a liczba komórek CD4+ wynosi > 100 x 10 6 /l (patrz CHPL : punkt 4.1), można zastosować schemat 800 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę z posiłkiem. Tabletki Darunavir Zentiva o mocy 400 mg lub 800 mg mogą służyć do konstruowania schematu podawania 800 mg raz na dobę.

-U wszystkich pozostałych pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej , lub jeśli badanie genotypowania HIV-1 jest niedostępne zalecany schemat opisują

Charakterystyki Produktów Leczniczych 100 mg/ml zawiesina doustna zawierająca darunawir oraz Darunavir Zentiva o mocy 75 mg, 150 mg lub 600 mg, tabletki powlekane.

* mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V.

Pominięcie dawki

W przypadku gdy od pominięcia jednej dawki produktu Darunavir Zentiva i (lub) kobicystatu lub rytonawiru przyjmowanego raz na dobę, upłynęło nie więcej niż 12 godzin, pacjentów należy poinstruować o konieczności przyjęcia przepisanej dawki produktu Darunavir Zentiva i kobicystatu lub rytonawiru tak szybko, jak to możliwe wraz z posiłkiem. Jeśli upłynęło więcej niż 12 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu.

Powyższe wytyczne są oparte na okresie półtrwania darunawiru w obecności kobicystatu lub rytonawiru i około 24-godzinnych przerwach zalecanych w dawkowaniu.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Ilość danych dotycz ących stosowania produktu w tej populacji pacjentów jest ograniczona i dlatego produkt Darunavir Zentiva należy stosować z ostrożnością w tej grupie pacjentów (patrz CHPL : punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Darunawir metabolizowany jest przez wątrobę. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o łagodnym nasileniu (klasa A wg skali Child-Pugh) lub umiarkowanym (klasa B wg skali Child-Pugh) jednak, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Darunavir Zentiva u tych pacjentów. Nie ma dostępnych danych dotycz ących farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ekspozycj ę na darunawir i pogarszać jego profil bezpieczeństwa. Z tego powodu produktu Darunavir Zentiva nie wolno podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) (patrz CHPL : punkty 4.3, 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna zmiana dawkowania darunawiru z rytonawirem (patrz CHPL : punkty 4.4 i 5.2).

Nie badano kobicystatu u pacjentów poddawanych dializie, dlatego nie można ustalić zaleceń do stosowania darunawiru z kobicystatem u tych pacjentów.

Kobicystat hamuje wydzielanie kreatyniny w kanalikach i może powodować umiarkowane zwiększenie stężenia kreatyniny w osoczu oraz niewielki spadek klirensu kreatyniny. Dlatego wykorzystanie klirensu kreatyniny do oceny czynności wydzielniczej nerek może być zafałszowane. Nie należy rozpoczynać podawania kobicystatu jako wzmacniacza farmakokinetycznego darunawiru u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 70 ml/min, jeśli którykolwiek z jednocześnie stosowanych leków wymaga dostosowania dawki na podstawie klirensu kreatyniny np.: emtrycytabina , lamiwudyna , fumaran tenofowir dizoproksyl , lub dipiwoksyl adefowiru).

Dodatkowe informacje patrz CHPL : Charakterystyka Produktu Leczniczego kobicystatu .

Dzieci i młodzież

Nie należy stosować produktu Darunavir Zentiva u dzieci w wieku poniżej 3 lat i masie ciała mniejszej niż 15 kg (patrz CHPL : punkty 4.4 oraz 5.3).

Dzieci niepoddawane wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej (w wieku poniżej 3 lat lub o masie ciała mniejszej niż 15 kg)

Nie można określić zaleceń dawkowania w tej populacji.

Dzieci i młodzież poddawana wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 40 kg)

Podawanie produktu Darunavir Zentiva z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę u wcześniej nieleczonej młodzieży w wieku od 12 do 17 lat i masie ciała co najmniej 40 kg skutkuje ekspozycjami na darunawir w takim zakresie terapeutycznym, jak u dorosłych otrzymuj ących Darunavir Zentiva z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę. Ponieważ produkt Darunavir Zentiva z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę został również zatwierdzony do stosowania u wcześniej leczonych dorosłych bez mutacji (DRV-RAM)* towarzysz ących oporności na darunawir , oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi < 100 000 kopii/ml a liczba komórek CD4+ wynosi > 100 x 10 6 /l, to samo wskazanie do stosowania produktu Darunavir Zentiva w dawce 800 mg raz na dobę dotyczy wcześniej leczonych dzieci w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 40 kg. Nie ustalono w tej populacji dawki darunawiru z kobicystatem .

* mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V.

Aby poznać zalecenia dotycz ące dawkowania produktu u dzieci i młodzieży patrz CHPL : Charakterystyka Produktu Leczniczego Darunavir Zentiva o mocy 75 mg, 150 mg i 600 mg tabletki powlekane oraz zawiesina doustna 100 mg/ml zawierająca darunawir .

Nie należy stosować produktu Darunavir Zentiva u dzieci o masie ciała mniejszej niż 15 kg, gdyż nie ustalono dawkowania u wystarczającej liczby pacjentów w tej populacji.

Nie należy stosować produktu Darunavir Zentiva u dzieci w wieku poniżej 3 lat ze względu na bezpieczeństwo.

Ciąża i połóg

Nie ma konieczności dostosowywania dawki darunawiru z rytonawirem w czasie ciąży lub połogu. W czasie ciąży produkt Darunavir Zentiva można stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad ryzykiem (patrz CHPL : punkty 4.4, 4.6 i 5.2).

Sposób podawania

Należy poinstruować pacjentów aby przyjmowali produkt Darunavir Zentiva z kobicystatem lub z małą dawką rytonawiru w ciągu 30 minut od ukończenia posiłku. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycj ę na darunawir (patrz CHPL : punkty 4.4, 4.5 i 5.2).


Darunavir Zentiva – jakie środki ostrożności należy zachować?

Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi.

Zalecana jest regularna ocena odpowiedzi wirologicznej . W przypadku braku lub utraty odpowiedzi wirologicznej należy wykonać badania oporności.

Darunawir należy stosować wyłącznie w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce w celu poprawy jego właściwości farmakokinetycznych i w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi (patrz CHPL : punkt 5.2). Dlatego przed rozpoczęciem leczenia darunawirem należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego kobicystatu lub rytonawiru .

Zwiększenie dawki rytonawiru powyżej dawki wskazanej w CHPL w punkcie 4.2 nie wpływało istotnie na stężenie darunawiru i nie jest zalecane.

Darunawir wiąże się głównie z kwaśną glikoproteiną a Stopień wiązania z tym białkiem jest zależny od stężenia określanego stopniem wysycenia wiązań. Dlatego nie można wykluczyć wypierania innych produktów leczniczych z wiązań z kwaśną glikoproteiną a (patrz CHPL : punkt 4.5).

Dawkowanie raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej Nie należy stosować darunawiru w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej z obecnością jednej lub więcej mutacji towarzysz ących oporności na darunawir (DRV-RAM), lub u których wiremia HIV-1 RNA wynosi > 100 000 kopii/ml, lub liczba komórek CD4+ wynosi < 100 x 10 6 /l (patrz CHPL : punkt 4.2). Nie badano w tej populacji innych skojarzeń ze zoptymalizowanym leczeniem podstawowym (ang. Optimised BackgroundRegimen , OBR) niż > 2 NRTI . Dostępne są ograniczone dane u pacjentów z kladami HIV-1 innymi niż B (patrz CHPL : punkt 5.1).

Dzieci i młodzież

Nie zaleca się stosowania darunawiru u dzieci w wieku poniżej 3 lat lub o masie ciała mniejszej niż 15 kg (patrz CHPL : punkty 4.2 oraz 5.3).

Ciąża

W czasie ciąży produkt Darunavir Zentiva można stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad ryzykiem. Należy zachować ostrożność u kobiet w ciąży przyjmuj ących jednocześnie inne leki, które mogą zmniejszać ekspozycj ę na darunawir (patrz CHPL : punkty 4.5 i 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku

Ponieważ dostępne informacje dotycz ące stosowania darunawiru u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone, należy zachować ostrożność podczas leczenia darunawirem pacjentów w podeszłym wieku, u których częściej występuje zmniejszona czynność wątroby oraz choroby współistniej ące , lub stosowane są inne rodzaje leczenia (patrz CHPL : punkty 4.2 i 5.2).

Ciężkie reakcje skórne

W trakcie programu badań klinicznych darunawiru z rytonawirem (N=3063) u 0,4% pacjentów wystąpiły ciężkie reakcje skórne, którym mogły towarzyszyć gorączka i (lub) zwiększenie aktywności aminotransferaz we krwi. Rzadko obserwowano zespół DRESS (ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms , wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi) i zespół Stevensa-Johnsona (< 0,1%), a po wprowadzeniu darunawiru do obrotu zgłaszano przypadki martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka oraz ostrej uogólnionej osutki krostkowej. Należy natychmiast przerwać stosowanie darunawiru jeśli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe ciężkich reakcji skórnych. Mogą one obejmować, ale nie są ograniczone do m.in. ciężkiej wysypki lub wysypki z towarzysz ąc ą gorączką, ogólnego złego samopoczucia, zmęczenia, bóli mięśni lub stawów, pęcherzy, zmian patologicznych w jamie ustnej, zapalenia spojówek, zapalenia wątroby i (lub) eozynofilii.

Wysypka występowała częściej u pacjentów wcześniej poddawanych terapii, otrzymuj ących schematy zawieraj ące darunawir z rytonawirem i raltegrawir w porównaniu do pacjentów otrzymuj ących darunawir z rytonawirem bez raltegrawiru lub raltegrawir bez darunawiru (patrz CHPL : punkt 4.8).

Darunawir zawiera grupę sulfonamidową. Należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u pacjentów ze stwierdzoną alergią na sulfonamidy.

Hepatotoksyczność

Zgłaszano przypadki polekowego zapalenia wątroby (np.: ostre zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby) podczas stosowania darunawiru . W trakcie programu badań klinicznych darunawiru z rytonawirem (N=3063) u 0,5% pacjentów otrzymuj ących terapię przeciwretrowirusową skojarzoną z zastosowaniem darunawiru z rytonawirem wystąpiło zapalenie wątroby. U pacjentów z wcześniej szymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby typu B lub C, występuje zwiększone ryzyko zaburzeń czynności wątroby obejmuj ące ciężkie i potencjalnie zagrażaj ące życiu działania niepożądane. W przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych z powodu zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotycz ącymi tych produktów leczniczych.

Przed rozpoczęciem leczenia darunawirem w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne oraz monitorować pacjentów w trakcie leczenia. Należy rozważyć zwiększenie częstości monitorowania AspAT/AlAT, szczególnie w ciągu kilku pierwszych miesięcy leczenia darunawirem w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce, u pacjentów ze współistniejącym przewlekłym zapaleniem wątroby, marskością lub u pacjentów, którzy mieli zwiększone aktywności transaminaz przed leczeniem.

W przypadku wystąpienia nowych oznak lub pogorszenia się istniej ących zaburzeń czynności wątroby (w tym istotnego klinicznie zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i (lub) objawów takich jak: zmęczenie, jadłowstręt, nudności, żółtaczka, ciemne zabarwienia moczu, tkliwość wątroby, powiększenie wątroby) u pacjentów stosuj ących darunawir w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce, należy niezwłocznie rozważyć przerwanie lub zakończenie leczenia.

Pacjenci z chorobami współistniejącymi

Zaburzenia czynności wątroby

Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania darunawiru u pacjentów z istniej ącymi wcześniej ciężkimi chorobami wątroby i dlatego przeciwwskazane jest podawanie darunawiru pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Z powodu zwiększenia stężenia wolnej frakcji darunawiru w osoczu należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (patrz CHPL : punkty 4.2, 4.3 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie są wymagane specjalne środki ostrożności ani zmiana dawkowania darunawiru z rytonawirem . Darunawir i rytonawir w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza, więc mało prawdopodobne jest usunięcie ich znacznych ilości w wyniku hemodializy lub dializy otrzewnowej. Dlatego u tych pacjentów nie są wymagane specjalne środki ostrożności ani zmiana dawkowania (patrz CHPL : punkty 4.2 i 5.2). Nie badano kobicystatu u pacjentów poddawanych dializie, dlatego nie można ustalić zaleceń do stosowania darunawiru z kobicystatem u tych pacjentów (patrz CHPL : punkt 4.2).

Kobicystat zmniejsza szacowany klirens kreatyniny wskutek hamowania wydzielania kreatyniny w kanalikach. Należy to wziąć pod uwagę gdy darunawir z kobicystatem podaje się pacjentom, u których szacowany klirens kreatyniny wykorzystuje się w celu dostosowania dawek jednocześnie podawanych produktów leczniczych (patrz CHPL : punkt 4.2 i ChPL kobicystatu ).

Aktualnie dostępne dane są niewystarczaj ące by ocenić, czy jednoczesne podawanie fumaranu tenofowiru dizoproksylu i kobicystatu wiąże się z większym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych ze strony nerek w porównaniu ze schematami zawieraj ącymi fumaranu tenofowiru dizoproksylu bez kobicystatu .

Pacjenci z hemofilią

Istnieją doniesienia o występowaniu zwiększonej częstości krwawień, w tym samoistnych wylewów śródskórnych i do jam stawowych u pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych lekami z grupy inhibitorów proteazy (PI). Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie zgłoszonych przypadków leczenie lekami z grupy PI kontynuowano lub wznowiono, jeśli uprzednio zostało ono przerwane. Postulowano istnienie związku przyczynowego, ale nie wyjaśniono mechanizmu działania. Pacjentów z hemofilią należy, zatem poinformować o możliwości nasilenia krwawień.

Masa ciała i parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonuj ących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotycz ącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.

Martwica kości

Odnotowano przypadki martwicy kości, szczególnie wśród pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV i (lub) długookresową ekspozycj ą na leki stosowane w złożonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy , CART), pomimo iż uważa się, że etiologia martwicy kości jest wieloczynnikowa (leczenie kortykosteroidami, picie alkoholu, stan głębokiej immunosupresji, podwyż szony wskaźnik masy ciała - BMI ). Pacjentów należy poinformować, żeby zwrócili się do lekarza w przypadku wystąpienia bólu, sztywności stawów lub trudności w poruszaniu się.

Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV ze stwierdzonym ciężkim niedoborem odporności w momencie wdrożenia złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART), może doj ść do wystąpienia odczynu zapalnego na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne, który spowoduje ciężkie zaburzenia kliniczne lub nasilenie objawów. Zazwyczaj tego typu reakcje obserwowano w okresie pierwszych tygodni lub miesięcy po rozpoczęciu złożonej terapii przeciwretrowirusowej . Przykłady takiej reakcji to: cytomegalowirusowe zapalenie siatkówki, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia wywołane prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (znanego wcześniej jako Pneumocystis carinii ). Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Dodatkowo w badaniach klinicznych z zastosowaniem darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce obserwowano reaktywację wirusa opryszczki i półpaśca.

Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz CHPL : punkt 4.8).

Interakcje z produktami leczniczymi

Leki stosowane do wzmocnienia farmakokinetyki a jednocześnie stosowane leki

Darunawir ma różne profile interakcji w zależności czy jest wzmacniany rytonawirem czy kobicystatem :

- Darunawir wzmocniony kobicystatem jest bardziej wrażliwy na indukcję CYP3A: dlatego przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie darunawiru z kobicystatem i silnych induktorów CYP3A (patrz CHPL : punkt 4.3), a jednoczesne stosowanie słabych i umiarkowanych induktorów CYP3A jest niezalecane (patrz CHPL : punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie darunawiru z rytonawirem i darunawiru z kobicystatem oraz z lopinawirem/ rytonawirem , ryfamipicyną czy produktami roślinnymi zawieraj ącymi dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum jest przeciwwskazane (patrz CHPL : punkt 4.5).

-W przeciwieństwie do rytonawiru , kobicystat nie wywiera indukuj ących działań na enzymy czy białka transportowe (patrz CHPL : punkt 4.5). W razie zmiany wzmacniacza farmakokinetycznego z rytonawiru na kobicystat , należy zachować ostrożność przez pierwsze dwa tygodnie leczenia darunawirem z kobicystatem , szczególnie gdy dawki któregokolwiek jednocześnie stosowanego produktu leczniczego były dostosowywane podczas stosowania rytonawiru jako wzmacniacza farmakokinetycznego. W tych przypadkach może być konieczne zmniejszenie dawki jednocześnie stosowanego leku.

Skojarzenie efawirenzu ze schematem darunawir z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę może skutkować suboptymalnym stężeniem minimalnym Cmin darunawiru . Jeśli zaistnieje potrzeba zastosowania efawirenzu w skojarzeniu z darunawirem i rytonawirem , należy zastosować schemat darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę. patrz CHPL : Charakterystyki Produktów Leczniczych Darunavir Zeniva o mocy 75 mg, 150 mg lub 600 mg, tabletki (patrz CHPL : punkt 4.5).

Zgłaszano przypadki zagrażaj ących życiu i prowadz ących do zgonu interakcji lekowych u pacjentów leczonych kolchicyną i silnymi inhibitorami CYP3A i glikoproteiny-P (P-gp; patrz CHPL : punkt 4.3 i 4.5).

Darunavir Zentiva , 400 mg, tabletki powlekane:

Tabletki powlekane produktu Darunavir Zentiva zawierają żółcień pomarańczową (E 110), która może powodować reakcję alergiczną.

Darunavir Zentiva , 800 mg, tabletki powlekane:

Tabletki powlekane produktu Darunavir Zentiva zawierają czerwień koszenilową (E 124), która może powodować reakcję alergiczną.


Przyjmowanie Darunavir Zentiva w czasie ciąży

Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi.

Zalecana jest regularna ocena odpowiedzi wirologicznej . W przypadku braku lub utraty odpowiedzi wirologicznej należy wykonać badania oporności.

Darunawir należy stosować wyłącznie w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce w celu poprawy jego właściwości farmakokinetycznych i w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi (patrz CHPL : punkt 5.2). Dlatego przed rozpoczęciem leczenia darunawirem należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego kobicystatu lub rytonawiru .

Zwiększenie dawki rytonawiru powyżej dawki wskazanej w CHPL w punkcie 4.2 nie wpływało istotnie na stężenie darunawiru i nie jest zalecane.

Darunawir wiąże się głównie z kwaśną glikoproteiną a Stopień wiązania z tym białkiem jest zależny od stężenia określanego stopniem wysycenia wiązań. Dlatego nie można wykluczyć wypierania innych produktów leczniczych z wiązań z kwaśną glikoproteiną a (patrz CHPL : punkt 4.5).

Dawkowanie raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej Nie należy stosować darunawiru w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej z obecnością jednej lub więcej mutacji towarzysz ących oporności na darunawir (DRV-RAM), lub u których wiremia HIV-1 RNA wynosi > 100 000 kopii/ml, lub liczba komórek CD4+ wynosi < 100 x 10 6 /l (patrz CHPL : punkt 4.2). Nie badano w tej populacji innych skojarzeń ze zoptymalizowanym leczeniem podstawowym (ang. Optimised BackgroundRegimen , OBR) niż > 2 NRTI . Dostępne są ograniczone dane u pacjentów z kladami HIV-1 innymi niż B (patrz CHPL : punkt 5.1).

Dzieci i młodzież

Nie zaleca się stosowania darunawiru u dzieci w wieku poniżej 3 lat lub o masie ciała mniejszej niż 15 kg (patrz CHPL : punkty 4.2 oraz 5.3).

Ciąża

W czasie ciąży produkt Darunavir Zentiva można stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad ryzykiem. Należy zachować ostrożność u kobiet w ciąży przyjmuj ących jednocześnie inne leki, które mogą zmniejszać ekspozycj ę na darunawir (patrz CHPL : punkty 4.5 i 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku

Ponieważ dostępne informacje dotycz ące stosowania darunawiru u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone, należy zachować ostrożność podczas leczenia darunawirem pacjentów w podeszłym wieku, u których częściej występuje zmniejszona czynność wątroby oraz choroby współistniej ące , lub stosowane są inne rodzaje leczenia (patrz CHPL : punkty 4.2 i 5.2).

Ciężkie reakcje skórne

W trakcie programu badań klinicznych darunawiru z rytonawirem (N=3063) u 0,4% pacjentów wystąpiły ciężkie reakcje skórne, którym mogły towarzyszyć gorączka i (lub) zwiększenie aktywności aminotransferaz we krwi. Rzadko obserwowano zespół DRESS (ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms , wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi) i zespół Stevensa-Johnsona (< 0,1%), a po wprowadzeniu darunawiru do obrotu zgłaszano przypadki martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka oraz ostrej uogólnionej osutki krostkowej. Należy natychmiast przerwać stosowanie darunawiru jeśli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe ciężkich reakcji skórnych. Mogą one obejmować, ale nie są ograniczone do m.in. ciężkiej wysypki lub wysypki z towarzysz ąc ą gorączką, ogólnego złego samopoczucia, zmęczenia, bóli mięśni lub stawów, pęcherzy, zmian patologicznych w jamie ustnej, zapalenia spojówek, zapalenia wątroby i (lub) eozynofilii.

Wysypka występowała częściej u pacjentów wcześniej poddawanych terapii, otrzymuj ących schematy zawieraj ące darunawir z rytonawirem i raltegrawir w porównaniu do pacjentów otrzymuj ących darunawir z rytonawirem bez raltegrawiru lub raltegrawir bez darunawiru (patrz CHPL : punkt 4.8).

Darunawir zawiera grupę sulfonamidową. Należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u pacjentów ze stwierdzoną alergią na sulfonamidy.

Hepatotoksyczność

Zgłaszano przypadki polekowego zapalenia wątroby (np.: ostre zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby) podczas stosowania darunawiru . W trakcie programu badań klinicznych darunawiru z rytonawirem (N=3063) u 0,5% pacjentów otrzymuj ących terapię przeciwretrowirusową skojarzoną z zastosowaniem darunawiru z rytonawirem wystąpiło zapalenie wątroby. U pacjentów z wcześniej szymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby typu B lub C, występuje zwiększone ryzyko zaburzeń czynności wątroby obejmuj ące ciężkie i potencjalnie zagrażaj ące życiu działania niepożądane. W przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych z powodu zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotycz ącymi tych produktów leczniczych.

Przed rozpoczęciem leczenia darunawirem w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne oraz monitorować pacjentów w trakcie leczenia. Należy rozważyć zwiększenie częstości monitorowania AspAT/AlAT, szczególnie w ciągu kilku pierwszych miesięcy leczenia darunawirem w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce, u pacjentów ze współistniejącym przewlekłym zapaleniem wątroby, marskością lub u pacjentów, którzy mieli zwiększone aktywności transaminaz przed leczeniem.

W przypadku wystąpienia nowych oznak lub pogorszenia się istniej ących zaburzeń czynności wątroby (w tym istotnego klinicznie zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i (lub) objawów takich jak: zmęczenie, jadłowstręt, nudności, żółtaczka, ciemne zabarwienia moczu, tkliwość wątroby, powiększenie wątroby) u pacjentów stosuj ących darunawir w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce, należy niezwłocznie rozważyć przerwanie lub zakończenie leczenia.

Pacjenci z chorobami współistniejącymi

Zaburzenia czynności wątroby

Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania darunawiru u pacjentów z istniej ącymi wcześniej ciężkimi chorobami wątroby i dlatego przeciwwskazane jest podawanie darunawiru pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Z powodu zwiększenia stężenia wolnej frakcji darunawiru w osoczu należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (patrz CHPL : punkty 4.2, 4.3 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie są wymagane specjalne środki ostrożności ani zmiana dawkowania darunawiru z rytonawirem . Darunawir i rytonawir w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza, więc mało prawdopodobne jest usunięcie ich znacznych ilości w wyniku hemodializy lub dializy otrzewnowej. Dlatego u tych pacjentów nie są wymagane specjalne środki ostrożności ani zmiana dawkowania (patrz CHPL : punkty 4.2 i 5.2). Nie badano kobicystatu u pacjentów poddawanych dializie, dlatego nie można ustalić zaleceń do stosowania darunawiru z kobicystatem u tych pacjentów (patrz CHPL : punkt 4.2).

Kobicystat zmniejsza szacowany klirens kreatyniny wskutek hamowania wydzielania kreatyniny w kanalikach. Należy to wziąć pod uwagę gdy darunawir z kobicystatem podaje się pacjentom, u których szacowany klirens kreatyniny wykorzystuje się w celu dostosowania dawek jednocześnie podawanych produktów leczniczych (patrz CHPL : punkt 4.2 i ChPL kobicystatu ).

Aktualnie dostępne dane są niewystarczaj ące by ocenić, czy jednoczesne podawanie fumaranu tenofowiru dizoproksylu i kobicystatu wiąże się z większym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych ze strony nerek w porównaniu ze schematami zawieraj ącymi fumaranu tenofowiru dizoproksylu bez kobicystatu .

Pacjenci z hemofilią

Istnieją doniesienia o występowaniu zwiększonej częstości krwawień, w tym samoistnych wylewów śródskórnych i do jam stawowych u pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych lekami z grupy inhibitorów proteazy (PI). Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie zgłoszonych przypadków leczenie lekami z grupy PI kontynuowano lub wznowiono, jeśli uprzednio zostało ono przerwane. Postulowano istnienie związku przyczynowego, ale nie wyjaśniono mechanizmu działania. Pacjentów z hemofilią należy, zatem poinformować o możliwości nasilenia krwawień.

Masa ciała i parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonuj ących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotycz ącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.

Martwica kości

Odnotowano przypadki martwicy kości, szczególnie wśród pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV i (lub) długookresową ekspozycj ą na leki stosowane w złożonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy , CART), pomimo iż uważa się, że etiologia martwicy kości jest wieloczynnikowa (leczenie kortykosteroidami, picie alkoholu, stan głębokiej immunosupresji, podwyż szony wskaźnik masy ciała - BMI ). Pacjentów należy poinformować, żeby zwrócili się do lekarza w przypadku wystąpienia bólu, sztywności stawów lub trudności w poruszaniu się.

Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV ze stwierdzonym ciężkim niedoborem odporności w momencie wdrożenia złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART), może doj ść do wystąpienia odczynu zapalnego na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne, który spowoduje ciężkie zaburzenia kliniczne lub nasilenie objawów. Zazwyczaj tego typu reakcje obserwowano w okresie pierwszych tygodni lub miesięcy po rozpoczęciu złożonej terapii przeciwretrowirusowej . Przykłady takiej reakcji to: cytomegalowirusowe zapalenie siatkówki, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia wywołane prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (znanego wcześniej jako Pneumocystis carinii ). Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Dodatkowo w badaniach klinicznych z zastosowaniem darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce obserwowano reaktywację wirusa opryszczki i półpaśca.

Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz CHPL : punkt 4.8).

Interakcje z produktami leczniczymi

Leki stosowane do wzmocnienia farmakokinetyki a jednocześnie stosowane leki

Darunawir ma różne profile interakcji w zależności czy jest wzmacniany rytonawirem czy kobicystatem :

- Darunawir wzmocniony kobicystatem jest bardziej wrażliwy na indukcję CYP3A: dlatego przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie darunawiru z kobicystatem i silnych induktorów CYP3A (patrz CHPL : punkt 4.3), a jednoczesne stosowanie słabych i umiarkowanych induktorów CYP3A jest niezalecane (patrz CHPL : punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie darunawiru z rytonawirem i darunawiru z kobicystatem oraz z lopinawirem/ rytonawirem , ryfamipicyną czy produktami roślinnymi zawieraj ącymi dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum jest przeciwwskazane (patrz CHPL : punkt 4.5).

-W przeciwieństwie do rytonawiru , kobicystat nie wywiera indukuj ących działań na enzymy czy białka transportowe (patrz CHPL : punkt 4.5). W razie zmiany wzmacniacza farmakokinetycznego z rytonawiru na kobicystat , należy zachować ostrożność przez pierwsze dwa tygodnie leczenia darunawirem z kobicystatem , szczególnie gdy dawki któregokolwiek jednocześnie stosowanego produktu leczniczego były dostosowywane podczas stosowania rytonawiru jako wzmacniacza farmakokinetycznego. W tych przypadkach może być konieczne zmniejszenie dawki jednocześnie stosowanego leku.

Skojarzenie efawirenzu ze schematem darunawir z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę może skutkować suboptymalnym stężeniem minimalnym Cmin darunawiru . Jeśli zaistnieje potrzeba zastosowania efawirenzu w skojarzeniu z darunawirem i rytonawirem , należy zastosować schemat darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę. patrz CHPL : Charakterystyki Produktów Leczniczych Darunavir Zeniva o mocy 75 mg, 150 mg lub 600 mg, tabletki (patrz CHPL : punkt 4.5).

Zgłaszano przypadki zagrażaj ących życiu i prowadz ących do zgonu interakcji lekowych u pacjentów leczonych kolchicyną i silnymi inhibitorami CYP3A i glikoproteiny-P (P-gp; patrz CHPL : punkt 4.3 i 4.5).

Darunavir Zentiva , 400 mg, tabletki powlekane:

Tabletki powlekane produktu Darunavir Zentiva zawierają żółcień pomarańczową (E 110), która może powodować reakcję alergiczną.

Darunavir Zentiva , 800 mg, tabletki powlekane:

Tabletki powlekane produktu Darunavir Zentiva zawierają czerwień koszenilową (E 124), która może powodować reakcję alergiczną.


Darunavir Zentiva - interakcje

Darunawir ma różne profile interakcji w zależności czy jest wzmacniany rytonawirem czy kobicystatem . Dlatego zalecenia dla jednoczesnego stosowania darunawiru i innych produktów leczniczych mogą się różnić w zależności czy darunawir jest wzmacniany rytonawirem czy kobicystatem (patrz CHPL : punkty 4.3 i 4.4). Należy również zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia i zmiany wzmacniacza farmakokinetycznego z rytonawiru na kobicystat (patrz CHPL : punkt 4.4).

Produkty lecznicze wpływaj ące na ekspozycj ę na darunawir ( rytonawir jako wzmacniacz) Darunawir i rytonawir są metabolizowane przez CYP3A. Należy się spodziewać, że stosowanie produktów leczniczych indukuj ących CYP3A może spowodować zwiększenie klirensu darunawiru i rytonawiru , co skutkuje zmniejszeniem stężenia tych związków w osoczu, prowadz ąc w konsekwencji do utraty działania leczniczego oraz możliwości rozwoju oporności (patrz CHPL : punkty 4.3 i 4.4). Induktory CYP3A które są przeciwwskazane to np. ryfampicyna , dziurawiec zwyczajny i lopinawir .

Jednoczesne podawanie darunawiru i rytonawiru z innymi produktami leczniczymi które hamują CYP3A może spowodować zmniejszenie klirensu darunawiru i rytonawiru , co prowadzi do zwiększenia stężenia darunawiru i rytonawiru w osoczu krwi. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4 i należy zachować ostrożność. Interakcje z tymi lekami opisane są w tabeli interakcji poniżej (np.: indynawir , azole stosowane ogólnoustrojowo , jak ketokonazol i klotrymazol ).

Produkty lecznicze wpływaj ące na ekspozycj ę na darunawir ( kobicystat jako wzmacniacz)

Darunawir i kobicystat są metabolizowane przez CYP3A i jednoczesne stosowanie z induktorami CYP3A może skutkować subterapeutyczną ekspozycj ą na darunawir . Darunawir wzmocniony kobicystatem jest bardziej wrażliwy na indukcję CYP3A niż darunawir wzmocniony rytonawirem : jednoczesne stosowanie darunawiru z kobicystatem i produktów leczniczych będ ących silnymi induktorami CYP3A (np. dziurawiec zwyczajny, ryfampicyna , karbamazepina , fenobarbital i fenytoina ) jest przeciwwskazane (patrz CHPL : punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie darunawiru z kobicystatem ze słabymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A (np. efawirenz , etrawiryna , newirapina , boceprewir , telaprewir , flutikazon i bozentan ) jest niezalecane (patrz CHPL : tabela interakcji poniżej).

Przy jednoczesnym stosowaniu z silnymi inhibitorami CYP3A4, mają zastosowanie te same zalecenia niezależnie czy darunawir jest wzmocniony rytonawirem czy kobicystatem (patrz CHPL : akapit powyżej).

Produkty lecznicze na które może wpływać darunawir wzmocniony rytonawirem

Darunawir i rytonawir są inhibitorami CYP3A, CYP2D6 i P-gp. Podawanie darunawiru z rytonawirem i produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP3A i (lub) CYP2D6, lub transportowanych przez P-gp może spowodować zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na te produkty lecznicze, co może nasilić lub przedłużyć ich działanie lecznicze lub działania niepożądane.

Darunawiru z rytonawirem w małej dawce nie wolno stosować z produktami leczniczymi, których klirens jest w dużym stopniu zależny od CYP3A i których zwiększona ekspozycja ogólnoustrojowa wiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażaj ących życiu zdarzeń niepożądanych (wąski indeks terapeutyczny) (patrz CHPL : punkt 4.3). Po podaniu doustnym darunawiru w pojedynczej dawce 600 mg w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę, rytonawir wzmocnił ogólne działanie farmakokinetyczne polegaj ące na około 14-krotnym zwiększeniu ekspozycji ogólnoustrojowej na darunawir . Kobicystat w dawce 150 mg podawany z darunawirem w dawce 800 mg raz na dobę wzmacnia właściwości farmakokinetyczne darunawiru porównywalnie do rytonawiru (patrz CHPL : punkt 5.2). Dlatego darunawir należy stosować wyłącznie w skojarzeniu z lekiem, który zwiększa jego właściwości farmakokinetyczne (patrz CHPL : punkt 5.2).

Badanie kliniczne z zastosowaniem mieszaniny produktów leczniczych, które są metabolizowane przez cytochromy CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6 wykazało zwiększenie aktywności CYP2C9 i CYP2C19 i zahamowanie aktywności CYP2D6 w obecności darunawiru z rytonawirem , co można przypisać obecności małej dawki rytonawiru . Skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru oraz produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2D6 (takich jak: flekainid , propafenon , metoprolol ) może powodować zwiększenie stężenia tych produktów leczniczych, co może zwiększać i przedłużać ich działanie terapeutyczne i działania niepożądane. Skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru oraz produktów leczniczych, które są głównie metabolizowane przez CYP2C9 (takich jak: warfaryna ) i CYP2C19 (takich jak: metadon) może powodować zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej na te produkty lecznicze, co może osłabić lub skrócić ich działanie terapeutyczne. Chociaż wpływ na CYP2C8 badano jedynie in vitro, skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru oraz produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2C8 (takich jak: paklitaksel , rozyglitazon , repaglinid ) może powodować zmniejszenie ekspozycji układowej tych produktów, co może osłabiać lub skracać ich działanie terapeutyczne.

Rytonawir hamuje białka transportowe glikoproteinę-P, OATP1B1 oraz OATP1B3, i jednoczesne podawanie z substratami tych transporterów może skutkować zwiększeniem stężeń tych substancji w osoczu (np. eteksylan dabigatranu , digoksyna, statyny i bozentan ; patrz CHPL : tabela interakcji poniżej).

Produkty lecznicze na które może wpływać darunawir wzmocniony kobicystatem

Zalecenia dla darunawiru wzmocnionego rytonawirem dotyczą również darunawiru wzmocnionego kobicystatem w odniesieniu do substratów CYP3A4, CYP2D6, glikoproteiny-P, OATP1B1 i OATP1B3 (patrz CHPL : przeciwwskazania i zalecenia przedstawione powyżej). Kobicystat w dawce 150 mg podawany z darunawirem w dawce 800 mg raz na dobę wzmacnia właściwości farmakokinetyczne darunawiru porównywalnie do rytonawiru (patrz CHPL : punkt 5.2).

W przeciwieństwie do rytonawiru , kobicystat nie indukuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 lub UGT1A1. Dodatkowe informacje patrz CHPL : Charakterystyka Produktu Leczniczego kobicystatu .

Tabela interakcji

Badania dotycz ące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Kilka badań interakcji międzylekowych (oznaczonych w poniższej tabeli #) przeprowadzono dla dawek darunawiru mniejszych niż zalecane lub według innego schematu dawkowania (patrz CHPL : punkt 4.2 Dawkowanie). Z tego powodu wpływ na podawane jednocześnie produkty lecznicze może być niedoszacowany i może być wskazany kliniczny monitoring bezpieczeństwa. Darunawir ma różne profile interakcji w zależności czy jest wzmacniany rytonawirem czy kobicystatem . Dlatego zalecenia dla jednoczesnego stosowania darunawiru i innych produktów leczniczych mogą się różnić w zależności od tego, czy darunawir jest wzmacniany rytonawirem czy kobicystatem . Żadne z badań interakcji przedstawionych w tabeli nie było prowadzone z zastosowaniem darunawiru wzmocnionego kobicystatem . Mają zastosowanie te same zalecenia, chyba że podano inaczej. Dodatkowe informacje patrz CHPL : Charakterystyka Produktu Leczniczego kobicystatu .

Interakcje między darunawirem z rytonawirem i lekami przeciwretrowirusowymi oraz produktami leczniczymi niebęd ącymi lekami przeciwretrowirusowymi wymieniono w tabeli poniżej (ND - nie badano). Kierunek strzałki dla każdego parametru farmakokinetycznego opiera się na 90% przedziale ufności stosunku średnich geometrycznych, mieszczącego się w zakresie (^), poniżej (j) lub powyżej (!) zakresu 80-125%.

W poniższej tabeli wymieniony jest konkretny wzmacniacz farmakokinetyczny, gdy zalecenia się różnią. Gdy zalecenia są jednakowe dla darunawiru podawanego w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru lub kobicystatem , używany jest termin „wzmocniony darunawir ".

INTERAKCJE Z INNYMI PRODUKTAMI LECZNICZYMI I ZALECANE DAWKI

Produkty lecznicze według grup terapeutycznych

Interakcja

Średnia geometryczna zmiany (%)

Zalecenia dotycz ące jednoczesnego stosowania

LEKI PRZECIWRETRO WIRUSOWE PRZECIW HIV

Inhibitory transferu łańcucha integrazy

Dolutegrawir

dolutegrawir AUC i 22% dolutegrawir C 24h i 38% dolutegrawir C max i 11% darunawir

* Z zastosowaniem krzyżowych porównań badań z wcześniejszymi danymi farmakokinetycznymi

Skojarzone podawanie wymocnionego darunawiru i dolutegrawiru nie wymaga dostosowania dawki.

Elwitegrawir

elwitegrawir AUC ^ elwitegrawir Cmin ^ elwitegrawir Cmax ^ darunawir AUC ^ darunawir Cmin i 17% darunawir Cmax ^

Jeśli darunawir jest stosowany z małą dawką rytonawiru (600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu z elwitegrawirem , dawka elwitegrawiru powinna wynosić 150 mg raz na dobę.

Nie należy stosować darunawiru z kobicystatem w skojarzeniu z innym lekiem przeciwretrowirusowaym wymagającym wzmocnienia farmakokinetycznego, gdyż nie ustalono zaleceń dawkowania

takiego skojarzenia.

Nie ustalono farmakokinetyki ani zaleceń dawkowania dla darunawiru

w innych dawkach, lub elwitegrawiru

z kobicystatem . Dlatego nie zaleca się jednoczesnego podawania

elwitegrawiru i darunawiru z małą dawką rytonawiru w innych dawkach niż 600 mg ze 100 mg dwa

razy na dobę. Nie zaleca się

jednoczesnego podawania

darunawiru z małą dawką rytonawiru i elwitegrawirem w obecności kobicystatu .

Raltegrawir

Wyniki niektórych badań wskazują że raltegrawir może w umiarkowanym stopniu zmniejszać stężenie darunawiru w osoczu.

Obecnie wpływ raltegrawiru na stężenie darunawiru w osoczu nie

wydaje się być klinicznie istotny. Wzmocniony darunawir w skojarzeniu z raltegrawirem można stosować bez modyfikacji dawki.

Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy ( NRTI )

Dydanozyna 400 mg raz na dobę

dydanozyna AUC i 9% dydanozyna C min ND dydanozyna C max i 16% darunawir AUC ^ darunawir C min ^ darunawir C max ^

Wzmocniony darunawir stosowany w skojarzeniu z dydanozyną nie wymaga dostosowania dawki. Dydanozynę podaje się na pusty żołądek, dlatego powinna być przyjmowana 1 godzinę przed lub 2 godziny po zastosowaniu wzmocnionego darunawiru , który przyjmuje się podczas posiłku.

Tenofowir dyzoproksyl fumaran

300 mg raz na dobę

tenofowir AUC ! 22% tenofowir Cmin t 37% tenofowir C max t 24%

# darunawir AUC t 21%

# darunawir Cmin t 24%

# darunawir Cmax t 16%

(t tenofowiru na skutek transportu

MDR-1 do kanalików nerkowych)

Jeśli wzmocniony darunawir podaje się łącznie z tenofowirem , może być

wskazane monitorowanie czynności

nerek zwłaszcza u pacjentów ze

współistniej ąc ą chorobą układową

lub chorobą nerek, czy też jeśli

pacjenci przyjmuj ą leki uszkadzaj ące

nerki.

Darunawir podawany jednocześnie z kobicystatem zmniejsza klirens

kreatyniny. Należy zapoznać się

z punktem 4.4 jeśli klirens

kreatyniny stosuje się w celu dostosowania dawki tenofowiru .

Abakawir

Emtrycytabina

Lamiwudyna Stawudyna

Zydowudyna

Nie badano. Bior ąc pod uwagę różne drogi wydalania innych leków z grupy NRTI , jak zydowudyna , emtrycytabina , stawudyna , lamiwudyna , które głównie

podlegaj ą wydalaniu drogą nerekową,

oraz abakawir , w którego metabolizmie nie bierze udział CYP450, nie oczekuje

się interakcji pomiędzy tymi produktami

leczniczymi a wzmocnionym darunawirem .

Wzmocniony darunawir może być stosowany z tymi lekami z grupy NRTI bez zmiany dawki.

Darunawir podawany jednocześnie z kobicystatem zmniejsza klirens

kreatyniny. Należy zapoznać się z punktem 4.4 jeśli klirens kreatyniny

stosuje się w celu dostosowania

dawki emtrycytabiny lub lamiwudyny .

Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy ( NNRTI )

Efawirenz

600 mg raz na dobę

efawirenz AUC t 21% efawirenz Cmin t 17% efawirenz C max t 15% # darunawir AUC i 13%

# darunawir Cmin i 31% # darunawir Cmax i 15%

(t efawirenz na skutek hamowania

CYP3A)

(i darunawir na skutek indukowania

CYP3A)

Może być wskazane kliniczne monitorowanie centralnego układu nerwowego odnośnie toksycznego

wpływu efawirenzu , które związane

jest ze zwiększoną ekspozycj ą na

działanie efawirenzu przy skoj arzonym podawaniu darunawiru z małymi dawkami rytonawiru .

Efawirenz podawany w skojarzeniu ze schematem darunawir z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę może skutkować suboptymalnym stężeniem

minimalnym C min darunawiru . Jeśli

zaistnieje potrzeba zastosowania

efawirenzu w skojarzeniu z darunawirem i rytonawirem , należy zastosować schemat darunawir z rytonawirem 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę (patrz CHPL : punkt 4.4).

Nie zaleca się jednoczesnego podawania darunawiru z kobicystatem (patrz CHPL : punkt 4.4).

Etrawiryna

100 mg dwa razy na dobę

etrawiryna AUC i 37% etrawiryna C min i 49% etrawiryna C max i 32% darunawir AUC t 15% darunawir C min ^ darunawir C max ^

Darunawir stosowany w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru i etrawiryną w dawce 200 mg dwa razy na dobę nie wymaga dostosowania dawki.

Nie zaleca się jednoczesnego podawania darunawiru z kobicystatem (patrz CHPL : punkt 4.4).

Newirapina

200 mg dwa razy na dobę

newirapina AUC t 27% newirapina C min t 47% newirapina Cmax t 18%

#stężenia darunawiru były zgodne z dawniejszymi danymi

(t newirapiny na skutek hamowania

CYP3A)

Darunawir stosowany w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru i newirapiną nie wymaga dostosowania dawki.

Nie zaleca się jednoczesnego podawania darunawiru z kobicystatem (patrz CHPL : punkt 4.4).

Rylpiwiryna 150 mg raz na dobę

rylpiwiryna AUC t 130% rylpiwiryna C min t 178% rylpiwiryna Cmax t 79% darunawir AUC ^ darunawir Cmin i 11% darunawir C max ^

Skojarzone podawanie wzmocnionego darunawiru i rylpiwiryny nie wymaga dostosowania dawki.

Inhibitory proteazy HIV (PI) -bez skojarzonego podawania małych dawek rytonawiru t

Atazanawir

300 mg raz na dobę

atazanawir AUC ^ atazanawir C min t 52% atazanawir Cmax i 11% # darunawir AUC ^

# darunawir Cm i n ^ # darunawir C max ^

Atazanawir : porównanie 300 mg atazanawiru ze 100 mg rytonawiru raz na dobę vs . 300 mg atazanawiru raz na dobę w skojarzeniu z 400 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę.

Darunawir : porównanie 400 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę vs . 400 mg darunawiru ze

100 mg rytonawiru dwa razy na dobę w skojarzeniu z atazanawirem 300 mg raz na dobę.

Darunawir stosowany w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru i atazanawirem nie wymaga dostosowania dawki.

Nie należy stosować darunawiru z kobicystatem w skojarzeniu z innym lekiem przeciwretrowirusowym wymagającym wzmocnienia właściwości farmakokinetycznych za pomocą jednocześnie podawanego inhibitora CYP3A4 (patrz CHPL : punkt 4.5).

Indynawir

800 mg dwa razy na dobę

indynawir AUC t 23% indynawir C min t 125% indynawir C max ^ # darunawir AUC t 24%

# darunawir C min t 44% # darunawir C max t 11%

Indynawir : porównanie 800 mg indynawiru ze 100 mg rytonawiru dwa

razy na dobę vs . 800 mg indynawiru z 400 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę. Darunawir : porównanie 400 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę vs . 400 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru w skojarzeniu z 800 mg indynawirem dwa razy na dobę.

Jeśli darunawir w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru podaje się jednocześnie z indynawirem , w przypadku pojawienia się objawów nietolerancji może być konieczna zmiana dawki dla indynawiru z 800 mg dwa razy na dobę na 600 mg dwa razy na dobę.

Nie należy stosować darunawiru z kobicystatem w skojarzeniu z innym lekiem przeciwretrowirusowym wymagającym wzmocnienia właściwości farmakokinetycznych za pomocą jednocześnie podawanego inhibitora CYP3A4 (patrz CHPL : punkt

4.5).

Sakwinawir

1000 mg dwa razy na dobę

# darunawir AUC i 26%

# darunawir Cmin i 42%

# darunawir Cmax i 17% sakwinawir AUC i 6% sakwinawir C min i 18% sakwinawir Cmax i 6%

Sakwinawir : porównanie 1000 mg sakwinawiru ze 100 mg rytonawiru dwa

razy na dobę vs . 1000 mg sakwinawiru z

400 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę. Darunawir : porównanie 400 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę vs . 400 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru w skojarzeniu z 1000 mg sakwinawiru dwa razy na dobę.

Nie zaleca się stosowania darunawiru w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru i sakwinawirem .

Nie należy stosować darunawiru z kobicystatem w skojarzeniu z innym lekiem przeciwretrowirusowym wymagającym wzmocnienia właściwości farmakokinetycznych za pomocą jednocześnie podawanego inhibitora CYP3A4 (patrz CHPL : punkt

4.5).

Inhibitory proteazy HIV (PI) w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru t

Lopinawir z rytonawirem 400 mg ze 100 mg dwa razy na dobę

Lopinawir z rytonawirem 533 mg ze133,3 mg dwa razy na dobę

lopinawir AUC t 9% lopinawir Cmin t 23% lopinawir Cmax i 2% darunawir AUC i 38%! darunawir Cmin i 51%! darunawir Cmax i 21%! lopinawir AUC ^ lopinawir Cmin t 13% lopinawir Cmax t 11% darunawir AUC i 41% darunawir Cmin i 55% darunawir Cmax i 21%

!w oparciu o wartości nieujednolicone względem dawek

Na skutek spadku ekspozycji na darunawir o 40% ( AUC ), ustalenie odpowiedniej dawki dla tego

skojarzenia było niemożliwe. Dlatego stosowanie wzmocnionego darunawiru z produktem złożonym lopinawir z rytonawirem jest przeciwwskazane (patrz CHPL : punkt 4.3).

ANTAGONIŚCI CCR5

Marawirok

150 mg dwa razy na dobę

marawirok AUC t 305% marawirok C min ND marawirok C max t 129% stężenia darunawiru , rytonawiru były zgodne z historycznymi wynikami.

Dawka marawiroku powinna wynosić 150 mg dwa razy na dobę podczas stosowania w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru .

ANTAGONIŚCI RECEPTORA m-ADRENERGICZNEGO

Alfuzosyna

Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że darunawir będzie

zwiększał stężenie alfuzosyny w osoczu. (hamowanie CYP3A)

Jednoczesne stosowanie wzmocnionego darunawiru i alfuzosyny jest przeciwwskazane (patrz CHPL : punkt 4.3).

LEKI ZNIECZULAJ ĄCE

Alfentanyl

Nie badano.

Alfentanyl jest metabolizowany przy udziale CYP3A i dlatego może być hamowany przez wzmocniony darunawir .

Jednoczesne stosowanie wzmocnionego darunawiru może wymagać zmniejszenia dawki

alfentanylu i obserwacji pod kątem

ryzyka wystąpienia przedłużającej się lub opóźnionej depresji oddechowej.

LEKI PRZECIWDŁAWICOWE/PRZECIWARYTMICZNE

Dyzopiramid ,

Flekainid ,

Meksyletyna ,

Propafenon ,

Nie badano.

Oczekuje się, że wzmocniony darunawir będzie zwiększał stężenia leków przeciwarytmicznych . (hamowanie

CYP3A i (lub) CYP2D6)

Należy zachować ostrożność, w razie możliwości oceniać stężenie

terapeutyczne tych leków przeciwarytmicznych , gdy są podawane w skojarzeniu ze wzmocnionym darunawirem .

Amiodaron ,

Beprydyl ,

Dronedaron ,

Lidokaina (podawana ogólnie),

Chinidyna,

Ranolazyna ,

 

Jednoczesne podawanie amiodaronu , beprydylu , dronedaronu , lidokainy (podawanej ogólnie), chinidyny lub ranolazyny i wzmocnionego darunawiru jest przeciwwskazane (patrz CHPL : punkt 4.3).

Digoksyna

0,4 mg dawka pojedyncza

digoksyna AUC t 61% digoksyna C m m ND digoksyna Cmax t

29%

( tdigoksyny prawdopodobnie na skutek hamowania aktywności glikoproteiny-P)

Digoksyna ma wąski indeks terapeutyczny i dlatego zaleca się, aby w początkowym okresie digoksynę przepisywać w możliwie najmniejszej dawce w przypadku

pacjentów stosuj ących terapię darunawirem z rytonawirem . Dawkowanie digoksyny należy ostrożnie zwiększać w celu osiągnięcia pożądanego efektu

klinicznego, przy jednoczesnej ocenie ogólnego stanu klinicznego pacjenta.

ANTYBIOTYKI

Klarytromycyna

500 mg dwa razy na dobę

klarytromycyna AUC t 57% klarytromycyna C min t 174% klarytromycyna Cmax t 26%

# darunawir AUC i 13%

# darunawir C min t 1%

# darunawir C max  i 17%

Stężenia 14-OH- klarytromycyny były niewykrywalne, gdy była stosowana w skojarzeniu z darunawirem i

rytonawirem .

(t klarytromycyny na skutek hamowania CYP3A i (lub) prawdopodobnie glikoproteiny- P)

Należy zachować ostrożność, gdy podaje się klarytromycynę w skojarzeniu ze wzmocnionym darunawirem .

LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE

Apiksaban ,

Etaksylan dabigatranu ,

Rywaroksaban ,

Nie badano. Jednoczesne podawanie wzmocnionego darunawiru z tymi lekami przeciwzakrzepowymi może

zwiększać stężenia leków przeciwzakrzepowych (hamowanie CYP3A i (lub) glikoproteiny-P).

Nie zaleca się skojarzonego stosowania wzmocnionego

darunawiru z tymi lekami przeciwzakrzepowymi.

Warfaryna

Nie badano.

Skojarzone podawanie wzmocnionego darunawiru może wpływać na stężenie warfaryny .

Zaleca się monitorowanie międzynarodowego

znormalizowanego współczynnika (INR) podczas skojarzonego przyjmowania warfaryny ze wzmocnionym darunawirem .

LEKI PRZECIWPADACZKOWE

Fenobarbital,

Fenytoina

Nie badano. Oczekuje się, że fenobarbital i fenytoina zmniejszaj ą stężenie darunawiru i jego wzmacniacza

farmakokinetyki.

(indukcja enzymów CYP450)

Darunawiru w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru nie należy

stosować jednocześnie z tymi lekami.

Stosowanie tych leków z darunawirem i kobicystatem jest przeciwwskazane (patrz CHPL : punkt 4.3).

Karbamazepina

200 mg dwarazy na dobę

karbamazepina AUC t 45% karbamazepina C min t 54% karbamazepina C max t 43% darunawir AUC ^ darunawir C min i 15% darunawir C max ^

Nie zaleca się zmiany dawki dla darunawiru z rytonawirem . Jeśli istnieje konieczność skojarzonego przyjmowania darunawiru z

rytonawirem i z karbamazepiną, pacjentów należy monitorować celem wykrycia możliwych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem karbamazepiny . Należy monitorować stężenie karbamazepiny i dostosować jej dawki do uzyskania zamierzonego efektu. Na podstawie badań ustalono, że dawka dla

karbamazepiny może zmniejszyć się o 25% do 50% w obecności darunawiru z rytonawirem .

Stosowanie karbamazepiny z darunawirem w skojarzeniu

z kobicystatem jest przeciwwskazane (patrz CHPL : punkt 4.3).

LEKI PRZECIWDEPRESYJNE

Paroksetyna

20 mg dwa razy na dobę

Sertralina

50 mg raz na dobę

paroksetyna AUC i 39% paroksetyna C min i 37% paroksetyna C max i 36% # darunawir AUC ^ # darunawir C min  ^ # darunawir C max  ^

sertralina AUC i 49% sertralina C min i 49% sertralina C max i 44% # darunawir AUC ^ # darunawir C min i 6% darunawir C max  ^

W przeciwieństwie do danych dotycz ących darunawiru / rytonawiru , darunawir / kobicystat może zwiększać

stężenia tych leków

przeciwdepresyjnych w osoczu

(hamowanie CYP2D6 i (lub) CYP3A)

Jeśli leki przeciwdepresyjne podaje się w skojarzeniu ze wzmocnionym

darunawirem zaleca się dobierane dawki leku przeciwdepresyjnego

w oparciu o kliniczną ocenę działania przeciwdepresyjnego.

Ponadto, pacjentów przyjmuj ących stałą dawkę tych leków

przeciwdepresyjnych, którzy rozpoczynają leczenie

wzmocnionym darunawirem należy

monitorować klinicznie pod względem odpowiedzi przeciwdepresyjnej.

Amitryptylina ,

Dezypramina , Imipramina ,

Nortryptylina , Trazodon

Jednoczesne stosowanie darunawiru z rytonawirem w małej dawce i tych leków przeciwdepresyjnych może zwiększać stężenia tych leków

przeciwdepresyjnych

(hamowanie CYP2D6 i (lub) CYP3A)

W razie stosowania tych leków przeciwdepresyjnych w skojarzeniu

ze wzmocnionym darunawirem zaleca się obserwacj ę kliniczną

i może być konieczna zmiana dawkowania leku przeciwdepresyjnego.

LEKI PRZECIWCUKRZYCOWE

Metformina

Nie badano.

Na podstawie teoretycznych rozważań oczekuje się, że darunawir wzmocniony

kobicystatem będzie zwiększać stężenia metforminy w osoczu. (hamowanie

MATE 1)

Zaleca się dokładną obserwacj ę pacjenta i dostosowanie dawki metforminy u pacjentów przyjmuj ących darunawir w skojarzeniu z kobicystatem . (Nie dotyczy darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem )

LEKI PRZECIWGRZYBICZE

Worykonazol

Nie badano.

Rytonawir może zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu.

(indukcja enzymów CYP450)

Stężenie worykonazolu może zwiększać się lub zmniejszać, gdy jest podawany

z darunawirem w skojarzeniu

z kobicystatem

(hamowanie enzymów CYP450)

Worykonazolu nie należy stosować w skojarzeniu ze wzmocnionym darunawirem , chyba, że

zastosowanie worykonazolu jest uzasadnione w oparciu o ocenę stosunku korzyści do ryzyka.

Ketokonazol

200 mg dwa razy na dobę

ketokonazol AUC t 212% ketokonazol C min t 868% ketokonazol C max t 111% # darunawir AUC t 42%

# darunawir C t 73%

# darunawir C t 21%

(hamowanie CYP3A)

Zaleca się zachowanie ostrożności i monitorowanie kliniczne podczas stosowania ze wzmocnionym

darunawirem . Jeśli wymagane jest skojarzone stosowanie, to dobowa dawka ketokonazolu nie powinna przekraczać 200 mg.

Flukonazol ,

Pozakonazol

Nie badano.

Wzmocniony darunawir może zwiększać stężenia tych leków przeciwgrzybiczych

w osoczu (hamowanie P-gp) oraz pozakonazol lub flukonazol mogą zwiększać stężenie darunawiru . (hamowanie CYP3A)

Zaleca się zachowanie ostrożności i monitorowanie kliniczne.

Itrakonazol

Nie badano. Skojarzone przyjmowanie itrakonazolu i wzmocnionego darunawiru może spowodować zwiększenie stężenia darunawiru i itrakonazolu . (hamowanie CYP3A)

Zaleca się zachowanie ostrożności i monitorowanie kliniczne podczas stosowania ze wzmocnionym

darunawirem . Jeśli wymagane jest

jednoczesne stosowanie, dobowa dawka itrakonazolu nie powinna przekraczać 200 mg.

Klotrymazol

Nie badano. Skojarzone stosowanie klotrymazolu i wzmocnionego darunawiru może spowodować zwiększenie stężenia darunawiru i (lub) klotrymazolu .

darunawir AUC 24h t 33%

(na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej).

Zaleca się zachowanie ostrożności i monitorowanie kliniczne, jeśli skojarzone podawanie klotrymazolu jest wymagane.

LEKI STOSOWANE W LECZENIU DNY MOCZANOWEJ

Kolchicyna

Nie badano.

Skojarzone podawanie kolchicyny i wzmocnionego darunawiru może zwiększyć narażenie na kolchicynę. (hamowanie CYP3A i (lub) glikoproteiny-P).

Zaleca się zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania kolchicyny u pacjentów z prawidłową

czynnością nerek lub wątroby, jeśli

konieczne jest zastosowanie wzmocnionego darunawiru .

Pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek nie należy podawać kolchicyny w skojarzeniu ze wzmocnionym darunawirem (patrz CHPL : punkt 4.4).

LEKI PRZECIWMALARYCZNE

Artemeter z lumefantryną

80 mg z 480 mg,

6 dawek w godzinie: 0., 8., 24., 36., 48., i 60.

artemeter AUC j 16% artemeter C min ^ artemeter C max j 18% dihydroartemizynina AUC j 18% dihydroartemizynina C min ^ dihydroartemizynina C max j 18% lumefantryna AUC t 175% lumefantryna C min t 126% lumefantryna C max t 65% darunawir AUC ^ darunawir C min j 13% darunawir C max ^

Skojarzone podawanie wzmocnionego darunawiru i artemeteru z lumefantryną nie wymaga dostosowania dawki; jednakże z powodu zwiększenia narażenia na lumefantrynę należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych produktów.

LEKI STOSOWANE W LECZENIU ZAKAZENIA PRĄTKAMI

Ryfampicyna ,

Ryfapentyna

Nie badano.

Ryfapentyna i ryfampicyna są silnymi induktorami CYP3A i wykazano, że

powodują znaczny spadek stężenia

inhibitorów proteazy, co może skutkować powstaniem oporności oraz

brakiem skuteczności prowadzonego leczenia przeciwwirusowego (indukcja enzymów CYP450). W czasie prób zniwelowania obniżonej ekspozycji,

poprzez zwiększenie dawki inhibitorów proteazy stosowanych w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru obserwowano wysoką częstość

występowania reakcji ze strony wątroby przy stosowaniu ryfampicyny .

Nie zaleca się skojarzonego stosowania wzmocnionego

darunawiru i ryfapentyny .

Skojarzone podawanie ryfampicyny i wzmocnionego darunawiru jest przeciwwskazane (patrz CHPL : punkt 4.3).

Ryfabutyna

150 mg jeden raz co drugą dobę

ryfabutyna AUC ** t 55% ryfabutyna Cmin ** t ND ryfabutyna Cmax ** ^ darunawir AUC t 53% darunawir Cmin t 68% darunawir C max t 39%

**suma aktywnych cząsteczek ryfabutyny (lek macierzysty+ 25-0deacetyl- metabolit)

Badanie dotycz ące interakcji przedstawiło porównanie dziennej

ogólnej ekspozycji na działanie ryfabutyny w leczeniu z zastosowaniem samej ryfabutyny w dawce 300 mg jeden

raz na dobę i w dawce 150 mg jeden raz co drugą dobę, przyjmowanej

w skojarzeniu z 600 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę, gdzie wykazano 10-krotnie zwiększoną ekspozycj ą na działanie aktywnego metabolitu 25-O-deacetyloryfabutyny. Co więcej, AUC dla sumy aktywnych cząsteczek ryfabutyny (lek macierzysty + 25-O-deacetylo- metabolit) wzrosło 1,6krotnie, podczas gdy C max było porównywalne. Wyniki w odniesieniu do dawki 150 mg jeden raz na dobę

wskazują na brak dawki referencyjnej.

( Ryfabutyna jest induktorem oraz substratem dla CYP3A.) Wzrost

ekspozycji ogólnej na działanie darunawiru został zaobserwowany przy skoj arzonym przyj mowaniu darunawiru stosowanym z 100 mg rytonawiru i

ryfabutyny (150 mg jeden raz co drugą dobę).

Zmniej szenie dawkowania ryfabutyny o 75% w odniesieniu do zwykle stosowanej dawki 300 mg na dobę (tj. ryfabutyna 150 mg jeden raz co drugą dobę) i nasilenie monitorowania działań niepożądanych ryfabutyny

zasadne u pacjentów przyjmuj ących

darunawir w skoj arzeniu z rytonawirem . W przypadkach dotycz ących bezpieczeństwa, należy rozważyć dalsze wydłużenie przerw

w dawkowaniu ryfabutyny i (lub) monitorowanie stężenia ryfabutyny . Należy wziąć pod uwagę oficjalne zalecenia odnośnie leczenia gruźlicy

u nosicieli wirusa HIV. Na podstawie profilu bezpieczeństwa darunawiru z

rytonawirem , wzrost ekspozycji na działanie darunawiru w obecności ryfabutyny nie wymaga dostosowania dawkowania dla skojarzenia darunawiru z

rytonawirem . Opieraj ąc się na danych pochodz ących z modeli

farmakokinetycznych, zmniejszenie dawki o 75% ma zastosowanie również u pacjentów otrzymuj ących ryfabutynę w dawkach innych niż 300 mg na dobę.

Nie zaleca się jednoczesnego podawania ryfabutyny z darunawirem stosowanym w skojarzeniu z kobicystatem

LEKI PRZECIWNOWOTWOROWE

Dasatynib ,

Nilotynib ,

Winblastyna ,

Winkrystyna

Ewerolimus

Nie badano.

Oczekuje się, że wzmocniony darunawir będzie zwiększać stężenia tych leków przeciwnowotworowych w osoczu. (hamowanie CYP3A)

Stężenia tych produktów leczniczych mogą zwiększać się gdy są podawane w skojarzeniu ze wzmocnionym darunawirem , co może skutkować nasileniem zdarzeń niepożądanych zwykle towarzysz ących tym produktom leczniczym. Należy zachować ostrożność przy

jednoczesnym stosowaniu jednego

z tych leków przeciwnowotworowych ze wzmocnionym darunawirem .

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ewerolimusu i wzmocnionego darunawiru .

LEKI PRZECIWPŁYTKOWE

Tikagrelor

Nie badano.

Jednoczesne podawanie wzmocnionego darunawiru z tikagrelorem może

prowadzić do istotnego zwiększenia ekspozycji na tikagrelor .

Jednoczesne stosowanie wzmocnionego darunawiru z tikagrelorem jest przeciwwskazane (patrz CHPL : punkt 4.2).

Zaleca się stosowanie innych leków przeciwpłytkowych na które nie wpływa hamowanie CYP lub indukcja (np. prasugrel ).

LEKI PRZECIWPSYCHOTYCZNE/NEUROLEPTYKI

Kwetiapina

Nie badano.

Oczekuje się, że wzmocniony darunawir będzie zwiększać stężenia tego leku przeciwpsychotycznego w osoczu. (hamowanie CYP3A)

Jednoczesne podawanie wzmocnionego darunawiru

i kwetiapiny jest przeciwwskazane, gdyż może to spowodować nasilenie działań toksycznych kwetiapiny . Zwiększenie stężeń kwetiapiny może prowadzić do śpiączki (patrz CHPL : punkt 4.3).

Perfenazyna ,

Rysperydon ,

Tiorydazyna

Lurazydon

Pimozyd ,

Sertindol

Nie badano.

Oczekuje się, że wzmocniny darunawir będzie zwiększać stężenia tych leków przeciwpsychotycznych w osoczu.

(hamowanie CYP3A, CYP2D6 i (lub)

P-gp)

Może być konieczne zmniejszenie dawek tych leków

przeciwpsychotycznych podczas

jednoczesnego stosowania ze

wzmocninym darunawirem .

Jednoczesne podawanie wzmocnionego darunawiru i lurazydonu , pimozydu lub sertindolu

jest przeciwwskazane (patrz CHPL : punkt 4.3).

ANTAGONIŚCI RECEPTOROW BETA-ADRENERGICZNYCH

Karwedilol ,

Metoprolol ,

Tymolol

Nie badano.

Oczekuje się, że wzmocniny darunawir będzie zwiększać stężenia tych antagonistów receptorów betaadrenergicznych w osoczu. (hamowanie CYP2D6)

Zaleca się obserwacj ę kliniczną, gdy wzmocniony darunawir jest

stosowany jednocześnie

z antagonistami receptorów betaadrenergicznych . Zaleca się rozważenie zmniejszenia ich dawki.

ANTAGONIŚCI KANAŁÓW WAPNIOWYCH

Amlodypina ,

Diltiazem ,

Felodypina ,

Nikardypina ,

Nifedypina ,

Werapamil

Nie badano.

Oczekuje się, że wzmocniony darunawir może zwiększać stężenie antagonistów kanałów wapniowych w osoczu.

(hamowanie CYP3A i (lub) CYP2D6)

Zaleca się monitorowanie kliniczne terapeutycznych działań niepożądanych w przypadku, gdy leki te przyjmowane są jednocześnie ze wzmocnionym darunawirem .

KORTYKOSTEROIDY

Kortykosteroidy metabolizowane głównie przy udziale CYP3A (w tym

betametazon , budezonid , flutikazon , mometazon , prednizon , triamcynolon )

Flutikazon : w badaniu klinicznym, gdzie podawano kapsułki rytonawiru 100 mg dwa razy na dobę z donosowym

propionianem flutikazonu 50 pg (cztery

razy na dobę) przez 7 dni osobom zdrowym wykazano, że stężenie propionianu flutikazonu w osoczu wzrosło znacznie, podczas gdy stężenie naturalnego kortyzolu spadło o około 86% (90% CI 82-89%). Oczekuje się, że flutikazon podany we wziewie zadziała

jeszcze silniej. Zaobserwowano, że

kortykosteroidy stosowane ogólnie u pacj entó w przyj muj ących j ednocześnie rytonawir oraz flutikazon donosowo lub we wziewie , wywołują zespół Cushinga

i działają hamująco na nadnercza. Nieznany jest wpływ wysokiej ekspozycji ogólnej flutikazonu na stężenie rytonawiru w osoczu.

Inne kortykosteroidy: nie badano interakcji. Stężenie tych produktów leczniczych w osoczu może się zwiększyć przy jednoczesnym podawaniu ze wzmocnionym darunawirem , co może zmniejszyć stężenie kortyzolu w surowicy.

Jednoczesne stosowanie wzmocnionego darunawiru i kortykosteroidów metabolizowanych przy udziale CYP3A (np.

propionianu flutikazonu lub innych kortykosteroidów wziewnych lub donosowych ) może zwiększać ryzyko układowych działań kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności nadnerczy. Jednoczesne podawanie

z kortykosteroidami

metabolizowanymi przy udziale CYP3A jest niezalecane chyba, że możliwe korzyści przewyższają

ryzyko, a pacjent będzie obserwowany pod względem ogólnoustrojowego działania kortykosteroidów. Należy rozważyć zastosowanie kortykosteroidów mniej zależnych od metabolizmu CYP3A np. beklometazonu podawanego wziewnie lub donosowo , szczególnie przy długotrwałej terapii.

Deksametazon

(ogólnie)

Nie badano.

Oczekuje się, że deksametazon zmniej szy stężenie darunawiru w osoczu. (indukcja CYP3A)

Przy skojarzonym stosowaniu deksametazonu ogólnie ze wzmocnionym darunawirem zaleca się zachowanie ostrożności.

ANTAGONIŚCI RECEPTOROW ENDOTELINY

Bozentan

Nie badano.

Skojarzone podawanie bozentanu i wzmocnionego darunawiru , może spowodować zwiększenie stężenia

bozentanu .

Oczekuje się, że bozentan będzie zmniejszać stężenia w osoczu darunawiru i (lub) jego wzmacniacza. (indukcja CYP3A)

Należy monitorować tolerancję pacjenta na bozentan podawany w skojarzeniu ze wzmocnionym darunawirem .

LEKI PRZECIW WIRUSOWE DZIAŁĄJ ĄCE BEZPOŚREDNIO NA WIRUSA ZAPALENIA

WĄTROBY TYPU C (HCV)

Inhibitory proteazy NS3-4A

Elbaswir z grazoprewirem

Wzmocniony darunawir może zwiększać ekspozycj ę na grazoprewir .

(hamowanie CYP3A i OATP1B)

Stosowanie wzmocnionego darunawiru z elbaswirem i grazoprewirem jest przeciwwskazane (patrz CHPL : punkt 4.3).

Telaprewir

750 mg co 8 godzin

telaprewir AUC i 35% telaprewir Cmin i 32%

telaprewir C max i 36% darunawir AUC 12h i 40% darunawir Cmin i 42% darunawir C max i 40%

Nie zaleca się skojarzonego podawania wzmocnionego darunawiru i telaprewiru .

Boceprewir

800 mg trzy razy na dobę

boceprewir AUC i 32% boceprewir C min i 35% boceprewir C max i 25% darunawir AUC i 44% darunawir C min i 59% darunawir C max i 36%

Nie zaleca się skojarzonego podawania wzmocnionego darunawiru i boceprewiru .

Symeprewir

symeprewir AUC t 159% symeprewir C min t 358% symeprewir C max t 79% darunawir AUC t 18% darunawir C min t 31% darunawir C max ^

Dawka symeprewiru w tym badaniu interakcji wyniosła 50 mg podczas

jednoczesnego stosowania z

darunawirem i rytonawirem , w porównaniu z dawką 150 mg w grupie stosującej monoterapię symeprewirem .

Nie zaleca się skojarzonego podawania wzmocnionego darunawiru i symeprewirem .

ROŚLINNE PRODUKTY LECZNICZE

Ziele dziurawca

( Hypericum perforatum )

Nie badano.

Oczekuje się, że ziele dziurawca zmniejszy stężenie darunawiru i jego wzmacniaczy farmakokinetyki. (indukcja CYP450)

Nie wolno przyjmować wzmocnionego darunawiru z produktami zawieraj ącymi ziele dziurawca ( Hypericum perforatum )

(patrz CHPL : punkt 4.3). Jeśli pacjent przyjmuje ziele dziurawca, należy przerwać jego stosowanie i w razie możliwości sprawdzić poziom wirusów. Ekspozycja na darunawir (jak również na rytonawir ) może zwiększyć się podczas odstawiania dziurawca. Indukujący wpływ dziurawca może utrzymywać się

przez okres co najmniej 2 tygodni od jego odstawienia.

INHIBITORY REDUKTAZY HMG CO-A

Lowastatyna , Symwastatyna

Nie badano.

Oczekuje się, że stężenia lowastatyny i symwastatyny są znacznie

podwyższone, jeśli będą one podawane w skojarzeniu ze wzmocnionym darunawirem . (hamowanie CYP3A)

Podwyższone stężenie lowastatyny i symwastatyny w osoczu może

uszkadzać mięśnie, prowadz ąc do rozpadu mięśni poprzecznieprążkowanych . Z tego powodu,

skojarzone stosowanie

wzmocnionego darunawiru z lowastatyną i symwastatyną jest przeciwwskazane (patrz CHPL : punkt 4.3).

Atorwastatyna 10 mg raz na dobę

atorwastatyna AUC t 3-4 krotnie atorwastatyna C min t ~5,5-10 krotnie atorwastatyna C max t ~2 krotnie

# darunawir

Gdy wymagane jest skojarzone podawanie atorwastatyny ze wzmocnionym darunawirem j est

konieczne, zaleca się rozpoczęcie leczenia od dawki 10 mg jeden raz na dobę dla atorwastatyny . Stopniowe zwiększanie dawki może być dostosowane do odpowiedzi klinicznej.

Prawastatyna

40 mg pojedyncza dawka

prawastatyna AUC t 81%* prawastatyna Cmin ND prawastatyna C max t 63%

*aż 5-krotny wzrost obserwowany był w ograniczonej grupie uczestników badania

Gdy wymagane jest skojarzone podawanie prawastatyny ze wzmocnionym darunawiruem , zaleca

się rozpoczęcie leczenia od możliwie

najmniejszej dawki prawastatyny i stopniowe dostosowywanie dawki,

aż do osiągnięcia pożądanego skutku

klinicznego, przy jednoczesnym monitorowaniu bezpieczeństwa.

Rozuwastatyna 10 mg raz na dobę

rozuwastatyna AUC t 48%* rozuwastatyna C max t 144%*

* na podstawie opublikowanych danych

Gdy wymagane jest skojarzone podawanie rozuwastatyny i wzmocnionego darunawiru , zaleca się rozpoczęcie od możliwie

najmniejszej dawki rozuwastatyny i stopniowe dostosowywanie dawki, aż do osiągnięcia pożądanego skutku

klinicznego, przy jednoczesnym monitorowaniu bezpieczeństwa.

ANTAGONIŚCI RECEPTORA H2

Ranitydyna

150 mg dwa razy na dobę

# darunawir AUC ^

# darunawir   Cmin ^

# darunawir Cmax ^

Skojarzone podawanie wzmocnionego darunawiru z antagonistami receptora H 2 nie wymaga dostosowania dawki.

LEKI IMMUNOSUPRESYJNE

Cyklosporyna ,

Syrolimus ,

Takrolimus

Ewerolimus

Nie badano.

Narażenie na te immunosupresanty zwiększy się podczas jednoczesnego podawania wzmocnionego darunawiru . (hamowanie CYP3A)

Należy koniecznie prowadzić terapeutyczne monitorowanie leków immunosupresyjnych, gdy stosuje się

je jednocześnie.

Nie zaleca się skojarzonego podawania wzmocnionego darunawiru i ewerolimusu .

AGONIŚCI RECEPTOROW BETA STOSOWANE WZIEWNIE

Salmeterol

Nie badano.

Skojarzone podawanie salmeterolu i wzmocnionego darunawiru może spowodować zwiększenie stężenia salmeterolu .

Nie zaleca się podawania wzmocnionego darunawiru w skojarzeniu z salmeterolem . To skojarzenie może skutkować zwiększonym ryzykiem sercowonaczyniowych zdarzeń

niepożądanych salmeterolu , w tym wydłużeniem odstępu QT , kołataniem serca i tachykardią zatokową.

NARKOTYCZNE LEKI PRZECIWBOLOWE/LECZENIE UZALEŻNIENIA OD OPIOIDOW

Metadon

dawkowanie indywidualne

w zakresie od 55 mg do

150 mg raz na dobę

R(-) metadon AUC | 16%

R(-) metadon Cm m 1 15%

R(-) metadon Cmax 1 24%

Darunawir z kobicystatem może, w przeciwieństwie, zwiększać stężenie metadonu w osoczu.

(patrz CHPL : ChPL kobicystatu )

Skojarzone podawanie wzmocnionego darunawiru z metadonem nie wymaga dostosowania dawki metadonu. Jednakże, w przypadku

długotrwałego podawania może być konieczne dostosowanie dawki metadonu. W związku z tym, zaleca

się obserwacj ę kliniczną, aby w razie

konieczności dostosować

prowadzoną terapię do stanu zdrowia pacjenta.

Buprenorfina z naloksonem 8/2 mg-16/4 mg jeden raz na dobę

buprenorfina AUC | 11% buprenorfina C min ^ buprenorfina C max | 8%

norbuprenorfina AUC t 46% norbuprenorfina C min t 71% norbuprenorfina C max t 36% nalokson AUC ^ nalokson Cmin ND nalokson C max ^

Nie określono klinicznego znaczenia podwyższonych parametrów farmakokinetycznych norbuprenorfiny . Dostosowanie dawki buprenorfiny może nie być konieczne podczas skojarzonego podawania ze wzmocnionym

darunawirem , lecz zaleca się staranne monitorowanie celem wykrycia objawów zatrucia opioidami.

ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE ZAWIERAJ ĄCE ESTROGENY

Etynyloestradiol z noretyndronem

35 ąg z 1 mg raz na dobę

etynyloestradiol AUC | 44% etynyloestradiol C min | 62% etynyloestradiol C max | 32% noretyndron AUC | 14% noretyndron C min | 30% noretyndron C max ^

Zaleca się stosowanie alternatywnych lub dodatkowych środków antykoncepcyjnych, jeśli stosuje się środki antykoncepcyjne

zawieraj ące estrogen w skojarzeniu ze wzmocnionym darunawirem . Pacjentki stosuj ące hormonalną terapię zastępczą należy

monitorować klinicznie w poszukiwaniu objawów niedoboru estrogenów.

INHIBITORY FOSFODIESTERAZY TYPU 5 ( PDE -5)

Leczenie zaburzeń erekcji

Awanafil ,

Syldenafil ,

Tadalafil ,

Wardenafil

W badaniu dotyczącym interakcji #, zaobserwowano, że ogólne narażenie na

działanie syldenafilu było

porównywalne, zarówno w przypadku przyjmowania pojedynczej dawki

100 mg samego syldenafilu , jak i 25 mg syldenafilu podawanego w skojarzeniu ze wzmocnionym darunawirem .

Skojarzone leczenie awanafilem i wzmocnionym darunawirem jest przeciwwskazane (patrz CHPL : punkt 4.3). Konieczne jest zachowanie ostrożności podczas skojarzonego stosowania innych inhibitorów PDE5 w leczeniu zaburzeń erekcji, ze wzmocnionym darunawirem . Jeśli wskazane jest, aby wzmocniony darunawir stosować jednocześnie z

syldenafilem , wardenafilem lub

tadalafilem , zalecane jest, aby dawka pojedyncza dla syldenafilu nie przekraczała 25 mg na 48 godzin, wardenafilu 2,5 mg na 72 godziny lub tadalafilu 10 mg na 72 godziny.

Leczenie tętniczego nadciśnienia płucnego Syldenafil ,

Tadalafil

Nie badano.

Skojarzone podawanie syldenafilu lub tadalafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego i wzmocnionego darunawiru może spowodować zwiększenie stężenia syldenafilu lub tadalafilu .

Nie ustalono bezpiecznej i skutecznej dawki syldenafilu w

leczeniu tętniczego nadciśnienia

płucnego w skojarzeniu ze wzmocnionym darunawirem . Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych

z syldenafilem (m.in. zaburzenia

widzenia, niedociśnienie, przedłużona erekcja i omdlenia). Dlatego skojarzone podawanie syldenafilu w leczeniu tętniczego

nadciśnienia płucnego ze wzmocnionym darunawirem jest

przeciwwskazane (patrz CHPL : punkt 4.3) Nie zaleca się skojarzonego podawania tadalafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego ze wzmocnionym darunawirem .

INHIBITORY POMPY PROTONOWEJ

Omeprazol

20 mg raz na dobę

# darunawir AUC ^

# darunawir Cmin  ^

# darunawir Cmax ^

Skojarzone podawanie wzmocnionego darunawiru i inhibitorów pompy protonowej nie wymaga dostosowania dawki.

LEKI SEDATYWNE/NASENNE

Buspiron ,

Klorazepat ,

Diazepam,

Estazolam ,

Flurazepam ,

Midazolam (parenteralnie),

Zoldipem ,

Nie badano. Leki sedatywne/nasenne są intensywnie metabolizowane przy udziale CYP3A. Jednoczesne podawanie ze wzmocnionym darunawirem może powodować znaczne zwiększenie stężenia tych leków.

Jeśli podaje się parenteralną postać midazolamu jednocześnie ze wzmocnionym darunawirem , może to skutkować znacznym zwiększeniem stężenia tej benzodiazepiny. Dane dotycz ące jednoczesnego stosowania parenteralnej postaci midazolamu z innymi inhibitorami proteazy wskazują na możliwość 3-4 krotnego zwiększenia stężeń midazolamu w osoczu.

Zaleca się obserwacj ę kliniczną, gdy

wzmocniony darunawir jest

jednocześnie podawany z tymi lekami sedatywnymi/nasennymi, i rozważyć mniejsze ich dawki.

Jeśli wzmocniony darunawir jest przyjmowany z midazolamem podawanym pozajelitowo, powinno to odbywać się tylko na oddziałach

intensywnej terapii bądź w

podobnych miejscach, które

zapewniają monitorowanie kliniczne i odpowiednią opiekę medyczną w przypadku zatrzymania oddychania i (lub) długotrwałej sedacji . Należy rozważyć dostosowanie dawki midazolamu , szczególnie w

przypadku, gdy podaje się więcej niż jedną dawkę midazolamu .

Midazolam (doustnie), Triazolam

 

Stosowanie wzmocnionego darunawiru z triazolamem lub podawanym doustnie midazolamem

jest przeciwwskazane (patrz CHPL : punkt

4.3) .

ł

 Skuteczności i bezpieczeństwa stosowania darunawiru z rytonawirem w dawce 100 mg i pozostałymi lekami z grupy HIV PI (np.: (fos) amprenawir , nelfinawir i typranawir ) nie oceniono u pacjentów z wirusem HIV. Zgodnie z obecnie obowiązuj ącymi wytycznymi, terapia podwójna z zastosowaniem inhibitorów proteazy ogólnie nie jest zalecana.


Czy Darunavir Zentiva wpływa na prowadzenie pojazdów ?

Darunawir w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak podczas leczenia

schematami zawieraj ącymi darunawir w skojarzeniu z kobicystatem lub małymi dawkami rytonawiru zgłaszano występowanie zawrotów głowy u niektórych pacjentów. Należy o tym pamiętać oceniaj ąc zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn (patrz CHPL : punkt 4.8).


Darunavir Zentiva - przedawkowanie

Doświadczenia dotycz ące ostrego przedawkowania darunawiru w skojarzeniu z kobicystatem lub małą dawką rytonawiru u ludzi są ograniczone. Pojedyncze dawki do 3200 mg samego darunawiru w postaci roztworu doustnego i darunawiru w tabletkach do 1600 mg w skojarzeniu z rytonawirem podawano zdrowym ochotnikom i nie obserwowano występowania objawów niepożądanych.

Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania darunawiru . Postępowanie w przypadku przedawkowania darunawiru polega na zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego, w tym monitorowania objawów czynności życiowych oraz obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Jeśli jest to wskazane, należy usunąć niewchłoniętą substancję czynną przez wywołanie wymiotów. Podanie węgla aktywnego również może pomóc w eliminacji niewchłoniętej substancji czynnej. Ponieważ darunawir w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza nie jest prawdopodobne, aby dializoterapia mogła istotnie wpłynąć na usunięcie substancji czynnej.

Substancja czynna:
Darunavirum
Dawka:
400 mg
Postać:
tabletki powlekane
Działanie:
Wewnętrzne
Podmiot odpowiedzialny:
ZENTIVA K.S.
Grupy:
Leki przeciwwirusowe
Typ produktu i informacja o imporcie dla leków:
Lek, Gotowy, Lek w Polsce
Dostępność:
Apteki szpitalne, Apteki otwarte
Podawanie:
Doustnie
Wydawanie:
Rp zastrzeż.
Rejestracja:
Decyzja o dopuszczeniu (leki)
Opakowanie handlowe:
60 tabl.

Podobne produkty z tą samą substancją czynną

Darunavir Mylan interakcje ulotka tabletki powlekane 800 mg
tabletki powlekane | 800 mg | 30 tabl.
lek na receptę (Rp zastrzeż.)
Trudno dostępny w aptekach

Interakcje Darunavir Zentiva z innymi lekami

Ten lek zażywany jednocześnie z innymi lekami może mieć negatywny wpływ na twoje zdrowie.

Interakcje Darunavir Zentiva z żywnością

Nie posiadamy informacji wskazujących, aby podczas zażywania tego leku należało unikać jakichkolwiek produktów żywnościowych.

Najczęściej zadawane pytania dotyczące Darunavir Zentiva tabletki powlekane | 400 mg | 60 tabl.

Ile kosztuje Darunavir Zentiva?

Cena Darunavir Zentiva może się różnić w zależności od apteki, regionu, co wynika z indywidualnej polityki cenowej poszczególnych aptek.

Czy Darunavir Zentiva jest refundowany?

Darunavir Zentiva nie jest refundowany. Jest to preparat, którego koszt pacjent pokrywa w całości, niezależnie od wskazań medycznych czy uprawnień.

Czy Darunavir Zentiva jest na receptę?

Darunavir Zentiva jest na receptę. Preparat może być wydany wyłącznie z przepisu lekarza ze względu na swoje działanie, możliwe skutki uboczne. Stosowanie takich preparatów wymaga nadzoru lekarskiego.

Czy Darunavir Zentiva ma zamiennik bez recepty?

Dla Darunavir Zentiva nie ma zamienników bez recepty. Warto skonsultować się z farmaceutą, by dobrać odpowiedni preparat.

Czy Darunavir Zentiva ma odpowiednik bez recepty?

Dla Darunavir Zentiva nie ma odpowiedników bez recepty. Warto skonsultować się z farmaceutą, by dobrać odpowiedni preparat.

Czy leki zawierające Darunavirum są dostępne bez recepty?

Leki zawierające Darunavirum nie są dostępne bez recepty. Przed wyborem warto skonsultować się z farmaceutą.

Najnowsze pytania pacjentów dotyczące Darunavir Zentiva


Wybierz interesujące Cię informacje: