DARUNAVIR STADA

Każda tabletka powlekana zawiera 400 mg darunawiru . Każda tabletka powlekana zawiera 800 mg darunawiru .

Substancja pomocnicza o znanym działaniu :

Darunavir Stada, 400 mg: Każda tabletka zawiera 0,258 mg żółcieni pomarańczowej (E 110).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha).

Jednoczesne stosowanie z wymienionymi poniżej produktami leczniczymi jest przeciwwskazane ze względu na spodziewane zmniejszenie stężenia w osoczu darunawiru , rytonawiru i kobicystatu oraz ryzyko utraty działania terapeutycznego (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Dotyczy darunawiru wzmocnionego rytonawirem lub kobicystatem :

- Produkt złożony zawierający lopinawir + rytonawir (patrz punkt 4.5).

- Silne induktory CYP3A - ryfampicyna i roślinne preparaty zawierające ziele dziurawca ( Hypericumperforatum ). Jednoczesne podawanie może spowodować zmniejszenie stężeń darunawiru , rytonawiru i kobicystatu w osoczu, co może prowadzić do utraty działania leczniczego i możliwego rozwoju oporności (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Dotyczy darunawiru wzmocnionego kobicystatem , lecz nie rytonawirem :

- Darunawir wzmocniony kobicystatem jest bardziej wrażliwy na indukcję CYP3A niż darunawir wzmocniony rytonawirem . Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP3A jest przeciwwskazane, ponieważ mogą one zmniejszyć ekspozycję na kobicystat i darunawir , co prowadzi do utraty ich działania leczniczego. Silne induktory CYP3A to np. karbamazepina , fenobarbital i fenytoina (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Darunawir wzmocniony zarówno rytonawirem , jak i kobicystatem hamuje wydalanie substancji czynnych, których klirens jest w znacznym stopniu zależny od CYP3A, co skutkuje

zwiększoną ekspozycją na jednocześnie podawany produkt leczniczy. Z tego względu jest przeciwwskazane jednoczesne podawanie z takimi produktami leczniczymi, których zwiększone stężenia w osoczu powoduje ciężkie i (lub) zagrażające życiu zdarzenia (dotyczy darunawiru wzmocnionego zarówno rytonawirem , jak i kobicystatem ). Do tych substancji czynnych należą między innymi:

- alfuzosyna (antagonista receptora alfa-1 adrenergicznego)

- amiodaron, beprydyl , dronedaron , chinidyna, ranolazyna , lidokaina podawana ogólnie

(leki przeciwarytmiczne/przeciwdławicowe)

- astemizol, terfenadyna (leki przeciwhistaminowe)

- kolchicyna (lek stosowany w leczeniu dny moczanowej), gdy jest stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkt 4.5)

- pochodne alkaloidów sporyszu (np.: dihydroergotamina , ergometryna, ergotamina, metylergonowina)

- elbaswir / grazoprewir (bezpośrednio działające leki przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C);

- cyzapryd (lek pobudzający motorykę przewodu pokarmowego)

- lurazydon, pimozyd , kwetiapina , sertindol (leki przeciwpsychotyczne/neuroleptyki) (patrz punkt 4.5)

- triazolam , midazolam podawany doustnie (leki uspokajające i nasenne) (środki ostrożności dotyczące podawanego pozajelitowo midazolamu przedstawiono w punkcie

4.5)

- syldenafil - gdy jest stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, awanafil (inhibitory PDE -5)

- symwastatyna i lowastatyna (inhibitory reduktazy HMG -CoA) (patrz punkt 4.5)

- tikagrelor (lek przeciwpłytkowy ) (patrz punkt 4.5)

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W trakcie programu badań klinicznych obejmuj ących grupę 2613 leczonych wcześniej pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie darunawirem z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę, u 51,3% z nich wystąpiło co najmniej jedno działanie niepożądane.

Całkowity średni czas trwania leczenia u tych pacjentów wyniósł 95,3 tygodnia. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi w badaniach klinicznych i spontanicznie są: biegunka, nudności, wysypka, ból głowy i wymioty. Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi są: ostra niewydolność nerek, zawał mięśnia sercowego, zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, małopłytkowość, martwica kości, biegunka, zapalenie wątroby i gorączka.

W analizie obejmującej 96 tygodni profil bezpieczeństwa darunawiru z rytonawirem stosowanych w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę u wcześniej nieleczonych pacjentów

był podobny do stwierdzonego u osób stosuj ących darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę, uprzednio leczonych. Wyjątkiem były nudności, które stwierdzano częściej u osób wcześniej nieleczonych i które miały łagodne nasilenie. W analizie obejmującej 192 tygodnie leczenia osób wcześniej nieleczonych, u których średni czas leczenia darunawirem z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę wynosił 162,5 tygodnia, nie stwierdzono nowych zagadnień dotycz ących bezpieczeństwa.

W trakcie badania klinicznego fazy III GS-US-216-130 z zastosowaniem darunawiru i kobicystatu (N = 313 wcześniej nieleczonych i leczonych pacjentów) u 66,5% osób wystąpiło co najmniej jedno działanie niepożądane. Średni czas leczenia wyniósł 58,4 tygodnia.

Najczęstszymi opisywanymi działaniami niepożądanymi były: biegunka (28%), nudności (23%) i wysypka (16%). Ciężkie działania niepożądane były następujące: cukrzyca, nadwrażliwość (na lek), zespół w przebiegu powrotu prawidłowej odpowiedzi immunologicznej, wysypka i wymioty.

Dodatkowe informacje na temat kobicystatu można znaleźć w dotyczącej go charakterystyce produktu leczniczego.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane zestawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz kategorii częstości. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Kategorie częstości występowania określono następująco: bardzo często (> 1/10), często (> 1/100 do < 1/10), niezbyt często (> 1/1000 do < 1/100), rzadko (> 1/10 000 do < 1/1000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Działania niepożądane stwierdzone w badaniach klinicznych darunawiru z rytonawirem oraz zebrane po wprowadzeniu produktu do obrotu

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
niezbyt często	Zakażenie wirusem opryszczki ( Herpes simplex)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
niezbyt często	małopłytkowość, neutropenia , niedokrwistość, leukopenia
rzadko	zwiększenie liczby granulocytów kwasochłonnych
Zaburzenia układu immunologicznego
niezbyt często	zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, nadwrażliwość (na lek)
Zaburzenia endokrynologiczne
niezbyt często	niedoczynność tarczycy, zwiększone stężenie tyreotropiny we krwi
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
często	cukrzyca, hipertriglicerydemia , hipercholesterolemia, hiperlipidemia
niezbyt często	dna moczanowa, jadłowstręt, zmniejszone łaknienie, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała, hiperglikemia, insulinoopomość, zmniejszone stężenie HDL, zwiększone łaknienie, polidypsja , zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej we krwi
Zaburzenia psychiczne
często	bezsenność
niezbyt często	depresja, dezorientacja, niepokój, zaburzenia snu, sny patologiczne, koszmary nocne, zmniej szony popęd płciowy
rzadko	stan splątania, zmiany nastroju, niepokój ruchowy
Zaburzenia układu nerwowego
często	ból głowy, neuropatie obwodowe, zawroty głowy
niezbyt często	ospałość, parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku, zaburzenia koncentracji, zaburzenia pamięci, senność

rzadko	omdlenia, drgawki, brak odczuwania smaku, zaburzenia rytmu faz snu
Zaburzenia oka
niezbyt często	przekrwienie spojówek, suchość oka
rzadko	zaburzenia widzenia
Zaburzenia ucha i błędnika
niezbyt często	zawroty głowy
Zaburzenia serca
niezbyt często	zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG, częstoskurcz
rzadko	ostry zawał mięśnia sercowego, bradykardia zatokowa, kołatania serca
Zaburzenia naczyniowe
niezbyt często	nadciśnienie tętnicze, uderzenia gorąca
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
niezbyt często	duszność, kaszel, krwawienie z nosa, podrażnienie gardła
rzadko	wyciek wodnisty z nosa
Zaburzenia żołądka i jelit
bardzo często	biegunka
często	wymioty, nudności, ból brzucha, zwiększona aktywność amylazy we krwi, objawy dyspeptyczne , rozdęcie brzucha, wzdęcia z oddawaniem gazów
niezbyt często	zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej żołądka, refluks żołądkowo-przełykowy, aftowe zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, odruchy wymiotne (bez wymiotów), suchość w jamie ustnej, dyskomfort w jamie brzusznej, zaparcia, zwiększona aktywność lipazy we krwi, odbijanie, zaburzenia czucia w jamie ustnej
rzadko	zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, wymioty krwawe, zapalenie czerwieni wargowej, suchość warg, język obłożony
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
często	zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej

niezbyt często	zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby, stłuszczenie wątroby, powiększenie wątroby, zwiększenie aktywności transaminaz, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej , zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
często	wysypka (w tym grudkowa, grudkowoplamista , plamista, rumieniowa i świądowa), świąd
niezbyt często	obrzęk naczynioruchowy, wysypka uogólniona, alergiczne zapalenie skóry, pokrzywka, wyprysk, rumień, nadmierne pocenie się, nocne poty, łysienie, trądzik, suchość skóry, pigmentacja paznokci
rzadko	zespół DRESS , zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, zapalenie skóry, łojotokowe zapalenie skóry, patologiczne zmiany skórne, skóra pergaminowa
częstość nieznana	martwica toksyczno-rozpływna naskórka, ostra uogólniona osutka krostkowa
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
niezbyt często	bóle mięśni, martwica kości, skurcze mięśni, osłabienie mięśni, bóle stawów, bóle kończyn, osteoporoza, zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej we krwi
rzadko	sztywność mięśniowo-szkieletowa, zapalenie stawów, sztywność stawów
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
niezbyt często	ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek, kamica nerkowa, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, białkomocz, obecność bilirubiny w moczu, dyzuria , nykturia, częstomocz
rzadko	zmniej szony klirens nerkowy kreatyniny
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
niezbyt często	zaburzenia erekcji, ginekomastia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
często	osłabienie, zmęczenie
niezbyt często	gorączka, ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, złe samopoczucie, odczucie gorąca, drażliwość, ból
rzadko	dreszcze, zaburzenia czucia, suchość skóry

Działania niepożądane stwierdzane u dorosłych pacjentów stosuj ących darunawir z kobicystatem

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego
często	nadwrażliwość (na lek)
niezbyt często	zespół w przebiegu powrotu prawidłowej odpowiedzi immunologicznej
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
często	jadłowstręt, cukrzyca, hipercholesterolemia, hipertriglycerydemia, hiperlipidemia
Zaburzenia psychiczne
często	nietypowe sny
Zaburzenia układu nerwowego
bardzo często	ból głowy
Zaburzenia żołądka i jelit
bardzo często	biegunka, nudności
często	wymioty, ból brzucha, wzdęcie brzucha, objawy dyspeptyczne , wzdęcia, zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych
niezbyt często	ostre zapalenie trzustki
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
często	zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
niezbyt często	zapalenie wątroby*, cytolityczne zapalenie wątroby*
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
bardzo często	wysypka (w tym grudkowa, grudkowoplamista , plamista, rumieniowa, świądowa, uogólniona i alergiczne zapalenie skóry)
często	obrzęk naczynioruchowy, świąd, pokrzywka
rzadko	reakcja polekowa z eozynofilią i objawami układowymi*, zespół Stevensa-Johnsona*
częstość nieznana	martwica toksyczno-rozpływna naskórka*, ostra uogólniona osutka krostkowa*
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
często	ból mięśni
niezbyt często	martwica kości*
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
niezbyt często	ginekomastia*
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
często	zmęczenie
niezbyt często	astenia
Badania diagnostyczne
często	zwiększone stężenie kreatyniny we krwi

* Tych działań niepożądanych nie zgłaszano w badaniach klinicznych darunawiru z kobicystatem , tylko stwierdzono je podczas leczenia darunawirem z rytonawirem i można

się ich spodziewać również podczas leczenia darunawirem z kobicystatem .

Opis wybranych działań niepożądanych

Wysypka

W badaniach klinicznych wysypka miała przeważnie nasilenie łagodne lub umiarkowane; często pojawiała się w trakcie pierwszych czterech tygodni leczenia i ustępowała wraz z podawaniem kolejnych dawek leku. W przypadku ciężkiej reakcji skórnej należy zapoznać się z ostrzeżeniem w punkcie 4.4. W obejmującym pojedynczą grupę badaniu oceniającym darunawir w dawce 800 mg raz na dobę w połączeniu z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę i innymi lekami przeciwretrowirusowymi 2,2% pacjentów przerwało leczenie z powodu wysypki.

W programie badań klinicznych oceniającym stosowanie raltegrawiru u wcześniej leczonych pacjentów wysypka, bez względu na jej przyczynę, była obserwowana częściej podczas stosowania schematów zawieraj ących darunawir i rytonawir z raltegrawirem w porównaniu ze schematami zawierającymi darunawir i rytonawir bez raltegrawiru czy raltegrawir bez darunawiru i rytonawiru . Wysypka, która w opinii badacza była związana z lekiem, występowała z podobną częstością. Częstość występowania wysypki skorygowana pod względem ekspozycji (wszystkie przyczyny) wynosiła odpowiednio 10,9, 4,2 i 3,8 na 100 pacjento-lat (PYR), a w przypadku wysypki związanej ze stosowaniem leku wynosiła odpowiednio 2,4, 1,1 i 2,3 na 100 pacjento-lat. Wysypki stwierdzane podczas badań klinicznych miały nasilenie łagodne lub umiarkowane i nie prowadziły do przerwania leczenia (patrz punkt 4.4).

Parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe

Podczas stosowania inhibitorów proteazy, zwłaszcza w połączeniu z lekami z grupy NRTI , odnotowywano zwiększenie aktywności CPK , mialgię, zapalenie mięśni i rzadko rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych.

Zgłaszano przypadki martwicy kości, szczególnie u pacjentów z innymi powszechnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowanym zakażeniem wirusem HIV lub długotrwałą ekspozycją na leki stosowane w skojarzonym leczeniu przeciwretrowirusowym (CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4).

Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych wirusem HIV, z ciężkim niedoborem odporności w czasie rozpoczynania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART), może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne. Zaobserwowano

także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba GravesaBasedowa ), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).

Krwawienia u pacjentów z hemofilią

Zgłaszano występowanie przypadków nasilonego samoistnego krwawienia u pacjentów z hemofilią otrzymuj ących leki przeciwretrowirusowe z grupy inhibitorów proteazy (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Ocena profilu bezpieczeństwa stosowania darunawiru u dzieci i młodzieży została wykonana na podstawie analizy danych dotycz ących bezpieczeństwa z trzech badań fazy II, obejmuj ących okres 48 tygodni. Badano następujące populacje pacjentów (patrz punkt 5.1):

• 80 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat o masie ciała co najmniej 20 kg, zakażonych wirusem HIV-1 i stosuj ących wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe ,

którym podawano darunawir w postaci tabletek w połączeniu z małą dawką rytonawiru dwa razy na dobę oraz innymi lekami przeciwretrowirusowymi .

• 21 dzieci w wieku od 3 do < 6 lat o masie ciała od 10 kg do < 20 kg (16 uczestników o masie ciała od 15 do < 20 kg), zakażonych wirusem HIV-1, stosuj ących wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe , które otrzymywały darunawir w postaci zawiesiny doustnej w połączeniu z małą dawką rytonawiru dwa razy na dobę oraz innymi lekami przeciwretrowirusowymi .

• 12 dzieci w wieku od 12 do 17 lat o masie ciała co najmniej 40 kg, zakażonych wirusem HIV-1, niepoddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu , które otrzymywały darunawir raz na dobę w postaci tabletek w połączeniu z małą

dawką rytonawiru oraz innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 5.1).

Ogólnie profil bezpieczeństwa u tych pacjentów był podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych.

Inne szczególne grupy pacjentów

Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C U 236 spośród wcześniej leczonych 1968 pacjentów otrzymuj ących darunawir w połączeniu z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę stwierdzono współistniejące wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C. Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem częściej mieli zwiększoną aktywność aminotransferaz wątrobowych zarówno wyjściowo, jak i w trakcie leczenia niż pacjenci bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C

02-222 Warszawa

Tel: + 48 22 49 21 301 Fax: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl @urpl.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń wirusem HIV. Pacjentów należy poinformować, że po rozpoczęciu leczenia produktem Darunavir Stada nie wolno zmieniać dawkowania, sposobu podania ani przerywać leczenia bez zalecenia lekarza prowadzącego.

Profil interakcji darunawiru zależy od tego, czy jako wzmacniacz farmakokinetyczny stosuje się rytonawir , czy kobicystat . Z tego względu w przypadku darunawiru mogą obowiązywać różne przeciwwskazania i zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z innymi lekami zależnie od tego, czy jest on wzmacniany rytonawirem , czy kobicystatem (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5).

Dawkowanie

Produkt Darunavir Stada należy zawsze podawać doustnie w połączeniu z kobicystatem lub podawanym w małej dawce rytonawirem , który poprawia właściwości farmakokinetyczne leku, oraz jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Z tego względu przed rozpoczęciem leczenia produktem Darunavir Stada należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego zawierającego kobicystat lub rytonawir . Nie zaleca się stosowania kobicystatu , jeśli lek jest dawkowany dwa razy na dobę; nie zaleca się również

jego stosowania u dzieci i młodzieży.

Dorośli pacjenci, u których nie stosowano dotychczas leczenia przeciwretrowirusowego Zalecana dawka wynosi 800 mg raz na dobę, w skojarzeniu z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę lub z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę podczas posiłku. W celu podania dawki 800 mg raz na dobę, można zastosować produkt Darunavir Stada w tabletkach o mocy 400 mg lub 800 mg.

Dorośli pacjenci, u których stosowano wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe Zalecane są następujące schematy dawkowania:

• U pacjentów, u których stosowano wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe , bez mutacji (DRV-RAM)* związanych z opornością na darunawir i u których wiremia HIV-1 RNA wynosi < 100 000 kopii/ml a liczba limfocytów CD4+ > 100 komórek x 10 ⁶ /l (patrz punkt 4.1), można zastosować schemat w dawce 800 mg raz na dobę z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę lub z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę podczas posiłku. Aby zastosować schemat dawkowania 800 mg raz na dobę, można użyć produktu Darunavir Stada w tabletkach o mocy 400 mg i 800 mg.

• U wszystkich innych pacjentów, u których stosowano wcześniej leczenie ART, lub jeśli nie jest możliwe zbadanie genotypu HIV-1, zalecana dawka wynosi 600 mg dwa razy na dobę, w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę podczas posiłku. Patrz charakterystyki produktów leczniczych dla darunawiru 75 mg, 150 mg, 300 mg lub 600 mg, tabletki.

• mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V

Stosowanie u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i o masie ciała co najmniej

40 kilogramów), u których nie stosowano wcześniej leczenia przeciwretrowirusowego Zalecana dawka wynosi 800 mg raz na dobę, w połączeniu z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę podczas posiłku. Nie ustalono dawki kobicystatu stosowanego razem z darunawirem u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

Stosowanie u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i o masie ciała co najmniej 40 kg), u których stosowano wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe

Nie ustalono dawki kobicystatu stosowanego razem z darunawirem u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

Zalecane są następujące schematy dawkowania:

• U pacjentów, u których stosowano wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe , bez mutacji DRV-RAM* i u których wiremia HIV-1 RNA wynosi < 100 000 kopii/ml a liczba limfocytów CD4+ > 100 komórek x 10 ⁶ /l (patrz punkt 4.1), można zastosować schemat w dawce 800 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę

podczas posiłku. W celu podania dawki 800 mg raz na dobę, można zastosować produkt Darunavir Stada w tabletkach o mocy 400 mg i 800 mg.

• U wszystkich innych pacjentów, u których stosowano wcześniej leczenie ART, lub jeśli nie jest możliwe zbadanie genotypu HIV-1, zalecany jest schemat dawkowania opisany w charakterystyce produktu leczniczego dotyczącej darunawiru w tabletkach o mocy 75 mg, 150 mg, 300 mg lub 600 mg.

• mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V

Pominięcie dawki

Jeśli od pominięcia stosowanej raz na dobę dawki darunawiru i (lub) kobicystatu lub rytonawiru upłynęło nie więcej niż 12 godzin, pacjentów należy poinstruować o konieczności

jak najszybszego przyjęcia przepisanej dawki darunawiru z kobicystatem lub rytonawirem , podczas posiłku. Jeśli upłynęło więcej niż 12 godzin, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki i powinien kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu. Wytyczne te podano z uwzględnieniem okresu półtrwania darunawiru w obecności kobicystatu lub rytonawiru i zachowania zalecanych około 24-godzinnych odstępów pomiędzy kolejnymi dawkami.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Dane dotyczące stosowania produktu w tej populacji pacjentów są ograniczone i dlatego produkt Darunavir Stada należy stosować ostrożnie u pacjentów w tej grupie wiekowej (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Darunawir jest metabolizowany przez wątrobę. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym (klasa A wg skali Childa-Pugha) czy umiarkowanym (klasa B wg skali Childa-Pugha), jednak należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Darunavir Stada u tych pacjentów. Nie ma dostępnych danych dotycz ących farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ekspozycję na darunawir oraz pogorszać jego profil bezpieczeństwa. Z tego powodu produktu Darunavir Stada nie wolno podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie jest konieczna zmiana dawkowania darunawiru z rytonawirem u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie badano stosowania kobicystatu u pacjentów poddawanych dializie, dlatego nie można ustalić zaleceń dotycz ących stosowania skojarzenia darunawiru z kobicystatem u tych pacjentów.

Kobicystat hamuje wydzielanie kreatyniny w kanalikach nerkowych i może powodować umiarkowane zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy i umiarkowane zmniejszenie klirensu kreatyniny. Z tego względu wykorzystanie klirensu kreatyniny do oceny czynności wydzielniczej nerek może wprowadzać w błąd. Nie należy rozpoczynać podawania kobicystatu jako wzmacniacza farmakokinetycznego darunawiru u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 70 ml/min, jeśli konieczne jest dostosowanie dawki któregokolwiek z jednocześnie stosowanych leków, np.: emtrycytabiny , lamiwudyny , fumaranu dyzoproksylu tenofowiru lub dipiwoksylu adefowiru , w zależności od klirensu kreatyniny.

Dodatkowe informacje na temat kobicystatu można znaleźć w dotyczącej go charakterystyce produktu leczniczego.

Dzieci i młodzież

Nie należy stosować darunawiru u dzieci w wieku poniżej 3 lat lub o masie ciała mniejszej niż 15 kg (patrz punkty 4.4 i 5.3).

Stosowanie u dzieci (w wieku do 3 lat lub o masie ciała mniejszej niż 15 kg), u których nie stosowano wcześniej leczenia przeciwretrowirusowego .

Nie można zalecić określonego dawkowania w tej populacji.

Stosowanie u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i o masie ciała co najmniej 40 kg), u których stosowano wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe

Ustalono ekspozycję na darunawir u wcześniej nieleczonej młodzieży w wieku od 12 do 17 lat i o masie ciała co najmniej 40 kg, której podawano darunawir w dawce 800 mg raz na dobę i stwierdzono, że znajduje się ona w takim zakresie terapeutycznym, jak określono u dorosłych otrzymuj ących ten sam schemat dawkowania. W związku z powyższym, skoro

schemat darunawir z rytonawirem 800 mg ze 100 mg raz na dobę został zatwierdzony do stosowania u dorosłych leczonych wcześniej przeciwretrowirusowo , bez mutacji (DRV-RAM) towarzysz ących oporności na darunawir , u których wiremia HIV-1 RNA wynosi < 100 000 kopii/ml a liczba limfocytów CD4+ > 100 komórek x 10 ⁶ /l, więc to samo wskazanie do stosowania darunawiru w dawce 800 mg raz na dobę dotyczy leczonych wcześniej dzieci i młodzieży w wieku od 3 do 17 lat i o masie ciała co najmniej 40 kg.

Nie ustalono dawki darunawiru z kobicystatem dla tej populacji.

* mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V

Zalecenia dotyczące dawkowania produktu u dzieci i młodzieży przedstawiono w charakterystyce produktu leczniczego dotyczącej darunawiru w postaci tabletek po 75 mg, 150 mg, 300 mg i 600 mg.

Nie należy stosować darunawiru u dzieci o masie ciała mniejszej niż 15 kg, gdyż nie ustalono dawkowania u wystarczającej liczby pacjentów w tej populacji. Nie zaleca się stosowania darunawiru u dzieci w wieku poniżej 3 lat ze względu na możliwe zagrożenia bezpieczeństwa.

Ciąża i połóg

Nie ma konieczności dostosowywania dawki darunawiru z rytonawirem w czasie ciąży lub połogu. W czasie ciąży produkt Darunavir Stada należy stosować jedynie wtedy, jeśli potencjalne korzyści wynikające z leczenia uzasadniają ewentualne ryzyko dla płodu (patrz punkty 4.4, 4.6 i 5.2).

Sposób podawania

Należy zalecić pacjentom, aby przyjmowali produkt Darunavir Stada z kobicystatem lub z małą dawką rytonawiru w ciągu 30 minut od zakończenia posiłku. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).

Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą leczenia przeciwretrowirusowego znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi.

Zalecana jest regularna ocena odpowiedzi wirologicznej . W przypadku braku lub utraty odpowiedzi wirologicznej należy wykonać badania oporności.

Darunawir należy zawsze podawać doustnie w połączeniu z podawanym w małej dawce kobicystatem lub rytonawirem , który poprawia właściwości farmakokinetyczne leku, oraz jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi (patrz punkt 5.2). Z tego względu przed rozpoczęciem leczenia darunawirem należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego zawierającego kobicystat lub rytonawir .

Zwiększenie dawki rytonawiru powyżej dawki wskazanej w punkcie 4.2 nie wpływało istotnie na stężenie darunawiru . Nie zaleca się zmiany dawki kobicystatu czy rytonawiru .

Darunawir wiąże się głównie z kwaśną glikoproteiną a,1. Stopień wiązania z tym białkiem jest zależny od stężenia określanego stopniem, co wskazuje na istnienie zjawiska wysycenia wiązań. Z tego względu nie można wykluczyć wypierania innych produktów leczniczych

silnie związanych z kwaśną glikoproteiną a1 (patrz punkt 4.5).

Dawkowanie raz na dobę u pacjentów, u których stosowano wcześniej leczenieprzeciwretrowirusowe

Nie należy stosować darunawiru w połączeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce raz na dobę u pacjentów, u których stosowano wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe , z obecnością jednej lub więcej mutacji (DRV-RAM) związanych z opornością na darunawir lub u których wiremia HIV-1 RNA wynosi > 100 000 kopii/ml albo liczbą limfocytów CD4+ < 100 komórek x 10 ⁶ /l (patrz punkt 4.2). Nie badano w tej populacji innych połączeń ze zoptymalizowanym schematem leczenia podstawowego (ang. Optimised Background Regimen , OBR) niż > 2 NRTI . Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące pacjentów z podtypami HIV-1 innymi niż B (patrz punkt 5.1).

Dzieci i młodzież

Nie zaleca się stosowania darunawiru u dzieci w wieku poniżej 3 lat lub o masie ciała mniejszej niż 15 kg (patrz punkty 4.2 i 5.3).

Ciąża

W czasie ciąży darunawir należy stosować jedynie wtedy, jeśli potencjalne korzyści przeważają nad ryzykiem. Należy zachować ostrożność u kobiet w ciąży przyjmuj ących

jednocześnie inne leki, które mogą zmniejszać ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.5 i 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku

Ponieważ dostępne są jedynie ograniczone informacje dotyczące stosowania darunawiru u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, należy zachować ostrożność podczas leczenia darunawirem pacjentów w podeszłym wieku, co wiąże się ze zwiększoną częstością występowania u nich niewydolności wątroby i chorób współistniej ących lub stosowania innych rodzajów leczenia (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Ciężkie reakcje skórne

W trakcie programu badań klinicznych skojarzenia darunawir z rytonawirem (N=3 063) u 0,4% pacjentów wystąpiły ciężkie reakcje skórne, którym mogły towarzyszyć gorączka i (lub) zwiększona aktywność transaminaz. Rzadko (< 0,1%) obserwowano wysypkę polekową z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespół DRESS , ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms ) i zespół Stevensa-Johnsona (< 0,1%) a po wprowadzeniu darunawiru do obrotu zgłaszano przypadki martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka oraz ostrej uogólnionej osutki krostkowej. Należy natychmiast przerwać stosowanie darunawiru w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych ciężkich reakcji skórnych. Mogą one obejmować m.in. ciężką wysypkę lub wysypkę z towarzyszącą gorączką, ogólne złe samopoczucie, zmęczenie, bóle mięśni lub stawów, pęcherze, zmiany patologiczne w jamie ustnej, zapalenie spojówek, zapalenie wątroby i (lub) eozynofilię.

Wysypka występowała częściej u pacjentów, którzy byli wcześniej leczeni, otrzymuj ących schematy zawierające darunawir z rytonawirem + raltegrawir , w porównaniu z pacjentami otrzymującymi darunawir z rytonawirem bez raltegrawiru lub raltegrawir bez darunawiru (patrz punkt 4.8).

Darunawir zawiera grupę sulfonamidową. Należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u pacjentów ze stwierdzoną alergią na sulfonamidy.

Hepatotoksyczność

Opisywano przypadki polekowego zapalenia wątroby (np. ostrego zapalenia wątroby, cytolitycznego zapalenia wątroby) podczas stosowania darunawiru . W trakcie programu badań klinicznych oceniaj ących połączenie darunawir z rytonawirem (N=3 063) zapalenie wątroby wystąpiło u 0,5% pacjentów stosuj ących skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe darunawirem z rytonawirem . U pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby typu B lub C, występuje zwiększone ryzyko zaburzeń czynności wątroby, w tym ciężkich i potencjalnie zagrażaj ących życiu działań niepożądanych ze strony tego narządu. W przypadku jednoczesnego stosowania leczenia przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B lub C należy zapoznać się z odpowiednią informacją na temat stosowanych produktów leczniczych.

Przed rozpoczęciem leczenia darunawirem w połączeniu z kobicystatem lub małą dawką rytonawiru należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne. Należy również monitorować pacjentów w trakcie tego leczenia. Należy rozważyć zwiększenie częstości monitorowania AspAT/AlAT, szczególnie w ciągu kilku pierwszych miesięcy leczenia darunawirem w połączeniu z kobicystatem lub małą dawką rytonawiru , u pacjentów ze współistniejącym przewlekłym zapaleniem lub marskością wątroby bądź też u pacjentów ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz przed leczeniem.

W przypadku wystąpienia nowych objawów lub pogorszenia się istniej ących zaburzeń czynności wątroby (w tym istotnego klinicznie zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i (lub) objawów takich jak: zmęczenie, jadłowstręt, nudności, żółtaczka, ciemne zabarwienia moczu, tkliwość uciskowa wątroby, powiększenie wątroby) u pacjentów stosuj ących darunawir w skojarzeniu z kobicystatem lub małą dawką rytonawiru należy

niezwłocznie rozważyć przerwanie lub zakończenie leczenia.

Pacjenci z chorobami współistniejącymi

Zaburzenia czynności wątroby

Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania darunawiru u pacjentów z istniejącymi wcześniej ciężkimi chorobami wątroby, w związku z czym podawanie darunawiru pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest przeciwwskazane. Z powodu zwiększenia stężenia wolnej frakcji darunawiru w osoczu należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie są wymagane szczególne środki ostrożności ani zmiana dawkowania darunawiru z rytonawirem . Ponieważ darunawir i rytonawir są w znacznym stopniu związane z białkami osocza, mało prawdopodobne jest ich usunięcie z organizmu w istotnej ilości w wyniku hemodializy lub dializy otrzewnowej. Z tego względu u tych pacjentów nie wymaga się zachowania szczególnych środków ostrożności czy zmiany dawkowania (patrz punkty 4.2 i 5.2). Nie badano stosowania kobicystatu u pacjentów poddawanych dializie, dlatego nie można ustalić zaleceń dotycz ących stosowania skojarzenia darunawiru z kobicystatem u tych pacjentów (patrz punkt 4.2).

Kobicystat zmniejsza szacowany klirens kreatyniny wskutek hamowania wydzielania kreatyniny w kanalikach nerkowych. Należy to wziąć pod uwagę, gdy darunawir z kobicystatem podaje się pacjentom, u których dawki jednocześnie podawanych produktów leczniczych są dostosowywane do klirensu kreatyniny (patrz punkt 4.2 i ChPL dotyczącą kobicystatu ).

Aktualnie dostępne dane są niewystarczające, aby ocenić, czy jednoczesne podawanie fumaranu tenofowiru dyzoproksylu i kobicystatu wiąże się z większym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych ze strony nerek w porównaniu ze schematami zawierającymi fumaran

tenofowiru dyzoproksylu bez kobicystatu .

Pacjenci z hemofilią

Istnieją doniesienia o występowaniu zwiększonej częstości krwawień, w tym samoistnych wylewów śródskórnych i do jam stawowych, u pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych lekami z grupy inhibitorów proteazy (PI). Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie zgłoszonych przypadków leczenie lekami z grupy PI kontynuowano lub wznowiono, jeśli uprzednio zostało przerwane. Postulowano istnienie związku przyczynowego, ale nie wyjaśniono mechanizmu działania. Pacjentów z hemofilią należy zatem poinformować o możliwości nasilenia krwawień.

Masa ciała i parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może dojść do zwiększenia masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo powiązane z opanowaniem choroby oraz stylem życia. W odniesieniu do lipidów w niektórych przypadkach wykazano, że zmiany te wynikają z leczenia, natomiast w przypadku zwiększenia masy ciała nie istnieją istotne dowody potwierdzające jego związek z jakimkolwiek szczególnym leczeniem. Monitorowanie stężenia lipidów i glukozy we krwi opiera się na powszechnie obowiązuj ących wytycznych dotycz ących leczenia zakażeń wirusem HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.

Martwica kości

Chociaż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (m.in. związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, zwiększonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez wirusa HIV i (lub) długotrwale narażonych na działanie leków stosowanych w złożonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy , CART). Należy poradzić pacjentom, żeby zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle stawów, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych wirusem HIV, z ciężkim niedoborem odporności w momencie wdrożenia złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART), może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne, która spowoduje ciężkie objawy kliniczne lub nasilenie objawów. Reakcje tego typu są zazwyczaj obserwowane w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Przykłady takiej reakcji to cytomegalowirusowe zapalenie siatkówki, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia wywołane prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (poprzednia nazwa: Pneumocystis carinii ). Wszelkie objawy stanu zapalnego powinny zostać poddane ocenie i w razie potrzeby należy wdrożyć odpowiednie leczenie. Dodatkowo w badaniach klinicznych oceniaj ących darunawir w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce obserwowano reaktywację wirusa opryszczki i półpaśca.

W przebiegu reaktywacji immunologicznej obserwowano również przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.8).

Interakcje z produktami leczniczymi

Lek wzmacniający farmakokinetykę a jednocześnie stosowane leki

Darunawir wykazuje różne profile interakcji w zależności od tego, czy jest wzmacniany rytonawirem , czy kobicystatem :

- Darunawir wzmocniony kobicystatem jest bardziej wrażliwy na indukcję CYP3A: z tego względu jednoczesne stosowanie darunawiru i kobicystatu z silnymi induktorami CYP3A jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3), a jednoczesne stosowanie słabych lub umiarkowanych induktorów CYP3A jest niezalecane (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie darunawiru z rytonawirem i darunawiru z kobicystatem oraz lopinawiru z rytonawirem , ryfampicyny czy produktami roślinnymi zawierającymi dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum ) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).

- W przeciwieństwie do rytonawiru kobicystat nie wywiera działania indukującego enzymy czy białka transportowe (patrz punkt 4.5). W razie zmiany wzmacniacza farmakokinetycznego z rytonawiru na kobicystat należy zachować ostrożność przez pierwsze dwa tygodnie leczenia darunawirem z kobicystatem , szczególnie gdy dawki któregokolwiek jednocześnie stosowanego produktu leczniczego były dostosowywane podczas stosowania rytonawiru jako wzmacniacza farmakokinetycznego. W tych przypadkach może być konieczne zmniejszenie dawki jednocześnie stosowanego leku.

Połączenie efawirenzu ze schematem darunawir z rytonawirem 800 mg ze 100 mg raz na dobę może skutkować suboptymalnym stężeniem mnimalnym ( C m i n ) darunawiru . Jeśli zaistnieje potrzeba zastosowania efawirenzu z połączeniem darunawiru z rytonawirem , należy zastosować schemat darunawiru z rytonawirem 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę. Należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego dotyczącą darunawiru w postaci tabletek po 75 mg, 150 mg, 300 mg i 600 mg (patrz punkt 4.5).

Produkt leczniczy Darunavir Stada, 400 mg, tabletki zawiera żółcień pomarańczową (E 110), która może powodować reakcje alergiczne.

Zgłaszano przypadki zagrażaj ących życiu i prowadz ących do zgonu interakcji lekowych u pacjentów leczonych kolchicyną i silnymi inhibitorami CYP3A oraz glikoproteiną P (P-gp; patrz punkty 4.3 i 4.5).

Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą leczenia przeciwretrowirusowego znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi.

Zalecana jest regularna ocena odpowiedzi wirologicznej . W przypadku braku lub utraty odpowiedzi wirologicznej należy wykonać badania oporności.

Darunawir należy zawsze podawać doustnie w połączeniu z podawanym w małej dawce kobicystatem lub rytonawirem , który poprawia właściwości farmakokinetyczne leku, oraz jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi (patrz punkt 5.2). Z tego względu przed rozpoczęciem leczenia darunawirem należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego zawierającego kobicystat lub rytonawir .

Zwiększenie dawki rytonawiru powyżej dawki wskazanej w punkcie 4.2 nie wpływało istotnie na stężenie darunawiru . Nie zaleca się zmiany dawki kobicystatu czy rytonawiru .

Darunawir wiąże się głównie z kwaśną glikoproteiną a,1. Stopień wiązania z tym białkiem jest zależny od stężenia określanego stopniem, co wskazuje na istnienie zjawiska wysycenia wiązań. Z tego względu nie można wykluczyć wypierania innych produktów leczniczych

silnie związanych z kwaśną glikoproteiną a1 (patrz punkt 4.5).

Dawkowanie raz na dobę u pacjentów, u których stosowano wcześniej leczenieprzeciwretrowirusowe

Nie należy stosować darunawiru w połączeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce raz na dobę u pacjentów, u których stosowano wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe , z obecnością jednej lub więcej mutacji (DRV-RAM) związanych z opornością na darunawir lub u których wiremia HIV-1 RNA wynosi > 100 000 kopii/ml albo liczbą limfocytów CD4+ < 100 komórek x 10 ⁶ /l (patrz punkt 4.2). Nie badano w tej populacji innych połączeń ze zoptymalizowanym schematem leczenia podstawowego (ang. Optimised Background Regimen , OBR) niż > 2 NRTI . Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące pacjentów z podtypami HIV-1 innymi niż B (patrz punkt 5.1).

Dzieci i młodzież

Nie zaleca się stosowania darunawiru u dzieci w wieku poniżej 3 lat lub o masie ciała mniejszej niż 15 kg (patrz punkty 4.2 i 5.3).

Ciąża

W czasie ciąży darunawir należy stosować jedynie wtedy, jeśli potencjalne korzyści przeważają nad ryzykiem. Należy zachować ostrożność u kobiet w ciąży przyjmuj ących

jednocześnie inne leki, które mogą zmniejszać ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.5 i 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku

Ponieważ dostępne są jedynie ograniczone informacje dotyczące stosowania darunawiru u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, należy zachować ostrożność podczas leczenia darunawirem pacjentów w podeszłym wieku, co wiąże się ze zwiększoną częstością występowania u nich niewydolności wątroby i chorób współistniej ących lub stosowania innych rodzajów leczenia (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Ciężkie reakcje skórne

W trakcie programu badań klinicznych skojarzenia darunawir z rytonawirem (N=3 063) u 0,4% pacjentów wystąpiły ciężkie reakcje skórne, którym mogły towarzyszyć gorączka i (lub) zwiększona aktywność transaminaz. Rzadko (< 0,1%) obserwowano wysypkę polekową z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespół DRESS , ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms ) i zespół Stevensa-Johnsona (< 0,1%) a po wprowadzeniu darunawiru do obrotu zgłaszano przypadki martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka oraz ostrej uogólnionej osutki krostkowej. Należy natychmiast przerwać stosowanie darunawiru w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych ciężkich reakcji skórnych. Mogą one obejmować m.in. ciężką wysypkę lub wysypkę z towarzyszącą gorączką, ogólne złe samopoczucie, zmęczenie, bóle mięśni lub stawów, pęcherze, zmiany patologiczne w jamie ustnej, zapalenie spojówek, zapalenie wątroby i (lub) eozynofilię.

Wysypka występowała częściej u pacjentów, którzy byli wcześniej leczeni, otrzymuj ących schematy zawierające darunawir z rytonawirem + raltegrawir , w porównaniu z pacjentami otrzymującymi darunawir z rytonawirem bez raltegrawiru lub raltegrawir bez darunawiru (patrz punkt 4.8).

Darunawir zawiera grupę sulfonamidową. Należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u pacjentów ze stwierdzoną alergią na sulfonamidy.

Hepatotoksyczność

Opisywano przypadki polekowego zapalenia wątroby (np. ostrego zapalenia wątroby, cytolitycznego zapalenia wątroby) podczas stosowania darunawiru . W trakcie programu badań klinicznych oceniaj ących połączenie darunawir z rytonawirem (N=3 063) zapalenie wątroby wystąpiło u 0,5% pacjentów stosuj ących skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe darunawirem z rytonawirem . U pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby typu B lub C, występuje zwiększone ryzyko zaburzeń czynności wątroby, w tym ciężkich i potencjalnie zagrażaj ących życiu działań niepożądanych ze strony tego narządu. W przypadku jednoczesnego stosowania leczenia przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B lub C należy zapoznać się z odpowiednią informacją na temat stosowanych produktów leczniczych.

Przed rozpoczęciem leczenia darunawirem w połączeniu z kobicystatem lub małą dawką rytonawiru należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne. Należy również monitorować pacjentów w trakcie tego leczenia. Należy rozważyć zwiększenie częstości monitorowania AspAT/AlAT, szczególnie w ciągu kilku pierwszych miesięcy leczenia darunawirem w połączeniu z kobicystatem lub małą dawką rytonawiru , u pacjentów ze współistniejącym przewlekłym zapaleniem lub marskością wątroby bądź też u pacjentów ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz przed leczeniem.

W przypadku wystąpienia nowych objawów lub pogorszenia się istniej ących zaburzeń czynności wątroby (w tym istotnego klinicznie zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i (lub) objawów takich jak: zmęczenie, jadłowstręt, nudności, żółtaczka, ciemne zabarwienia moczu, tkliwość uciskowa wątroby, powiększenie wątroby) u pacjentów stosuj ących darunawir w skojarzeniu z kobicystatem lub małą dawką rytonawiru należy

niezwłocznie rozważyć przerwanie lub zakończenie leczenia.

Pacjenci z chorobami współistniejącymi

Zaburzenia czynności wątroby

Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania darunawiru u pacjentów z istniejącymi wcześniej ciężkimi chorobami wątroby, w związku z czym podawanie darunawiru pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest przeciwwskazane. Z powodu zwiększenia stężenia wolnej frakcji darunawiru w osoczu należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie są wymagane szczególne środki ostrożności ani zmiana dawkowania darunawiru z rytonawirem . Ponieważ darunawir i rytonawir są w znacznym stopniu związane z białkami osocza, mało prawdopodobne jest ich usunięcie z organizmu w istotnej ilości w wyniku hemodializy lub dializy otrzewnowej. Z tego względu u tych pacjentów nie wymaga się zachowania szczególnych środków ostrożności czy zmiany dawkowania (patrz punkty 4.2 i 5.2). Nie badano stosowania kobicystatu u pacjentów poddawanych dializie, dlatego nie można ustalić zaleceń dotycz ących stosowania skojarzenia darunawiru z kobicystatem u tych pacjentów (patrz punkt 4.2).

Kobicystat zmniejsza szacowany klirens kreatyniny wskutek hamowania wydzielania kreatyniny w kanalikach nerkowych. Należy to wziąć pod uwagę, gdy darunawir z kobicystatem podaje się pacjentom, u których dawki jednocześnie podawanych produktów leczniczych są dostosowywane do klirensu kreatyniny (patrz punkt 4.2 i ChPL dotyczącą kobicystatu ).

Aktualnie dostępne dane są niewystarczające, aby ocenić, czy jednoczesne podawanie fumaranu tenofowiru dyzoproksylu i kobicystatu wiąże się z większym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych ze strony nerek w porównaniu ze schematami zawierającymi fumaran

tenofowiru dyzoproksylu bez kobicystatu .

Pacjenci z hemofilią

Istnieją doniesienia o występowaniu zwiększonej częstości krwawień, w tym samoistnych wylewów śródskórnych i do jam stawowych, u pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych lekami z grupy inhibitorów proteazy (PI). Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie zgłoszonych przypadków leczenie lekami z grupy PI kontynuowano lub wznowiono, jeśli uprzednio zostało przerwane. Postulowano istnienie związku przyczynowego, ale nie wyjaśniono mechanizmu działania. Pacjentów z hemofilią należy zatem poinformować o możliwości nasilenia krwawień.

Masa ciała i parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może dojść do zwiększenia masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo powiązane z opanowaniem choroby oraz stylem życia. W odniesieniu do lipidów w niektórych przypadkach wykazano, że zmiany te wynikają z leczenia, natomiast w przypadku zwiększenia masy ciała nie istnieją istotne dowody potwierdzające jego związek z jakimkolwiek szczególnym leczeniem. Monitorowanie stężenia lipidów i glukozy we krwi opiera się na powszechnie obowiązuj ących wytycznych dotycz ących leczenia zakażeń wirusem HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.

Martwica kości

Chociaż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (m.in. związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, zwiększonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez wirusa HIV i (lub) długotrwale narażonych na działanie leków stosowanych w złożonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy , CART). Należy poradzić pacjentom, żeby zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle stawów, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych wirusem HIV, z ciężkim niedoborem odporności w momencie wdrożenia złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART), może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne, która spowoduje ciężkie objawy kliniczne lub nasilenie objawów. Reakcje tego typu są zazwyczaj obserwowane w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Przykłady takiej reakcji to cytomegalowirusowe zapalenie siatkówki, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia wywołane prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (poprzednia nazwa: Pneumocystis carinii ). Wszelkie objawy stanu zapalnego powinny zostać poddane ocenie i w razie potrzeby należy wdrożyć odpowiednie leczenie. Dodatkowo w badaniach klinicznych oceniaj ących darunawir w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce obserwowano reaktywację wirusa opryszczki i półpaśca.

W przebiegu reaktywacji immunologicznej obserwowano również przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.8).

Interakcje z produktami leczniczymi

Lek wzmacniający farmakokinetykę a jednocześnie stosowane leki

Darunawir wykazuje różne profile interakcji w zależności od tego, czy jest wzmacniany rytonawirem , czy kobicystatem :

- Darunawir wzmocniony kobicystatem jest bardziej wrażliwy na indukcję CYP3A: z tego względu jednoczesne stosowanie darunawiru i kobicystatu z silnymi induktorami CYP3A jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3), a jednoczesne stosowanie słabych lub umiarkowanych induktorów CYP3A jest niezalecane (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie darunawiru z rytonawirem i darunawiru z kobicystatem oraz lopinawiru z rytonawirem , ryfampicyny czy produktami roślinnymi zawierającymi dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum ) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).

- W przeciwieństwie do rytonawiru kobicystat nie wywiera działania indukującego enzymy czy białka transportowe (patrz punkt 4.5). W razie zmiany wzmacniacza farmakokinetycznego z rytonawiru na kobicystat należy zachować ostrożność przez pierwsze dwa tygodnie leczenia darunawirem z kobicystatem , szczególnie gdy dawki któregokolwiek jednocześnie stosowanego produktu leczniczego były dostosowywane podczas stosowania rytonawiru jako wzmacniacza farmakokinetycznego. W tych przypadkach może być konieczne zmniejszenie dawki jednocześnie stosowanego leku.

Połączenie efawirenzu ze schematem darunawir z rytonawirem 800 mg ze 100 mg raz na dobę może skutkować suboptymalnym stężeniem mnimalnym ( C m i n ) darunawiru . Jeśli zaistnieje potrzeba zastosowania efawirenzu z połączeniem darunawiru z rytonawirem , należy zastosować schemat darunawiru z rytonawirem 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę. Należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego dotyczącą darunawiru w postaci tabletek po 75 mg, 150 mg, 300 mg i 600 mg (patrz punkt 4.5).

Produkt leczniczy Darunavir Stada, 400 mg, tabletki zawiera żółcień pomarańczową (E 110), która może powodować reakcje alergiczne.

Zgłaszano przypadki zagrażaj ących życiu i prowadz ących do zgonu interakcji lekowych u pacjentów leczonych kolchicyną i silnymi inhibitorami CYP3A oraz glikoproteiną P (P-gp; patrz punkty 4.3 i 4.5).

Profil interakcji darunawiru może się różnić w zależności od tego, czy jako wzmacniacz farmakokinetyczny stosuje się rytonawir , czy kobicystat . Z tego względu zalecenia dotyczące

jednoczesnego stosowania darunawiru z innymi produktami leczniczymi mogą się różnić w zależności od tego, czy darunawir jest wzmacniany rytonawirem , czy kobicystatem (patrz punkty 4.3 i 4.4). Należy również zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia i zmiany wzmacniacza farmakokinetycznego z rytonawiru na kobicystat (patrz punkt 4.4).

Produkty lecznicze wpływające na ekspozycję na darunawir ( rytonawir jako wzmacniacz farmakokinetyczny)

Darunawir i rytonawir są metabolizowane przez izoenzym CYP3A. Stosowanie produktów leczniczych indukuj ących izoenzym CYP3A może spowodować zwiększenie klirensu darunawiru i rytonawiru , co prowadzi do zmniejszenia stężenia tych substancji w osoczu, w tym darunawiru , a w konsekwencji do utraty działania leczniczego darunawiru oraz do możliwości rozwoju oporności (patrz punkty 4.3 i 4.4). Induktory izoenzymu CYP3A, które są przeciwwskazane, to np. ryfampicyna , dziurawiec zwyczajny i lopinawir .

Jednoczesne podawanie darunawiru i rytonawiru z produktami leczniczymi, które hamują izoenzym CYP3A, może spowodować zmniejszenie klirensu darunawiru i rytonawiru , co prowadzi do zwiększenia stężenia darunawiru i rytonawiru w osoczu. Nie zaleca się

jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A i w takich wypadkach należy zachować ostrożność. Interakcje z tymi lekami opisane są w poniższej tabeli interakcji (np.: indynawir , stosowane ogólnie leki przeciwgrzybicze, jak ketokonazol i klotrymazol).

Produkty lecznicze wpływające na ekspozycję na darunawir ( kobicystat jako wzmacniacz farmakokinetyczny)

Darunawir i kobicystat są metabolizowane przez izoenzym CYP3A i ich jednoczesne stosowanie z induktorami CYP3A może prowadzić do subterapeutycznej ekspozycji osoczowej na darunawir . Darunawir wzmocniony kobicystatem jest bardziej wrażliwy na indukcję izoenzymu CYP3A niż darunawir wzmocniony rytonawirem : równoczesne stosowanie darunawiru z kobicystatem i produktów leczniczych będ ących silnymi induktorami izoenzymu CYP3A (np. dziurawiec zwyczajny, ryfampicyna , karbamazepina , fenobarbital i fenytoina ) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie darunawiru i kobicystatu ze słabymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A (np. efawirenz , etrawiryna , newirapina , boceprewir , telaprewir , flutykazon i bozentan ) jest niezalecane (patrz

tabela interakcji poniżej).

W przypadku jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4 obowiązują te same zalecenia, niezależnie od tego, czy darunawir jest wzmocniony rytonawirem , czy kobicystatem (patrz akapit powyżej).

Produkty lecznicze, na które może wpływać darunawir wzmocniony rytonawirem Darunawir i rytonawir są inhibitorami izoenzymu CYP3A, izoenzymu CYP2D6 i P-gp. Podawanie darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem jednocześnie z produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie przez izoenzym CYP3A i (lub) CYP2D6 lub transportowanymi przez P-gp może spowodować zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na te produkty lecznicze, co może nasilić lub przedłużyć ich działanie lecznicze i działania niepożądane.

Darunawiru z rytonawirem w małej dawce nie wolno łączyć z produktami leczniczymi, których klirens jest w dużym stopniu zależny od izoenzymu CYP3A i w przypadku których zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej wiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażaj ących życiu zdarzeń niepożądanych (wąski wskaźnik terapeutyczny) (patrz punkt

4.3).

Po podaniu doustnym darunawiru w pojedynczej dawce 600 mg razem z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę rytonawir wzmocnił ogólne działanie farmakokinetyczne polegające na około 14-krotnym zwiększeniu ekspozycji ogólnoustrojowej na darunawir . Kobicystat w dawce 150 mg podawany z darunawirem w dawce 800 mg raz na dobę wzmacnia parametry farmakokinetyczne darunawiru porównywalnie do rytonawiru (patrz punkt 5.2). Z tego względu darunawir należy stosować wyłącznie w połączeniu z lekiem wzmacniającym jego parametry farmakokinetyczne (patrz punkt 5.2).

Badanie kliniczne z zastosowaniem mieszaniny produktów leczniczych, które są metabolizowane przez cytochromy CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6, wykazało zwiększenie aktywności izoenzymów CYP2C9 i CYP2C19 i zahamowanie aktywności izoenzymu CYP2D6 w obecności darunawiru z rytonawirem , co można przypisać obecności małej dawki rytonawiru . Skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru oraz produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez izoenzym CYP2D6 (takich jak: flekainid , propafenon , metoprolol ) może powodować zwiększenie stężenia tych produktów leczniczych w osoczu, co może z kolei powodować nasilenie i przedłużenie ich działania terapeutycznego i działań niepożądanych. Skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru oraz produktów leczniczych, które są głównie metabolizowane przez izoenzym CYP2C9 (takich jak: warfaryna ) i izoenzym CYP2C19 (takich jak metadon) może powodować zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej na te produkty lecznicze, co może osłabić lub skrócić ich działanie

terapeutyczne.

Chociaż wpływ na izoenzym CYP2C8 badano jedynie in vitro, skojarzone podawanie darunawiru i rytonawiru oraz produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2C8 (takich jak: paklitaksel , rozyglitazon , repaglinid ) może powodować zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej na te produkty lecznicze, co może osłabić lub skrócić ich działanie terapeutyczne.

Rytonawir hamuje białka transportowe glikoproteinę P, OATP1B1 oraz OATP1B3 i jego j ednoczesne podawanie z substratami tych transporterów może skutkować zwiększeniem stężeń tych substancji w osoczu (np. eteksylat dabigatranu , digoksyna, statyny i bozentan ;

patrz tabela interakcji poniżej).

Produkty lecznicze, na które może wpływać darunawir wzmocniony kobicystatem Zaleceń dotycz ących darunawiru wzmocnionego rytonawirem należy również przestrzegać w przypadku darunawiru wzmocnionego kobicystatem , w odniesieniu do substratów CYP3A4, CYP2D6, glikoproteiny-P, OATP1Bl i OATP1B3 (patrz przeciwwskazania i zalecenia przedstawione powyżej). Kobicystat w dawce 150 mg podawany z darunawirem w dawce 800 mg raz na dobę wzmacnia parametry farmakokinetyczne darunawiru porównywalnie do rytonawiru (patrz punkt 5.2).

W przeciwieństwie do rytonawiru kobicystat nie indukuje izoenzymów CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 lub UGT1A1. Dodatkowe informacje na temat kobicystatu można znaleźć w dotyczącej go charakterystyce produktu leczniczego.

Tabela interakcji

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Kilka badań interakcji (oznaczonych w poniższej tabeli symbolem ^# ) przeprowadzono w odniesieniu do dawek darunawiru mniejszych niż zalecane lub podawanych według innego schematu dawkowania (patrz punkt 4.2). Z tego powodu wpływ na podawane jednocześnie

produkty lecznicze może być niedoszacowany i może być wskazane kliniczne monitorowanie bezpieczeństwa.

Profil interakcji darunawiru zależy od tego, czy jako wzmacniacz farmakokinetyczny stosuje się rytonawir , czy kobicystat . Z tego względu w przypadku darunawiru mogą obowiązywać różne zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z innymi lekami zależnie od tego, czy jest on wzmacniany rytonawirem , czy kobicystatem . Żadne z badań interakcji przedstawionych w tabeli nie było prowadzone z zastosowaniem darunawiru wzmocnionego kobicystatem . Obowiązują te same zalecenia, chyba że wyraźnie wskazano inaczej. Dodatkowe informacje na temat kobicystatu można znaleźć w dotyczącej go charakterystyce produktu leczniczego.

Interakcje między darunawirem z rytonawirem i lekami przeciwretrowirusowymi oraz innymi niż przeciwretrowirusowe wymienione w tabeli poniżej (NU - nie ustalono). Kierunek strzałki w odniesieniu do każdego parametru farmakokinetycznego opiera się na 90% przedziale ufności stosunku średnich geometrycznych, mieszczącego się w zakresie (^), poniżej (j) lub powyżej (t) zakresu 80-125%.

W poniższej tabeli w przypadkach obowiązywania odmiennych zaleceń w odniesieniu do konkretnego wzmacniacza farmakokinetycznego, został on wskazany. Gdy obowiązują

jednakowe zalecenia dotyczące darunawiru podawanego w połączeniu z małą dawką rytonawiru lub z kobicystatem , używany jest termin „wzmocniony darunawir ".

INTERAKCJE Z INNYM	PRODUKTAMI LECZNICZYMI I ZALECANE DAWKI
Produkty lecznicze według grup terapeutycznych	Interakcja Średnia geometryczna zmiany (%)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
LEKI PRZECIWRETROWIRUSOWE PRZECIWKO WIR		USOWI HIV
Inhibitory transferu łańcucha integrazy
Dolutegrawir	AUC dolutegrawiru j 32% C 2 4 h dolutegrawiru 38% C m a x dolutegrawiru j 11% parametry darunawiru * Z zastosowaniem porównań z wcześniejszymi danymi farmakokinetycznymi z innych badań klinicznych	Podawanie wzmocnionego darunawiru z dolutegrawirem nie wymaga dostosowania dawki.
Elwitegrawir	AUC elwitegrawiru ^ C m i n elwitegrawiru ^ C m a x elwitegrawiru ^ AUC darunawiru ^ C m i n darunawiru 17% C m a x darunawiru ^	Jeśli darunawir jest stosowany z małą dawką rytonawiru (600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę) w połączeniu z elwitegrawirem , dawka elwitegrawiru powinna wynosić 150 mg raz na dobę. Nie należy stosować darunawiru z kobicystatem w połączeniu z innym lekiem przeciwretrowirusowym wymagającym wzmocnienia farmakokinetycznego, gdyż nie ustalono zaleceń dotycz ących dawkowania takiego połączenia. Nie ustalono farmakokinetyki ani zaleceń dotycz ących dawkowania darunawiru w odniesieniu do innych dawek lub elwitegrawiru z kobicystatem . Z tego względu nie zaleca się podawania połączenia

		darunawiru z małą dawką rytonawiru w innych dawkach niż 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę, jeśli jest stosowane jednocześnie z elwitegrawirem . Nie zaleca się jednoczesnego podawania darunawiru z małą dawką rytonawiru i elwitegrawirem w obecności kobicystatu .
Raltegrawir	Wyniki niektórych badań wskazują na to, że raltegrawir może w umiarkowanym stopniu zmniejszać stężenie darunawiru w osoczu.	Obecnie wpływ raltegrawiru na stężenie darunawiru w osoczu nie wydaje się być klinicznie istotny. Wzmocniony darunawir w połączeniu z raltegrawirem można stosować bez modyfikacji dawki.
NRTI (nukleoz(t)ydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy)
Dydanozyna 400 mg raz na dobę	AUC dydanozyny j 9% C m i n dydanozyny NU C m a x dydanozyny j 16% AUC darunawiru ^ C m i n darunawiru ^ C m a x darunawiru ^	Podawanie wzmocnionego darunawiru z dydanozyną nie wymaga dostosowania dawki. Dydanozynę podaje się na czczo, dlatego powinna być przyjmowana 1 godzinę przed przyjęciem lub 2 godziny po przyjęciu, podczas posiłku, wzmocnionego darunawiru .
Fumaran tenofowiru dyzoproksylu 300 mg raz na dobę	AUC tenofowiru t 22% C m i n tenofowiru t 37% C m a x tenofowiru t 24% # AUC darunawiru t 21% # C m i n darunawiru t 24% # C m a x darunawiru t 16% (t tenofowiru na skutek transportu przez MDR-1 w kanalikach nerkowych)	Jeśli wzmocniony darunawir podaje się łącznie z tenofowirem , może być wskazane monitorowanie czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów ze współistniejącą chorobą ogólnoustrojową lub chorobą nerek, czy też jeśli pacjenci przyjmują leki o działaniu nefrotoksycznym. Darunawir podawany jednocześnie z kobicystatem powoduje zmniejszenie klirensu kreatyniny. Należy zapoznać się z punktem 4.4, jeśli dawka tenofowiru jest modyfikowana w

		zależności do klirensu kreatyniny.
Abakawir Emtrycytabina Lamiwudyna Stawudyna Zydowudyna	Nie badano. Biorąc pod uwagę różne drogi eliminacji innych leków z grupy NRTI zydowudyny , emtrycytabiny , stawudyny , lamiwudyny - które są przede wszystkim wydalane przez nerki, oraz abakawiru , w którego metabolizmie nie bierze udział izoenzym CYP450, nie powinny występować interakcje pomiędzy wzmocnionym darunawirem a innymi lekami z grupy NRTI .	Wzmocniony darunawir można przyjmować z lekami z grupy NRTI bez zmiany dawki. Darunawir podawany jednocześnie z kobicystatem powoduje zmniejszenie klirensu kreatyniny. Należy zapoznać się z punktem 4.4, jeśli dawka emtrycytabiny lub lamiwudyny jest modyfikowana w zależności do klirensu kreatyniny.
NNRTI (nienukleoz(t)ydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy)
Efawirenz 600 mg raz na dobę	AUC efawirenzu t 21% C m i n efawirenzu t 17% C m a x efawirenzu t 15% # AUC darunawiru j 13% # Cmin darunawiru j 31% # Cmax darunawiru j 15% (t efawirenzu na skutek hamowania izoenzymu CYP3A) (j darunawiru na skutek indukowania izoenzymu CYP3A)	Może być wskazane monitorowanie kliniczne pacjentów ze względu na toksyczny wpływ efawirenzu na ośrodkowy układ nerwowy, związany ze zwiększoną ekspozycją na efawirenz w trakcie skojarzonego podawania z tym lekiem darunawiru z małymi dawkami rytonawiru . Połączenie efawirenzu ze schematem darunawir z rytonawirem 800 mg ze 100 mg raz na dobę może skutkować suboptymalnym C m i n darunawiru . Jeśli zaistnieje potrzeba zastosowania efawirenzu z połączeniem darunawir z rytonawirem , należy zastosować schemat darunawir z rytonawirem 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4). Nie zaleca się jednoczesnego podawania z darunawirem w połączeniu z kobicystatem (patrz punkt 4.4).
Etrawiryna	AUC etrawiryny j 37%	Skojarzone podawanie

100 mg dwa razy na dobę	C m i n etrawiryny j 49% C m a x etrawiryny j 32% AUC darunawiru t 15% C m i n darunawiru ^ C m a x darunawiru ^	darunawiru z małymi dawkami rytonawiru i etrawiryną w dawce 200 mg dwa razy na dobe nie wymaga dostosowania dawki. Nie zaleca się jednoczesnego podawania z darunawirem i kobicystatem (patrz punkt 4.4).
Newirapina 200 mg dwa razy na dobę	AUC newirapiny t 27% C m i n newirapiny t 47% C m a x newirapiny t 18% # wartości stężenia darunawiru były zgodne z danymi historycznymi (t newirapiny na skutek hamowania izoenzymu CYP3A)	Skojarzone podawanie darunawiru z małymi dawkami rytonawiru i z newirapiną nie wymaga dostosowania dawki. Nie zaleca się jednoczesnego podawania z darunawirem i kobicystatem (patrz punkt 4.4).
Rylpiwiryna 150 mg raz na dobę	AUC rylpiwiryny t 130% C m i n rylpiwiryny t 178% C m a x rylpiwiryny t 79% AUC darunawiru ^ C m i n darunawiru j 11% C m a x darunawiru ^	Skojarzone podawanie wzmocnionego darunawiru z rylpiwiryną nie wymaga dostosowania dawki.
Inhibitory proteazy wirusa HIV (PI) bez skojarzonego podawania małych dawek rytonawiru ^
Atazanawir 300 mg raz na dobę	AUC atazanawiru ^ C m i n atazanawiru t 52% C m a x atazanawiru j 11% # AUC darunawiru ^ # Cmin darunawiru ^ # Cmax darunawiru ^ Atazanawir : porównanie schematu atazanawir z rytonawirem w dawce 300 mg ze 100 mg raz na dobę ze schematem atazanawir w dawce 300 mg raz na dobę w połączeniu z darunawirem z rytonawirem w dawce 400 mg z 100 mg dwa razy na dobę. Darunawir : porównanie schematu darunawiru z rytonawirem w dawce 400 mg z 100 mg dwa razy na dobę ze schematem darunawir z rytonawirem w dawce 400 mg z 100 mg dwa razy na dobę w połączeniu z	Skojarzone podawanie darunawiru z małymi dawkami rytonawiru i z atazanawirem nie wymaga dostosowania dawki. Nie należy stosować darunawiru z kobicystatem w połączeniu z innym lekiem przeciwretrowirusowym wymagającym wzmocnienia farmakokinetyki za pomocą jednocześnie podawanego inhibitora izoenzymu CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

	atazanawirem w dawce 300 mg raz na dobę.
Indynawir 800 mg dwa razy na dobę	AUC indynawiru t 23% C m i n indynawiru t 125% C m a x indynawiru ^ # AUC darunawiru t 24% # Cmin darunawiru t 44% # Cmax darunawiru t 11% Indynawir : porównanie schematu indynawiru z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg dwa razy na dobę ze schematem 800 mg indynawiru z 400 mg darunawiru i ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę. Darunawir : porównanie schematu darunawiru z rytonawirem w dawce 400 mg ze 100 mg dwa razy na dobę ze schematem darunawir z rytonawirem w dawce 400 mg ze 100 mg w połączeniu z indynawirem w dawce 800 mg dwa razy na dobę.	Jeśli darunawir w połączeniu z małymi dawkami rytonawiru podaje się jednocześnie z indynawirem , w przypadku pojawienia się objawów nietolerancji może być konieczna zmiana dawki indynawiru z 800 mg dwa razy na dobę na 600 mg dwa razy na dobę. Nie należy stosować darunawiru z kobicystatem w połączeniu z innym lekiem przeciwretrowirusowym wymagającym wzmocnienia farmakokinetyki za pomocą jednocześnie podawanego inhibitora izoenzymu CYP3A4 (patrz punkt 4.5).
Sakwinawir 1000 mg dwa razy na dobę	# AUC darunawiru j 26% # Cmin darunawiru j 42% # Cmax darunawiru j 17% AUC sakwinawiru j 6% C m i n sakwinawiru j 18% C m a x sakwinawiru j 6%	Nie zaleca się skojarzonego podawania darunawiru z małymi dawkami rytonawiru i z sakwinawirem .
	Sakwinawir : porównanie schematu sakwinawiru z rytonawirem w dawce 1000 mg ze 100 mg dwa razy na dobę ze schematem 1000 mg sakwinawiru z 400 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę. Darunawir : porównanie schematu darunawiru z rytonawirem w dawce 400 mg ze 100 mg dwa razy na dobę ze schematem darunawiru z rytonawirem w dawce 400 mg ze 100 mg w połączeniu z sakwinawirem w dawce 1000 mg dwa razy na dobę.	Nie należy stosować darunawiru z kobicystatem w połączeniu z innym lekiem przeciwretrowirusowym wymagającym wzmocnienia farmakokinetyki za pomocą jednocześnie podawanego inhibitora izoenzymu CYP3A4 (patrz punkt 4.5).
Inhibitory proteazy (PI) wirusa HIV w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru ^
Lopinawir + rytonawir 400 mg + 100 mg dwa razy na dobę	AUC lopinawiru t 9% C m i n lopinawiru t 23% C m a x lopinawiru j 2% AUC darunawiru j 38%*	Ze względu na zmniejszenie ekspozycji ( AUC ) na darunawir o 40% ustalenie odpowiednich

Lopinawir + rytonawir 533 mg + 133,3 mg dwa razy na dobę	C m i n darunawiru j 51%* C m a x darunawiru j 21%* AUC lopinawiru ^ C m i n lopinawiru t 13% C m a x lopinawiru t 11% AUC darunawiru j 41% C m i n darunawiru j 55% C m a x darunawiru j 21% *  na podstawie wartości nieujednoliconych względem dawek	dawek tego połączenia było niemożliwe. W związku z tym jednoczesne stosowanie wzmocnionego darunawiru z produktem złożonym zawierającym lopinawir + rytonawir jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
ANTAGONIŚCI CCR5
Marawirok 150 mg dwa razy na dobę	AUC marawiroku t 305% C m i n marawiroku NU C m a x marawiroku t 129% stężenia darunawiru , rytonawiru były zgodne z historycznymi wynikami.	Dawka marawiroku powinna wynosić 150 mg dwa razy na dobę podczas podawania ze wzmocnionym darunawirem .
ANTAGONIŚCI RECEPTORA al -ADRENERGICZNEGO
Alfuzosyna	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że darunawir będzie zwiększał stężenie alfuzosyny w osoczu. (hamowanie CYP3A)	Jednoczesne stosowanie wzmocnionego darunawiru i alfuzosyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
LEKI ZNIECZULAJĄCE
Alfentanyl	Nie badano. Alfentanyl jest metabolizowany przy udziale izoenzymu CYP3A i dlatego może być hamowany przez wzmocniony darunawir .	Jednoczesne stosowanie ze wzmocnionym darunawirem może wymagać zmniejszenia dawki alfentanylu oraz obserwacji pod kątem ryzyka wystąpienia przedłużającej się lub opóźnionej depresji oddechowej.
LEKI PRZECIWDŁAWICOWE/PRZECIWARYTMICZNE
Dyzopiramid Flekainid Meksyletyna Propafenon	Nie badano. Wzmocniony darunawir powinien powodować zwiększenie stężenia tych leków przeciwarytmicznych w osoczu. (hamowanie CYP3A i (lub) CYP2D6)	Należy zachować ostrożność i w razie możliwości monitorować stężenie terapeutyczne tych leków przeciwarytmicznych , gdy są podawane w połączeniu ze wzmocnionym darunawirem .
Amiodaron Beprydyl Dronedaron Lidokaina (podawana ogólnie) Chinidyna Ranolazyna		Jednoczesne podawanie amiodaronu , beprydylu , dronedaronu , lidokainy (podawanej ogólnie), chinidyny lub ranolazyny ze wzmocnionym darunawirem jest przeciwwskazane (patrz

		punkt 4.3).
Digoksyna 0,4 mg w pojedynczej dawce	AUC digoksyny t 61% C m i n digoksyny NU C m a x digoksyny t 29% (t digoksyny prawdopodobnie na skutek hamowania aktywności glikoproteiny P)	Digoksyna ma wąski indeks terapeutyczny i dlatego zaleca się, aby w początkowym okresie przepisywać ją w jak najmniejszej dawce pacjentom stosującym leczenie z zastosowaniem wzmocnionego darunawiru . Dawkowanie digoksyny należy ostrożnie zwiększać w celu osiągnięcia pożądanego efektu klinicznego, przy jednoczesnej ocenie ogólnego stanu klinicznego pacjenta.
ANTYBIOTYK
Klarytromycyna 500 mg dwa razy na dobę	AUC klarytromycyny t 57% C m i n klarytromycyny t 174% C m a x klarytromycyny t 26% # AUC darunawiru j 13% # C m i n darunawiru t 1% # C m a x darunawiru j 17% Stężenia 14-OH- klarytromycyny były niewykrywalne, gdy była stosowana w połączeniu z darunawirem i rytonawirem . (t klarytromycyny na skutek hamowania CYP3A i prawdopodobnie glikoproteiny P)	Należy zachować ostrożność, gdy podaje się klarytromycynę w połączeniu ze wzmocnionym darunawirem . W przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego dotyczącą klarytromycyny w celu ustalenia zalecanej dawki.
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
Apiksaban Eteksylat dabigatranu Rywaroksaban	Nie badano.Jednoczesne podawanie wzmocnionego darunawiru z tymi lekami przeciwzakrzepowymi może powodować zwiększenie stężenia leków przeciwzakrzepowych. (hamowanie izoenzymu CYP3A i (lub) glikoproteiny P)	Nie zaleca się skojarzonego stosowania wzmocnionego darunawiru i tych leków przeciwzakrzepowych.
Warfaryna	Nie badano. Skojarzone podawanie wzmocnionego darunawiru może wpływać na stężenie warfaryny .	Zaleca się monitorowanie międzynarodowego znormalizowanego współczynnika (INR) podczas skojarzonego stosowania warfaryny ze wzmocnionym darunawirem .
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Fenobarbital Fenytoina	Nie badano. Fenobarbital i fenytoina mogą zmniejszać stężenie darunawiru i jego	Darunawiru z małymi dawkami rytonawiru nie należy stosować

	wzmacniacza farmakokinetycznego w osoczu. (indukcja enzymów CYP450)	jednocześnie z tymi lekami. Stosowanie tych leków z darunawirem i kobicystatem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Karbamazepina 200 mg dwa razy na dobę	AUC karbamazepiny t 45% C m i n karbamazepiny t 54% C m a x karbamazepiny t 43% AUC darunawiru ^ C m i n darunawiru j 15% C m a x darunawiru ^	Nie zaleca się zmiany dawki darunawiru i rytonawiru . Jeśli istnieje konieczność skojarzonego przyjmowania darunawiru i rytonawiru z karbamazepiną, pacjentów należy monitorować celem wykrycia możliwych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem karbamazepiny . Należy monitorować stężenie karbamazepiny i dostosować jej dawki do uzyskania zamierzonego efektu. Na podstawie badań ustalono, że może być konieczne zmniejszenie dawki karbamazepiny o 25% - 50% w przypadku jej skojarzonego stosowania z darunawirem i rytonawirem . Stosowanie karbamazepiny z darunawirem w połączeniu z kobicystatem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
LEKI PRZECIWDEPRESYJNE
Paroksetyna 20 mg raz na dobę Sertralina 50 mg raz na dobę	AUC paroksetyny j 39% C m i n paroksetyny j 37% C m a x paroksetyny j 36% # AUC darunawiru ^ # C m i n darunawiru ^ # C m a x darunawiru ^ AUC sertraliny j 49% C m i n sertraliny j 49% C m a x sertraliny j 44% # AUC darunawiru ^ # C m i n darunawiru t 6% # C m a x darunawiru ^ W przeciwieństwie do danych	Jeśli leki przeciwdepresyjne podaje się w połączeniu ze wzmocnionym darunawirem , zaleca się dobierane dawki leku przeciwdepresyjnego w oparciu o kliniczną ocenę działania przeciwdepresyjnego. Ponadto pacjentów przyjmuj ących stałą dawkę tych leków przeciwdepresyjnych, którzy rozpoczynają leczenie wzmocnionym

	dotycz ących darunawiru z rytonawirem stosowanie połącznia darunawiru z kobicystatem może powodować zwiększenie stężenia tych leków przeciwdepresyjnych w osoczu (hamowanie CYP2D6 i/lub CYP3A).	darunawirem , należy obserwować reakcję na leczenie przeciwdepresyjne.
Amitryptylina Dezypramina Imipramina Nortryptylina Trazodon	Jednoczesne podawanie wzmocnionego darunawiru i tych leków przeciwdepresyjnych może powodować zwiększenie stężenia tych leków przeciwdepresyjnych. [hamowanie izoenzymów CYP2D6 i (lub) CYP3A]	W razie stosowania tych leków przeciwdepresyjnych w połączeniu ze wzmocnionym darunawirem zaleca się obserwacj ę kliniczną i może być konieczna zmiana dawkowania leku przeciwdepresyjnego.
LEKI PRZECIWCUKRZYCOWE
Metformina	Nie badano. Na podstawie teoretycznych rozważań istnieje możliwość, że darunawir wzmocniony kobicystatem będzie zwiększać stężenie metforminy w osoczu. (hamowanie MATE 1)	Zaleca się dokładną obserwacj ę pacjenta i dostosowanie dawki metforminy u pacjentów stosuj ących darunawir w połączeniu z kobicystatem . (nie dotyczy darunawiru w połączeniu z rytonawirem )
LEKI PRZECIWGRZYBICZE
Worykonazol	Nie badano. Rytonawir może powodować zmniejszenie stężenia worykonazolu w osoczu. (indukcja enzymów CYP450) Stężenie worykonazolu może zwiększać się lub zmniejszać, gdy jest podawany z darunawirem w połączeniu z kobicystatem . (hamowanie enzymów CYP450)	Worykonazolu nie należy stosować w połączeniu ze wzmocnionym darunawirem , chyba że zastosowanie worykonazolu jest uzasadnione na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka.
Ketokonazol 200 mg dwa razy na dobę	AUC ketokonazolu t 212% C m i n ketokonazolu t 868% C m a x ketokonazolu t 111% # AUC darunawiru t 42% # Cmin darunawiru t 73% # Cmax darunawiru t 21% (hamowanie izoenzymu CYP3A)	Zaleca się zachowanie ostrożności i monitorowanie kliniczne przy podawaniu ze wzmocnionym darunawirem . Jeśli wymagane jest stosowanie skojarzone, dobowa dawka ketokonazolu nie powinna być większa niż 200 mg.
Flukonazol Posakonazol	Nie badano. Wzmocniony darunawir może powodować zwiększenie stężenia tych leków przeciwgrzybiczych w osoczu	Zaleca się zachowanie ostrożności i monitorowanie kliniczne.

	(hamowanie P-gp), a posakonazol lub flukonazol może zwiększać stężenie darunawiru . (hamowanie izoenzymu CYP3A)
Itrakonazol	Nie badano. Skojarzone przyjmowanie itrakonazolu i wzmocnionego darunawiru może spowodować zwiększenie stężenia darunawiru i itrakonazolu w osoczu. (hamowanie izoenzymu CYP3A)	Zaleca się zachowanie ostrożności i monitorowanie kliniczne podczas podawania ze wzmocnionym darunawirem . Jeśli wymagane jest jednoczesne stosowanie, dobowa dawka itrakonazolu nie powinna być większa niż 200 mg.
Klotrymazol	Nie badano. Skojarzone stosowanie klotrymazolu podawanego ogólnie ze wzmocnionym darunawirem może spowodować zwiększenie stężenia darunawiru i (lub) klotrymazolu w osoczu. AUC24h darunawiru f 33% (na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej)	Zaleca się zachowanie ostrożności i monitorowanie kliniczne, jeśli konieczne jest skojarzone stosowanie klotrymazolu.
LEKI STOSOWANE W LECZENIU DNY MOCZANOWEJ
Kolchicyna	Nie badano. Skojarzone podawanie kolchicyny i wzmocnionego darunawiru może zwiększyć ekspozycję na kolchicynę. [hamowanie CYP3A i (lub) glikoproteiny P]	Zaleca się zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania kolchicyny u pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub wątroby, jeśli konieczne jest zastosowanie wzmocnionego darunawiru . U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek podawanie kolchicyny w połączeniu ze wzmocnionym darunawirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
LEKI PRZECIWMALARYCZNE
Artemeter z lumefantryną 80 mg z 480 mg, 6 dawek w godzinie: 0, 8, 24, 36, 48 i 60	AUC artemeteru j 16% C m i n artemeteru ^ C m a x artemeteru j 18% AUC dihydroartemizyniny j 18% C m i n dihydroartemizyniny ^ C m a x dihydroartemizyniny j 18% AUC lumefantryny f 175% C m i n lumefantryny f 126% C m a x lumefantryny f 65% AUC darunawiru ^	Skojarzone podawanie wzmocnionego darunawiru i artemeteru z lumefantryną nie wymaga dostosowania dawki; jednakże z powodu zwiększenia narażenia na lumefantrynę należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych produktów.

	Cmin darunawiru [ 13% Cmax darunawiru ^
LEKI STOSOWANE W LECZENIU ZAKAZENIA PRĄTKAMI
Ryfampicyna Ryfapentyna	Nie badano. Ryfapentyna i ryfampicyna są silnymi induktorami CYP3A i wykazano, że powodują znaczny spadek stężenia inhibitorów proteazy, co może skutkować powstaniem oporności oraz brakiem skuteczności prowadzonego leczenia przeciwwirusowego (indukcja enzymów CYP450). W czasie prób zniwelowania obniżonej ekspozycji poprzez zwiększenie dawki inhibitorów proteazy stosowanych w połączeniu z małymi dawkami rytonawiru obserwowano wysoką częstość występowania reakcji ze strony wątroby podczas stosowania ryfampicyny .	Nie zaleca się skojarzonego stosowania wzmocnionego darunawiru z ryfapentyną. Skojarzone podawanie ryfampicyny i wzmocnionego darunawiru jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Ryfabutyna 150 mg co drugą dobę	AUC ** ryfabutyny | 55% Cmin ** ryfabutyny j NU Cmax ** ryfabutyny ^ AUC darunawiru j 53% Cmin darunawiru j 68% Cmax darunawiru j 39% ** suma aktywnych cząsteczek ryfabutyny (lek macierzysty + metabolit 25-O-deacetylowy) W badaniu dotyczącym interakcji wykazano porównywalną dobową ekspozycję ogólną na ryfabutynę w przypadku leczenia samą ryfabutyną w dawce 300 mg raz na dobę oraz w przypadku stosowania jej w dawce 150 mg co drugą dobę w połączeniu z darunawirem i rytonawirem (w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę), z około 10- krotnym zwiększeniem ekspozycji dobowej na aktywny metabolit 25-O-deacetyloryfabutynę. Co więcej, AUC sumy aktywnych cząsteczek ryfabutyny (lek macierzysty + metabolit 25-O-deacetylowy) wzrosło 1,6-krotnie, podczas gdy Cmax było porównywalne. Brakuje danych z porównania z	U pacjentów przyjmuj ących połączenie darunawiru z rytonawirem uzasadnione jest zmniejszenie dawkowania jednocześnie stosowanej ryfabutyny o 75% w stosunku do zwykle stosowanej dawki 300 mg na dobę (tj. podawanie jej w dawce 150 mg co drugą dobę) i zintensyfikowanie monitorowania działań niepożądanych ryfabutyny . W przypadkach potencjalnego zagrożenia bezpieczeństwa należy rozważyć dalsze wydłużenie odstępów pomiędzy kolejnymi dawkami ryfabutyny i (lub) monitorowanie stężenia ryfabutyny . Należy przestrzegać obowiązuj ących oficjalnych zaleceń dotycz ących leczenia gruźlicy u nosicieli wirusa HIV. Na podstawie profilu bezpieczeństwa darunawiru i rytonawiru stwierdzono, że zwiększenie ekspozycji

	dawką referencyjną 150 mg raz na dobę. ( Ryfabutyna jest induktorem oraz substratem izoenzymu CYP3A). Zaobserwowano zwiększenie ekspozycji ogólnej na darunawir podczas skojarzonego stosowania darunawiru z rytonawirem w dawce 100 mg z ryfabutyną (w dawce 150 mg co drugą dobę).	na darunawir w obecności ryfabutyny nie uzasadnia dostosowania dawkowania połączenia darunawir i rytonawir . Dane pochodzące z modeli farmakokinetycznych wskazują na to, że zmniejszenie dawki o 75% powinno również obowiązywać u pacjentów otrzymuj ących ryfabutynę w dawkach innych niż 300 mg na dobę. Nie zaleca się jednoczesnego podawania ryfabutyny z połączeniem darunawir i kobicystat .
LEKI PRZECIWNOWOTWOROWE
Dasatynib Nilotynib Winblastyna Winkrystyna	Nie badano. Wzmocniony darunawir powinien powodować zwiększenie stężenia leków przeciwnowotworowych w osoczu. (hamowanie izoenzymu CYP3A)	Może dojść do zwiększenia stężenia tych produktów leczniczych podczas ich jednoczesnego podawania ze wzmocnionym darunawirem , co może prowadzić do nasilenia zdarzeń niepożądanych towarzysz ących zazwyczaj ich stosowaniu. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania jednego z tych leków przeciwnowotworowych ze wzmocnionym darunawirem .
Ewerolimus		Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ewerolimusu i wzmocnionego darunawiru .
LEKI PRZECIWPŁYTKOWE
Tikagrelor	Nie badano.Jednoczesne podawanie wzmocnionego darunawiru z tikagrelorem może prowadzić do znacznego zwiększenia ekspozycji na tikagrelor .	Jednoczesne stosowanie wzmocnionego darunawiru i tikagreloru jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Zaleca się stosowanie innych leków przeciwpłytkowych , na które nie wpływa hamowanie lub indukcja

		izoenzymu CYP (np. prasugrelu).
LEKI PRZECIWPSYCHOTYCZNE/NEUROLEPTYKI
Kwetiapina	Nie badano. Wzmocniony darunawir powinien powodować zwiększenie stężenia tych leków przeciwpsychotycznych w osoczu. (hamowanie izoenzymu CYP3A)	Jednoczesne podawanie wzmocnionego darunawiru i kwetiapiny jest przeciwwskazane, gdyż może to spowodować nasilenie działań toksycznych kwetiapiny . Zwiększenie stężeń kwetiapiny może prowadzić do śpiączki (patrz punkt 4.3).
Perfenazyna Rysperydon Tiorydazyna	Nie badano. Wzmocniony darunawir powinien powodować zwiększenie stężenia tych leków przeciwpsychotycznych w osoczu. (hamowanie izoenzymu CYP3A, CYP2D6 i (lub) P-gp)	Może być konieczne zmniejszenie dawek tych leków przeciwpsychotycznych podczas ich jednoczesnego stosowania ze wzmocnionym darunawirem .
Lurazydon Pimozyd Sertindol		Jednoczesne podawanie wzmocnionego darunawiru z lurazydonem , pimozydem lub sertindolem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
ANTAGONIŚCI RECEPTOROW BETA ADRENERGICZN		f YCH
Karwedilol Metoprolol Tymolol	Nie badano. Wzmocniony darunawir powinien powodować zwiększenie stężenia tych antagonistów receptorów beta-adrenergicznych w osoczu. (hamowanie CYP2D6)	W razie stosowania tych antagonistów receptorów beta-adrenergicznych w połączeniu ze wzmocnionym darunawirem zaleca się obserwacj ę kliniczną. Należy rozważyć zastosowanie zmniejszonej dawki antagonisty receptorów beta-adrenergicznych.
ANTAGONIŚCI WAPNIA
Amlodypina Diltiazem Felodypina Nikardypina Nifedypina Werapamil	Nie badano. Wzmocniony darunawir powinien powodować zwiększenie stężenia antagonistów wapnia w osoczu. (hamowanie izoenzymu CYP3A i (lub) CYP2D6)	Zaleca się monitorowanie kliniczne działań terapeutycznych i działań niepożądanych, jeśli te leki są przyjmowane jednocześnie ze wzmocnionym darunawirem .
KORTYKOSTEROIDY
Kortykosteroidy metabolizowane głównie	Flutykazon : w badaniu klinicznym, w którym podawano	Jednoczesne stosowanie wzmocnionego darunawiru

przy udziale CYP3A (w tym betametazon , budezonid , flutykazon , mometazon , prednizon , triamcynolon)	kapsułki rytonawiru w dawce 100 mg dwa razy na dobę z donosowym propionianem flutykazonu w dawce 50 ^g (4 razy na dobę) przez 7 dni zdrowym osobom, stężenie propionianu flutykazonu w osoczu uległo istotnemu zwiększeniu, podczas gdy stężenie naturalnego kortyzolu uległo zmniejszeniu o około 86% (90% CI 82-89%). Flutykazon podany wziewnie powinien zadziałać jeszcze silniej. Zaobserwowano, że kortykosteroidy stosowane ogólnie u pacjentów przyj muj ących j ednocześnie rytonawir oraz flutykazon donosowo lub wziewnie wywołują zespół Cushinga i działają hamująco na nadnercza. Nieznany jest wpływ wysokiej ekspozycji ogólnej flutykazonu na stężenie rytonawiru w osoczu. Inne kortykosteroidy: nie badano interakcji. Stężenie tych produktów leczniczych w osoczu może się zwiększyć przy jednoczesnym podawaniu ze wzmocnionym darunawirem , co może zmniejszyć stężenie kortyzolu w surowicy.	i kortykosteroidów metabolizowanych przy udziale CYP3A (np. propionianu flutykazonu lub innych kortykosteroidów wziewnych lub donosowych ) może zwiększać ryzyko układowych działań kortykosteroidów, w tym zespołu Cushing"a i zahamowania czynności nadnerczy. Jednoczesne podawanie z kortykosteroidami metabolizowanymi przy udziale CYP3A jest niezalecane chyba, że możliwe korzyści przewyższają ryzyko, a pacjent będzie obserwowany pod względem ogólnoustroj owego działania kortykosteroidów. Należy rozważyć zastosowanie kortykosteroidów mniej zależnych od metabolizmu CYP3A np. beklometazonu podawanego wziewnie lub donosowo , szczególnie przy długotrwałej terapii.
Deksametazon (ogólnie)	Nie badano. Deksametazon może powodować zmniejszenie stężenia darunawiru w osoczu. (indukcja CYP3A)	Podczas skojarzonego stosowania deksametazonu podawanego ogólnie ze wzmocnionym darunawirem zaleca się zachowanie ostrożności.
ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW ENDOTELINY
Bozentan	Nie badano. Skojarzone stosowanie bozentanu ze wzmocnionym darunawirem może spowodować zwiększenie stężenia bozentanu w osoczu. Bozentan może zmniej szać stężenie darunawiru i (lub) jego wzmacniacza farmakokinetycznego w osoczu. (indukcja CYP3A)	Należy monitorować tolerancję pacjenta na bozentan podawany w połączeniu z darunawirem stosowanym z rytonawirem w małych dawkach. Nie zaleca się jednoczesnego podawania bozentanu z połączeniem darunawir i kobicystat .

LEKI PRZECIW WIRUSOWI ZAPALENIA WĄTROBY TYPU C O BEZPOŚREDNIM DZIAŁANIU
inhibitory proteazy NS3-4A
Elbaswir z grazoprewirem	Wzmocniony darunawir może zwiększać ekspozycję na grazoprewir . (hamowanie CYP3A i OATP1B)	Stosowanie wzmocnionego darunawiru i elbaswiru z grazoprewirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Telaprewir 750 mg co 8 godzin	AUC telaprewiru i 35% C m i n telaprewiru i 32% C m a x telaprewiru i 36% AUC12 darunawiru i 40% C m i n darunawiru i 42% C m a x darunawiru i 40%	Nie zaleca się jednoczesnego podawania wzmocnionego darunawiru z telaprewirem.
Boceprewir 800 mg trzy razy na dobę	AUC boceprewiru i 32% C m i n boceprewiru i 35% C m a x boceprewiru i 25% AUC darunawiru i 44% C m i n darunawiru i 59% C m a x darunawiru i 36%	Nie zaleca się jednoczesnego podawania wzmocnionego darunawiru z boceprewirem.
Symeprewir	AUC symeprewiru f 159% C m i n symeprewiru f 358% C m a x symeprewiru f 79% AUC darunawiru f 18% C m i n darunawiru f 31% C m a x darunawiru W tym badaniu interakcji dawka symeprewiru stosowanego jednocześnie z darunawirem i rytonawirem wynosiła 50 mg, wobec 150 mg w grupie stosującej monoterapię symeprewirem.	Nie zaleca się jednoczesnego podawania wzmocnionego darunawiru z symeprewirem.
ROŚLINNE PRODUKTY LECZNICZE
Ziele dziurawca ( Hypericum perforatum )	Nie badano. Ziele dziurawca może zmniejszać stężenie darunawiru lub jego wzmacniaczy farmakokinetycznych w osoczu. (indukcja CYP450)	Nie wolno przyjmować wzmocnionego darunawiru jednocześnie z produktami zawierającymi ziele dziurawca ( Hypericum perforatum ) (patrz punkt 4.3). Jeśli pacjent przyjmuje już ziele dziurawca, należy przerwać jego stosowanie i w razie możliwości sprawdzić poziom wiremii. Podczas odstawiania dziurawca może dojść do zwiększenia ekspozycji na darunawir (jak również na rytonawir ). Indukujący wpływ dziurawca może utrzymywać się przez okres

		co najmniej 2 tygodni od jego odstawienia.
INHIBITORY REDUKTAZY HMG CO-A
Lowastatyna Symwastatyna	Nie badano. Powinno dojść do znacznego zwiększenia stężenia lowastatyny i symwastatyny w osoczu w przypadku ich podawania jednocześnie ze wzmocnionym darunawirem . (hamowanie izoenzymu CYP3A)	Zwiększone stężenie lowastatyny i symwastatyny w osoczu może powodować miopatię, w tym rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych. Z tego powodu skojarzone stosowanie wzmocnionego darunawiru z lowastatyną i symwastatyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Atorwastatyna 10 mg raz na dobę	AUC atorwastatyny j 3-4 krotnie C m i n atorwastatyny j »5,5-10 krotnie C m a x atorwastatyny j ^dwukrotnie # darunawir	Gdy wymagane jest skojarzone podawanie atorwastatyny ze wzmocnionym darunawirem , zaleca się rozpoczęcie leczenia od dawki atorwastatyny 10 mg raz na dobę. Stopniowe zwiększanie dawki może być dostosowane do odpowiedzi klinicznej.
Prawastatyna 40 mg w pojedynczej dawce	AUC prawastatyny j 81°% C m i n prawastatyny NU C m a x prawastatyny j 63% ^ w ograniczonej podgrupie uczestników badania obserwowano nawet 5-krotne zwiększenie	Gdy wymagane jest skojarzone podawanie prawastatyny ze wzmocnionym darunawirem , zaleca się rozpoczęcie leczenia od możliwie najmniejszej dawki prawastatyny i stopniowe dostosowywanie dawki, aż do osiągnięcia pożądanego skutku klinicznego, z jednoczesnym monitorowaniem bezpieczeństwa.
Rozuwastatyna 10 mg raz na dobę	AUC rozuwastyny j 48% H C m a x rozuwastyny j 144% H II na podstawie opublikowanych danych	Gdy wymagane jest skojarzone podawanie rozuwastatyny ze wzmocnionym darunawirem , zaleca się rozpoczęcie leczenia od możliwie najmniejszej dawki rozuwastatyny i stopniowe dostosowywanie dawki, aż do osiągnięcia pożądanego skutku klinicznego, z jednoczesnym

		monitorowaniem bezpieczeństwa.
ANTAGONIŚCI RECEPTORA H2
Ranitydyna 150 mg dwa razy na dobę	# AUC darunawiru ^ # Cmin darunawiru ^ # Cmax darunawiru ^	Jednoczesne stosowanie wzmocnionego darunawiru z antagonistami receptora H2 nie wymaga dostosowania dawki.
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Cyklosporyna Syrolimus Takrolimus Ewerolimus	Nie badano. Podczas jednoczesnego podawania wzmocnionego darunawiru dojdzie do zwiększenia ekspozycji na te leki immunosupresyjne. (hamowanie izoenzymu CYP3A)	Należy koniecznie prowadzić terapeutyczne monitorowanie jednocześnie stosowanego leku immunosupresyjnego. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ewerolimusu i wzmocnionego darunawiru .
WZIEWNE LEKI BETA-AGONISTYCZNE
Salmeterol	Nie badano. Skojarzone podawanie salmeterolu i wzmocnionego darunawiru może spowodować zwiększenie stężenia salmeterolu .	Nie zaleca się podawania wzmocnionego darunawiru z salmeterolem . To połączenie może skutkować zwiększonym ryzykiem wystąpienia sercowonaczyniowych zdarzeń niepożądanych powodowanych przez salmeterol, w tym wydłużenia odstępu QT , kołatania serca i tachykardii zatokowej.
NARKOTYCZNE LEKI PRZECIWBÓLOWE/LECZENIE OPIOIDÓW		UZALEŻNIENIA OD
Metadon dawkowanie indywidualne, w zakresie od 55 mg do 150 mg raz na dobę	AUC R(-) metadonu j 16% C m i n R(-) metadonu j 15% C m a x R(-) metadonu j 24% Z drugiej strony, darunawir z kobicystatem może powodować zwiększenie stężenia metadonu w osoczu (patrz ChPL dotycząca kobicystatu ).	W przypadku jednoczesnego stosowania wzmocnionego darunawiru z metadonem nie jest konieczne dostosowanie dawki metadonu. W przypadku długotrwałego podawania może być jednak konieczne dostosowanie dawki metadonu. W związku z tym zaleca się obserwacj ę kliniczną, aby w razie konieczności dostosować leczenie podtrzymujące do stanu zdrowia pacjenta.

Buprenorfina z naloksonem 8 mg z 2 mg-16 mg z 4 mg raz na dobę	AUC buprenorfiny i 11% C m i n buprenorfiny ^ C m a x buprenorfiny i 8% AUC norbuprenorfiny f 46% C m i n norbuprenorfiny f 71% C m a x norbuprenorfiny f 36% AUC naloksonu ^ C m i n naloksonu NU C m a x naloksonu ^	Nie określono znaczenia klinicznego zwiększenia parametrów farmakokinetycznych norbuprenorfiny . Może nie być konieczne dostosowanie dawki buprenorfiny podczas jej jednoczesnego stosowania ze wzmocnionym darunawirem , zaleca się jednak staranne monitorowanie pod kątem objawów zatrucia opioidami.
ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE ZAWIERAJĄCE ESTROGENY
Etynyloestradiol Noretyndron 35 ^g/l mg raz na dobę	AUC etynyloestradiolu i 44% C m i n etynyloestradiolu i 62% C m a x etynyloestradiolu i 32% AUC noretyndronu i 14% C m i n noretyndronu i 30% C m a x noretyndronu ^	W przypadku stosowania środków antykoncepcyjnych zawieraj ących estrogen jednocześnie ze wzmocnionym darunawirem zaleca się stosowanie alternatywnych lub dodatkowych środków antykoncepcyjnych. Pacjentki stosujące hormonalną terapię zastępczą należy kontrolować czy nie występują objawy niedoboru estrogenów.
INHIBITORY FOSFODIESTERAZY TYPU 5 ( PDE -5)
W leczeniu zaburzeń erekcji Awanafil Syldenafil Tadalafil Wardenafil	W badaniu dotyczącym interakcji# zaobserwowano, że ekspozycja ogólnoustrojowa na syldenafil była porównywalna w przypadku przyjmowania pojedynczej dawki 100 mg samego syldenafilu i 25 mg syldenafilu podawanego jednocześnie z darunawirem i małymi dawkami rytonawiru .	Skojarzone leczenie awanafilem i wzmocnionym darunawirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Konieczne jest zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego podawania innych inhibitorów PDE -5, stosowanych w leczeniu zaburzeń erekcji, ze wzmocnionym darunawirem . W przypadku istnienia wskazań do stosowania wzmocnionego darunawiru jednocześnie z syldenafilem , wardenafilem lub tadalafilem zalecane jest, aby jednorazowa dawka syldenafilu nie

		przekraczała 25 mg na 48 godzin, wardenafilu 2,5 mg na 72 godziny lub tadalafilu 10 mg na 72 godziny.
W leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego Syldenafil Tadalafil	Nie badano.Jednoczesne podawanie syldenafilu lub tadalafilu , stosowanego w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, ze wzmocnionym darunawirem może spowodować zwiększenie stężenia syldenafilu lub tadalafilu . (hamowanie izoenzymu CYP3A)	Nie ustalono bezpiecznej i skutecznej dawki syldenafilu stosowanego w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, podawanego jednocześnie ze wzmocnionym darunawirem . Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z syldenafilem (m in. zaburzeń widzenia, niedociśnienia, przedłużonej erekcji i omdlenia). Z tego względu jednoczesne podawanie syldenafilu , stosowanego w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, ze wzmocnionym darunawirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się jednoczesnego podawania tadalafilu , stosowanego w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, ze wzmocnionym darunawirem .
INHIBITORY POMPY PF	FOTONOWEJ
Omeprazol 20 mg raz na dobę	# AUC darunawiru ^ # Cmin darunawiru ^ # Cmax darunawiru ^	Jednoczesne podawanie wzmocnionego darunawiru z inhibitorami pompy protonowej nie wymaga dostosowania dawki.
LEKI USPOKAJAJĄCE/NASENNE
Buspiron Klorazepat Diazepam Estazolam Flurazepam Midazolam (pozajelitowo) Zolpidem	Nie badano. Leki uspokajające/nasenne są intensywnie metabolizowane przez izoenzym CYP3A. Ich jednoczesne podawanie ze wzmocnionym darunawirem może powodować znaczne zwiększenie stężenia tych leków. Podawanie pozajelitowej postaci	W razie stosowania tych leków uspokajaj ących lub nasennych jednocześnie ze wzmocnionym darunawirem zaleca się obserwacj ę kliniczną i należy rozważyć zmniejszenie ich dawek.

midazolamu jednocześnie ze wzmocnionym darunawirem może prowadzić do znacznego zwiększenia stężenia tej benzodiazepiny. Dane dotyczące

jednoczesnego stosowania

pozajelitowej postaci midazolamu z innymi inhibitorami proteazy wskazują na możliwość 3-4 krotnego zwiększenia stężenia midazolamu w osoczu.

Midazolam (doustnie)

Triazolam

Jeśli wzmocniony darunawir jest przyjmowany z midazolamem podawanym pozajelitowo, powinno to odbywać się tylko na oddziałach intensywnej terapii bądź w podobnych miejscach, które zapewniają monitorowanie kliniczne i odpowiednią opiekę medyczną w przypadku zatrzymania oddychania i (lub) przedłużonej sedacji . Należy rozważyć dostosowanie dawki midazolamu , szczególnie w przypadku, gdy podaje się więcej niż jedną dawkę midazolamu .

Stosowanie wzmocnionego darunawiru z triazolamem lub doustnym midazolamem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

t

 Nie oceniono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania darunawiru z rytonawirem w dawce 100 mg i z pozostałymi lekami z grupy PI HIV (np.: (fos)amprenawirem, nelfinawirem i typranawirem ) u pacjentów zakażonych wirusem HIV. Zgodnie z obecnie obowiązującymi wytycznymi terapia podwójna z zastosowaniem inhibitorów proteazy zasadniczo nie jest zalecana.

Darunawir w połączeniu z kobicystatem lub rytonawirem nie ma wpływu lub wywiera nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak podczas leczenia darunawirem w połączeniu z kobicystatem lub małymi dawkami rytonawiru zgłaszano występowanie zawrotów głowy u niektórych pacjentów. Należy o tym pamiętać, oceniając zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn (patrz punkt

4. 8).

Doświadczenia dotyczące ostrego przedawkowania darunawiru podawanego w połączeniu z kobicystatem lub małą dawką rytonawiru u ludzi są ograniczone. Pojedyncze dawki do 3200 mg samego darunawiru w postaci roztworu doustnego i darunawiru w tabletkach do

1600 mg w połączeniu z rytonawirem podawano zdrowym ochotnikom i nie obserwowano występowania objawów niepożądanych.

Nie istnieje swoista odtrutka zalecana do stosowania w przypadku przedawkowania produktu Darunavir Stada. Postępowanie w przypadku przedawkowania darunawiru polega na zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego, w tym monitorowania podstawowych parametrów życiowych oraz obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Jeśli jest to wskazane, należy usunąć niewchłoniętą substancję czynną poprzez wywołanie wymiotów. Podanie węgla aktywnego również może pomóc w eliminacji niewchłoniętej substancji czynnej. Ponieważ darunawir w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, nie jest prawdopodobne, aby dializa mogła istotnie wpłynąć na usunięcie substancji czynnej.