BENDAMUSTINE STADA

Jedna fiolka zawiera 25 mg bendamustyny chlorowodorku (w postaci jednowodnego chlorowodorku bendamustyny)

Jedna fiolka zawiera 100 mg bendamustyny chlorowodorku (w postaci jednowodnego chlorowodorku bendamustyny)

1 ml koncentratu zawiera 2,5 mg bendamustyny chlorowodorku jeśli przeprowadzono rekonstytucję zgodnie z punktem 6.6.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

• Okres karmienia piersią

• Ciężka niewydolność wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy > 3,0 mg/dl)

• Żółtaczka

• Ciężkie upośledzenie czynności szpiku i głębokie zmiany morfologii krwi (zmniejszenie liczby leukocytów poniżej < 3000/µl i/lub liczby płytek krwi poniżej < 75 000/µl)

• Poważny zabieg chirurgiczny wykonany w okresie do 30 dni przed rozpoczęciem leczenia

• Zakażenia, zwłaszcza przebiegające z leukocytopenią

• Szczepienie przeciw żółtej febrze

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstsze działania niepożądane chlorowodorku bendamustyny to objawy hematologiczne (leukopenia, trombocytopenia), toksyczność dermatologiczna (reakcje nadwrażliwości), objawy ogólnoustrojowe (gorączka), objawy ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty).

Lista działań niepożądanych w postaci tabeli

W tabeli poniżej przedstawiono dane uzyskane w badaniach klinicznych z zastosowaniem chlorowodorku bendamustyny.

fosfatazy zasadowej, zwiększenie aktywności bilirubiny, hipokaliemia NOK = nieopisane w innej kategorii

Opis wybranych działań niepożądanych

Odnotowano niewielką liczbę przypadków zespołu Stevensa-Johnsona oraz toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka u chorych, którzy otrzymywali bendamustynę w skojarzeniu z allopurynolem lub w skojarzeniu z allopurynolem i rytuksymabem.

Wskaźnik CD4/CD8 może być zmniejszony. Obserwowano zmniejszenie liczby limfocytów. U pacjentów z immunosupresją ryzyko zakażenia (np. wirusem półpaśca) może być zwiększone.

Istnieją pojedyncze doniesienia o wystąpieniu martwicy po przypadkowym podaniu pozanaczyniowym, a także toksycznej nekrolizy naskórka, zespołu rozpadu guza oraz anafilaksji.

Istnieją doniesienia o rozwoju wtórnych nowotworów, m.in. zespołu mielodysplastycznego, chorób mieloproliferacyjnych, ostrej białaczki szpikowej oraz raka odoskrzelowego. Ich związek z leczeniem chlorowodorkiem bendamustyny nie został ustalony.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych, Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl

Dawkowanie

Monoterapia w przypadku przewlekłej białaczki limfocytowej

Dawka 100 mg/m² powierzchni ciała chlorowodorku bendamustyny w 1. i 2. dniu cyklu; co 4 tygodnie.

Monoterapia w przypadku chłoniaków nieziarniczych o powolnym przebiegu opornych na rytuksymab Dawka 120 mg/m² powierzchni ciała chlorowodorku bendamustyny w 1. i 2. dniu cyklu; co 3 tygodnie.

Szpiczak mnogi

Dawka 120–150 mg/m² powierzchni ciała chlorowodorku bendamustyny w 1. i 2. dniu, dawka 60 mg/m² powierzchni ciała prednizonu dożylnie lub doustnie od 1. do 4. dnia; co 4 tygodnie.

Leczenie należy przerwać lub odroczyć, jeżeli liczba leukocytów i/lub płytek krwi zmniejszy się odpowiednio do < 3000/µl lub < 75 000/µl. Leczenie można wznowić, gdy liczba leukocytów zwiększy się powyżej > 4000/µl, a płytek krwi powyżej > 100 000/µl.

Najmniejszą liczbę leukocytów i płytek krwi obserwuje się po 14–20 dniach, natomiast regeneracja następuje zazwyczaj po 3–5 tygodniach. Zaleca się ścisłe kontrolowanie morfologii krwi w trakcie przerw między kolejnymi podaniami leku (patrz punkt 4.4).

W przypadku wystąpienia toksyczności niehematologicznej dawka leku powinna być zmniejszona w oparciu o najwyższy zaobserwowany stopień toksyczności wg klasyfikacji CTC (ang. Common Toxicity Criteria) w poprzedzającym cyklu leczenia. W przypadku wystąpienia toksyczności w trzecim stopniu wg CTC zalecane jest zmniejszenie dawki o 50%. W przypadku wystąpienia toksyczności w czwartym stopniu wg CTC zalecane jest przerwanie leczenia.

Jeśli konieczna jest zmiana dawkowania, nową obliczoną indywidualnie, zredukowaną dawkę należy zastosować zarówno w 1 jak i 2 dniu odpowiedniego cyklu leczenia.

Niewydolność wątroby

W oparciu o dane farmakokinetyczne nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z niewielką niewydolnością wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy < 1,2 mg/dl). Zmniejszenie dawki o 30% jest zalecane u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy 1,2–3,0 mg/dl).

Nie ma danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy > 3,0 mg/dl) (patrz punkt 4.3).

Niewydolność nerek

W oparciu o dane farmakokinetyczne, nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z klirensem kreatyniny > 10 ml/min. Doświadczenie w zakresie stosowania leku u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek jest ograniczone.

Dzieci i młodzież

Nie ma doświadczenia w zakresie stosowania chlorowodorku bendamustyny u dzieci i młodzieży.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma danych, które wskazywałyby na konieczność zmiany dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

Sposób podawania:

Wlew dożylny trwający 30–60 minut (patrz punkt 6.6).

Wlew musi zostać podany pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza z doświadczeniem w stosowaniu chemioterapii.

Osłabienie czynności szpiku kostnego wiąże się z toksycznością hematologiczną chemioterapii. Leczenia nie należy rozpoczynać, jeżeli liczba leukocytów i/lub płytek krwi zmniejszyła się odpowiednio do < 3000/µl lub < 75 000/µl (patrz punkt 4.3).

Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego

Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Mielosupresja

U pacjentów leczonych chlorowodorkiem bendamustyny może dojść do zahamowania czynności szpiku. W przypadku wystąpienia mielosupresji wywołanej leczeniem należy przynajmniej raz w tygodniu kontrolować liczbę leukocytów, płytek krwi, stężenie hemoglobiny oraz liczbę neutrofili. Przed rozpoczęciem kolejnego cyklu terapii zalecane parametry to: liczba leukocytów > 4000/µl i liczba płytek krwi > 100 000/µl.

Zakażenia

Odnotowano występowanie zakażeń, w tym zapalenia płuc i posocznicy. W rzadkich przypadkach zakażenie było związane z hospitalizacją, wstrząsem septycznym i śmiercią. Pacjenci z neutropenią i/lub limfopenią leczeni chlorowodorkiem bendamustyny są bardziej podatni na zakażenia. Pacjentom z mielosupresją wywołaną leczeniem chlorowodorkiem bendamustyny należy doradzić kontakt z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych zakażenia, włączając gorączkę lub objawy ze strony układu oddechowego.

Odczyny skórne

Odnotowano występowanie odczynów skórnych. Obejmowały one wysypkę, toksyczne reakcje skórne oraz wykwity pęcherzowe. Niektóre z tych reakcji wystąpiły u chorych, u których chlorowodorek bendamustyny podawano w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi, stąd dokładny związek nie jest pewny. Jeśli odczyny skórne wystąpią, mogą nasilić się i pogorszyć w trakcie kontynuacji leczenia. Jeśli odczyny skórne będą się nasilać, leczenie chlorowodorkiem bendamustyny należy odroczyć lub przerwać. W przypadku wystąpienia ciężkich odczynów skórnych, jeżeli podejrzewa się związek z podaniem chlorowodorku bendamustyny, leczenie należy przerwać.

Pacjenci z zaburzeniami pracy serca

W trakcie leczenia chlorowodorkiem bendamustyny należy dokładnie monitorować stężenie potasu we krwi oraz stosować suplementację potasu, gdy stężenie K ⁺ obniży się do < 3,5 mEq/l, oraz wykonać kontrolne badanie EKG.

Nudności, wymioty

Można stosować środki przeciwwymiotne do objawowego leczenia nudności i wymiotów.

Zespół rozpadu guza

U pacjentów w badaniach klinicznych obserwowano przypadki zespołu rozpadu guza w związku z leczeniem chlorowodorkiem bendamustyny. Objawy rozwijają się zwykle w ciągu 48 godzin od podania pierwszej dawki chlorowodorku bendamustyny i bez odpowiedniej interwencji mogą prowadzić do ostrej niewydolności nerek i śmierci. Środki zapobiegawcze obejmują odpowiednie nawodnienie, ścisłe monitorowanie parametrów biochemicznych krwi, szczególnie stężenia potasu oraz kwasu moczowego. Można rozważyć zastosowanie allopurynolu w ciągu pierwszych 1–2 tygodni leczenia chlorowodorkiem bendamustyny, ale nie jest to standard postępowania. Niemniej jednak odnotowano kilka przypadków zespołu Stevensa-Johnsona oraz toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka podczas jednoczesnego stosowania bendamustyny i allopurynolu.

Anafilaksja

Reakcje związane z wlewem w trakcie podawania chlorowodorku bendamustyny były często obserwowane w badaniach klinicznych. Objawy są zwykle łagodne i obejmują gorączkę, dreszcze, świąd i wysypkę. W rzadkich przypadkach wystąpiły ciężkie reakcje anafilaktyczne i anafilaktoidalne. Po pierwszym cyklu leczenia należy zapytać pacjenta o objawy sugerujące wystąpienie reakcji związanych z wlewem. U chorych, u których obserwowano reakcje związane z wlewem w przeszłości, w kolejnych cyklach leczenia należy rozważyć zastosowanie środków zapobiegających wystąpieniu reakcji, takich jak leki przeciwhistaminowe, przeciwgorączkowe i glikokortykosteroidy.

Leczenie zwykle nie było kontynuowane u pacjentów, u których wystąpiły w stopniu 3 lub wyższym reakcje typu alergicznego.

Antykoncepcja

Chlorowodorek bendamustyny działa teratogennie i mutagennie.

Kobiety nie powinny zachodzić w ciążę w trakcie leczenia. Mężczyźni nie powinni począć dziecka w trakcie leczenia i w ciągu 6 miesięcy po jego zakończeniu. Przed rozpoczęciem leczenia chlorowodorkiem bendamustyny powinni też zasięgnąć porady na temat możliwości przechowania nasienia ze względu na ryzyko nieodwracalnej niepłodności wywołanej przez chlorowodorek bendamustyny.

Wynaczynienie

Pozanaczyniowy wlew produktu należy natychmiast przerwać. Po krótkiej aspiracji należy wycofać igłę. Następnie schłodzić okolicę, w której doszło do wynaczynienia leku. Zalecane jest także uniesienie kończyny górnej. Dodatkowe zabiegi lecznicze, np. podanie glikokortykosteroidów, nie przynoszą jednoznacznych korzyści.

Mielosupresja

U pacjentów leczonych chlorowodorkiem bendamustyny może dojść do zahamowania czynności szpiku. W przypadku wystąpienia mielosupresji wywołanej leczeniem należy przynajmniej raz w tygodniu kontrolować liczbę leukocytów, płytek krwi, stężenie hemoglobiny oraz liczbę neutrofili. Przed rozpoczęciem kolejnego cyklu terapii zalecane parametry to: liczba leukocytów > 4000/µl i liczba płytek krwi > 100 000/µl.

Zakażenia

Odnotowano występowanie zakażeń, w tym zapalenia płuc i posocznicy. W rzadkich przypadkach zakażenie było związane z hospitalizacją, wstrząsem septycznym i śmiercią. Pacjenci z neutropenią i/lub limfopenią leczeni chlorowodorkiem bendamustyny są bardziej podatni na zakażenia. Pacjentom z mielosupresją wywołaną leczeniem chlorowodorkiem bendamustyny należy doradzić kontakt z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych zakażenia, włączając gorączkę lub objawy ze strony układu oddechowego.

Odczyny skórne

Odnotowano występowanie odczynów skórnych. Obejmowały one wysypkę, toksyczne reakcje skórne oraz wykwity pęcherzowe. Niektóre z tych reakcji wystąpiły u chorych, u których chlorowodorek bendamustyny podawano w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi, stąd dokładny związek nie jest pewny. Jeśli odczyny skórne wystąpią, mogą nasilić się i pogorszyć w trakcie kontynuacji leczenia. Jeśli odczyny skórne będą się nasilać, leczenie chlorowodorkiem bendamustyny należy odroczyć lub przerwać. W przypadku wystąpienia ciężkich odczynów skórnych, jeżeli podejrzewa się związek z podaniem chlorowodorku bendamustyny, leczenie należy przerwać.

Pacjenci z zaburzeniami pracy serca

W trakcie leczenia chlorowodorkiem bendamustyny należy dokładnie monitorować stężenie potasu we krwi oraz stosować suplementację potasu, gdy stężenie K ⁺ obniży się do < 3,5 mEq/l, oraz wykonać kontrolne badanie EKG.

Nudności, wymioty

Można stosować środki przeciwwymiotne do objawowego leczenia nudności i wymiotów.

Zespół rozpadu guza

U pacjentów w badaniach klinicznych obserwowano przypadki zespołu rozpadu guza w związku z leczeniem chlorowodorkiem bendamustyny. Objawy rozwijają się zwykle w ciągu 48 godzin od podania pierwszej dawki chlorowodorku bendamustyny i bez odpowiedniej interwencji mogą prowadzić do ostrej niewydolności nerek i śmierci. Środki zapobiegawcze obejmują odpowiednie nawodnienie, ścisłe monitorowanie parametrów biochemicznych krwi, szczególnie stężenia potasu oraz kwasu moczowego. Można rozważyć zastosowanie allopurynolu w ciągu pierwszych 1–2 tygodni leczenia chlorowodorkiem bendamustyny, ale nie jest to standard postępowania. Niemniej jednak odnotowano kilka przypadków zespołu Stevensa-Johnsona oraz toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka podczas jednoczesnego stosowania bendamustyny i allopurynolu.

Anafilaksja

Reakcje związane z wlewem w trakcie podawania chlorowodorku bendamustyny były często obserwowane w badaniach klinicznych. Objawy są zwykle łagodne i obejmują gorączkę, dreszcze, świąd i wysypkę. W rzadkich przypadkach wystąpiły ciężkie reakcje anafilaktyczne i anafilaktoidalne. Po pierwszym cyklu leczenia należy zapytać pacjenta o objawy sugerujące wystąpienie reakcji związanych z wlewem. U chorych, u których obserwowano reakcje związane z wlewem w przeszłości, w kolejnych cyklach leczenia należy rozważyć zastosowanie środków zapobiegających wystąpieniu reakcji, takich jak leki przeciwhistaminowe, przeciwgorączkowe i glikokortykosteroidy.

Leczenie zwykle nie było kontynuowane u pacjentów, u których wystąpiły w stopniu 3 lub wyższym reakcje typu alergicznego.

Antykoncepcja

Chlorowodorek bendamustyny działa teratogennie i mutagennie.

Kobiety nie powinny zachodzić w ciążę w trakcie leczenia. Mężczyźni nie powinni począć dziecka w trakcie leczenia i w ciągu 6 miesięcy po jego zakończeniu. Przed rozpoczęciem leczenia chlorowodorkiem bendamustyny powinni też zasięgnąć porady na temat możliwości przechowania nasienia ze względu na ryzyko nieodwracalnej niepłodności wywołanej przez chlorowodorek bendamustyny.

Wynaczynienie

Pozanaczyniowy wlew produktu należy natychmiast przerwać. Po krótkiej aspiracji należy wycofać igłę. Następnie schłodzić okolicę, w której doszło do wynaczynienia leku. Zalecane jest także uniesienie kończyny górnej. Dodatkowe zabiegi lecznicze, np. podanie glikokortykosteroidów, nie przynoszą jednoznacznych korzyści.

Nie przeprowadzono badań in vivo dotyczących interakcji.

Podczas podawania chlorowodorku bendamustyny w skojarzeniu z lekami o działaniu mielosupresyjnym może dojść do nasilenia działania chlorowodorku bendamustyny i/lub równocześnie stosowanych leków na szpik kostny. Każdy rodzaj leczenia wpływającego na pogorszenie stanu ogólnego pacjenta lub zahamowanie czynności szpiku może nasilać toksyczność chlorowodorku bendamustyny.

Jednoczesne stosowanie chlorowodorku bendamustyny z cyklosporyną lub takrolimusem może spowodować nadmierne działanie immunosupresyjne związane z ryzykiem wystąpienia zespołu limfoproliferacyjnego.

Leki cytostatyczne mogą zmniejszyć zdolność wytwarzania przeciwciał po podaniu szczepionek zawierających żywe wirusy i zwiększyć ryzyko zakażeń, co może prowadzić do śmierci. Ryzyko to jest większe u pacjentów, u których czynność układu odpornościowego jest już upośledzona w związku chorobą podstawową.

Bendamustyna jest metabolizowana z udziałem izoenzymu 1A2 cytochromu P450 (CYP) (patrz punkt 5.2). Dlatego istnieje możliwość interakcji z inhibitorami CYP1A2, takimi jak fluwoksamina, cyprofloksacyna, acyklowir i cymetydyna.

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże w trakcie leczenia chlorowodorkiem bendamustyny odnotowano ataksję, neuropatię obwodową oraz senność (patrz punkt 4.8). Należy ostrzec pacjentów, aby w razie wystąpienia takich objawów unikali wykonywania czynności mogących wiązać się z ryzykiem, takich jak prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Podczas podawania chlorowodorku bendamustyny w 30-minutowym wlewie, raz na trzy tygodnie, maksymalna tolerowana dawka wynosiła 280 mg/m². Kardiologiczne objawy niepożądane w stopniu 2 wg CTC ze zmianami niedokrwiennymi w EKG uznane zostały za objawy ograniczające dawkę.

W kolejnym badaniu, w którym chlorowodorek bendamustyny podawano w 30-minutowym wlewie w dniach 1 i 2 co trzy tygodnie maksymalna tolerowana dawka wynosiła 180 mg/m². Toksyczność ograniczająca dawkę stanowiła trombocytopenia w stopniu 4. Kardiologiczne objawy niepożądane nie ograniczały dawki w tym schemacie.

Postępowanie w przypadku przedawkowania

Nie istnieje swoista odtrutka. Skutecznymi środkami zaradczymi ograniczającymi hematologiczne działania niepożądane mogą być: przeszczepienie szpiku kostnego, przetoczenie produktów krwiopochodnych (masa płytkowa, koncentrat krwinek czerwonych) lub podanie hematopoetycznych czynników wzrostu.

Chlorowodorek bendamustyny i jego metabolity są usuwane z organizmu dializą jedynie w ograniczonym stopniu.