• W leczeniu objawów menopauzy, HTZ powinna być stosowana wyłącznie w przypadku kiedy wpływają one ujemnie na jakość życia. Przynajmniej raz w roku należy dokonać oceny ryzyka i korzyści stosowania HTZ. HTZ powinna być kontynuowana tak długo, jak długo korzyści przeważają nad ryzykiem.
• Dostępne dane dotyczące zagrożeń związanych z HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone, jednak ze względu na niski poziom ryzyka bezwzględnego u młodszych kobiet, stosunek korzyści do ryzyka u tych kobiet może być wyższy niż u kobiet starszych.
Badanie lekarskie/wizyty kontrolne
• Przed rozpoczęciem lub przywróceniem HTZ, powinien zostać zebrany dokładny wywiad lekarski, w tym rodzinny. Badanie fizykalne (uwzględniające miednicę i piersi) powinno opierać się na wskazówkach z wywiadu, jak również przeciwwskazaniach i środkach
ostrożności. Podczas trwania leczenia zalecane są wizyty kontrolne o częstości i charakterze dopasowanym do pacjentki. Kobiety powinny zostać poinformowane, jakie zmiany w obrębie piersi należy zgłosić lekarzowi lub pielęgniarce (patrz punkt „Rak piersi"). Badania, uwzględniające odpowiednie badania obrazowe, np. mammografię, powinno wykonywać się w zgodzie z obecnie obowiązującymi praktykami skriningu, dostosowanymi do wymogów klinicznych poszczególnych pacjentek.
Stany wymagające nadzoru
• W przypadku obecności następujących stanów, ich wystąpienia w przeszłości i (lub) nasilenia podczas ciąży lub wcześniejszego leczenia hormonalnego, pacjentka powinna pozostawać pod stałą kontrolą. Należy wziąć pod uwagę, iż w trakcie stosowania produktu Ovestin, może dojść do nawrotu lub pogorszenia niżej wymienionych stanów:
- Mięśniak gładkokomórkowy (mięśniaki macicy) lub endometrioza
- Czynniki ryzyka wystąpienia zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz poniżej)
- Czynniki ryzyka wystąpienia nowotworów estrogenozależnych np. rak piersi u krewnych pierwszego stopnia
- Nadciśnienie
- Choroby wątroby (np. gruczolak wątroby)
- Cukrzyca z lub bez zmian naczyniowych
- Kamica żółciowa
- Migrena lub (ciężki) ból głowy
- Toczeń rumieniowaty układowy
- Hiperplazja endometrium w wywiadzie (patrz poniżej)
- Padaczka
- Astma
- Otoskleroza.
Wskazania do bezzwłocznego zaprzestania terapii:
Leczenie powinno zostać przerwane w przypadku wystąpienia przeciwwskazania, jak również
w przypadku wystąpienia:
• żółtaczki lub zaburzeń czynności wątroby
• znaczącego wzrostu ciśnienia krwi
• wystąpienia de novo bólu głowy o charakterze migrenowym
• ciąży
Hiperplazja endometrium i rak endometrium
• Badania kliniczne wykazały, że stosowanie dobowej dawki w dawkach podzielonych oraz długoterminowe stosowanie dużych dawek estriolu (powyżej 8 mg na dobę) może prowadzić do stymulacji endometrium. Dodatkowo, jedno badanie epidemiologiczne wykazało, że długoterminowe leczenie małymi dawkami estriolu podawanymi doustnie, może zwiększać ryzyko wystąpienia raka endometrium. Ryzyko to zwiększa się z czasem trwania leczenia,
a zanika w ciągu roku po zaprzestaniu terapii. Zwiększone ryzyko głównie odnosi się do mniej inwazyjnych i bardziej zróżnicowanych nowotworów. U kobiet z zachowaną macicą, należy zastosować następujące środki ostrożności:
- Dawkę dobową należy przyjmować jednorazowo.
- Pacjentka powinna zostać poinformowana o konieczności skontaktowania się
z lekarzem, jeśli wystąpi krwawienie z pochwy. Krwawienie z pochwy występujące podczas leczenia powinno być dokładnie zbadane.
- Podczas długoterminowego leczenia, należy wykonywać coroczne badania endometrium. Alternatywnie można dodatkowo zastosować progestagen, przez co najmniej 12-14 dni każdego miesiąca.
Należy wziąć pod uwagę zwiększone ryzyko wystąpienia raka piersi związane ze stosowaniem
złożonej estrogenowo-progestagenowej HTZ, decydując się na obserwację endometrium czy podanie
progestagenu. Nie ma żadnych danych wskazujących, że podawanie doustne tylko estrogenu zwiększa ryzyko wystąpienia raka piersi.
Rak piersi
• HTZ może powodować zwiększenie gęstości tkanki gruczołu sutkowego w obrazie mammograficznym, co może utrudniać wykrycie raka piersi. Wyniki badań klinicznych wykazały, że w odróżnieniu od pozostałych estrogenów, estriol nie powoduje zwiększenia gęstości tkanki gruczołowej piersi w obrazie mammograficznym.
• Dostępne dane wskazują na istnienie podwyższonego ryzyka raka piersi u kobiet przyjmujących złożoną HTZ estrogenowo-progestagenową i prawdopodobnie również HTZ estrogenową; ryzyko to jest zależne od czasu trwania HTZ.
Złożona terapia estrogenowo-progestagenowa:
- Randomizowane badanie kliniczne, kontrolowane placebo (Women's Health Initiative study (WHI)) i badania epidemiologiczne potwierdzają istnienie podwyższonego ryzyka raka piersi u kobiet przyjmujących złożoną HTZ estrogenowo-progestagenową, które wykazano po około 3 latach leczenia (patrz punkt 4.8).
Terapia estrogenowa:
- W badaniu WHI nie stwierdzono wzrostu ryzyka raka piersi u kobiet po histerektomii przyjmujących estrogenową HTZ. W większości badań obserwacyjnych stwierdzono niewielki wzrost ryzyka raka piersi, które jest znamiennie niższe od stwierdzonego u osób przyjmujących kombinację estrogenu i progestagenu (patrz punkt 4.8).
Wzrost ryzyka staje się widoczny w okresie kilku lat leczenia, lecz wraca do stanu wyjściowego w ciągu kilku (maksymalnie 5) lat od zakończenia terapii.
• Nie wiadomo czy stosowanie produktu Ovestin niesie takie samo ryzyko. W ostatnim badaniu epidemiologicznym, dotyczącym 3345 kobiet z zaawansowanym rakiem piersi i 3454 kobiet zdrowych, nie wykazano związku estriolu ze wzrostem ryzyka raka piersi, co stwierdzono
w przypadku innych estrogenów. Niemniej jednak, znaczenie kliniczne tych wyników badań nie jest jeszcze potwierdzone. Dlatego też, przed rozpoczęciem stosowania HTZ, należy rozważyć korzyści z niej wynikające i ryzyko zachorowania na raka piersi.
Rak jajnika
• Rak jajnika występuje znacznie rzadziej niż rak piersi. Długotrwałe (przynajmniej 5-10 lat) przyjmowanie HTZ zawierającej wyłącznie estrogen powoduje niewielkie zwiększenie ryzyka raka jajnika (patrz punkt 4.8). Niektóre badania, w tym badanie Women's Health Initiative (WHI), wskazują, że długotrwałe przyjmowanie złożonej HTZ może powodować podobne lub nieco niższe ryzyko (patrz punkt 4.8). Nie wiadomo, czy długotrwałe przyjmowanie niskodawkowych estrogenów (w tym produktu leczniczego Ovestin) powoduje inne ryzyko niż pozostałe produkty zawierające wyłącznie estrogen.
Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ)
• HTZ związana jest z 1,3 do 3-krotnym ryzykiem wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, np. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie powyższych epizodów jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ niż w okresie późniejszym (patrz punkt 4.8). Badania te nie dotyczyły stosowania produktu Ovestin. Ze względu na brak danych nie jest wiadomo, czy produkt Ovestin niesie ze sobą taki sam poziom ryzyka.
• U pacjentek ze stwierdzoną trombofilią występuje podwyższone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, a HTZ może dodatkowo przyczyniać się do tego ryzyka. Z tego względu HTZ jest przeciwwskazana u tych pacjentek (patrz punkt 4.3).
• Ogólnie uznane czynniki ryzyka ŻChZZ obejmują przyjmowanie estrogenów, zaawansowany wiek, duży zabieg chirurgiczny, dłuższe unieruchomienie, otyłość (WMC> 30 kg/m2), ciążę/okres poporodowy oraz toczeń rumieniowaty układowy (SLE) i raka. Nie ma jednoznacznego stanowiska odnośnie możliwej roli żylaków w ŻChZZ.
Podobnie jak w przypadku wszystkich osób po zabiegach operacyjnych, należy podjąć środki, które zapobiegają wystąpieniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po operacji. Jeśli po przeprowadzeniu elektywnego zabiegu operacyjnego konieczne będzie dłuższe unieruchomienie, zaleca się tymczasowe przerwanie HTZ od 4 do 6 tygodni przed operacją. Leczenie należy wznowić dopiero po całkowitym uruchomieniu pacjentki.
• Jeśli wskazaniem do stosowania produktu Ovestin jest „terapia przed- i pooperacyjna...", należy rozważyć profilaktyczne leczenie przeciwzakrzepowe.
• Kobiety, u których w wywiadzie nie stwierdzono żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, a które mają krewnego pierwszego stopnia, u którego w młodym wieku wystąpiła zakrzepica, można poddać skriningowi po starannym omówieniu jego ograniczeń (podczas skriningu wykrywa się tylko część przypadków trombofilii). HTZ jest przeciwwskazana w przypadku zidentyfikowania trombofilii, która nie jest związana z zakrzepicą u członków rodziny, lub jeśli to zaburzenie jest „poważne" (np. niedobór antytrombiny, białka S lub białka C lub kombinacja zaburzeń).
• W przypadku kobiet, które stosują już leczenie lekiem przeciwzakrzepowym należy dokładnie rozważyć bilans korzyści i ryzyka stosowania HTZ.
• Jeżeli ŻChZZ wystąpi po wdrożeniu terapii, produkt powinien być odstawiony. Pacjentki powinny zostać poinformowane, aby niezwłocznie skontaktowały się ze swoim lekarzem
w przypadku wystąpienia potencjalnych objawów choroby zakrzepowo-zatorowej (np. bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce piersiowej, duszność).
Choroba wieńcowa
• Nie istnieją dowody wynikające z kontrolowanych randomizowanych badań na ochronę przed zawałem mięśnia sercowego u kobiet z chorobą wieńcową lub bez niej, które przyjmowały złożoną HTZ estrogenowo-progestagenową lub HTZ estrogenową.
Złożona terapia estrogenowo-progestagenowa
Względne ryzyko choroby wieńcowej podczas stosowania złożonej HTZ estrogenowo-progestagenowej jest nieznacznie podwyższone. Ze względu na fakt, że podstawowe ryzyko bezwzględne choroby wieńcowej jest silnie zależne od wieku, liczba przypadków choroby wieńcowej wywołanej stosowaniem terapii estrogenowo-progestagenowej u zdrowych kobiet w wieku przedmenopauzalnym jest bardzo niska, lecz wrasta z wiekiem.
Estrogenowa HTZ
Dane z randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych nie wskazują na istnienie podwyższonego ryzyka choroby wieńcowej u kobiet po histerektomii przyjmujących estrogenową HTZ.
Udar niedokrwienny
Złożona HTZ estrogenowo-progestagenowa oraz HTZ estrogenowa zwiększa ryzyko udaru niedokrwiennego nawet półtorakrotnie. Ryzyko względne nie ulega zmianie z wiekiem lub czasem, jaki upłynął od menopauzy, jednak ze względu na fakt, że podstawowe ryzyko udaru jest silnie związane z wiekiem, całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ zwiększa się wraz z wiekiem (patrz punkt 4.8).
Inne warunki
• Estrogeny mogą powodować retencję płynów, tak więc pacjentki z niewydolnością serca lub nerek powinny pozostawać pod ścisłą kontrolą.
• Estriol jest słabym inhibitorem gonadotropowym bez znaczącego działania na układ endokrynny.
• HTZ nie poprawia funkcji poznawczych. Istnieją pewne dowody na zwiększenie ryzyka możliwej demencji u kobiet, które rozpoczynają stosowanie w sposób ciągły złożonej lub estrogenowej HTZ po 65 roku życia.
• Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentek z rzadko wystepującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy Lappa lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
