Nebispes tabletki | 5 mg | 10 tabl. | blister

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Nebispes, 5 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka zawiera 5 mg nebiwololu (Nebivololum), co odpowiada 5,45 mg nebiwololu
chlorowodorku.

Substancja pomocnicza: 85,96 mg laktozy jednowodnej w 1 tabletce.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka.

Białe, okrągłe, dwuwypukłe tabletki, ze skrzyżowanymi rowkami dzielącymi po jednej
stronie, o średnicy około 9 mm.

Tabletkę leku Nebispes można podzielić na cztery równe części.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Nadciśnienie

Leczenie nadciśnienia samoistnego.

Przewlekła niewydolność serca

Leczenie łagodnej i umiarkowanej stabilnej przewlekłej niewydolności serca jako leczenie
uzupełniające standardową terapię u pacjentów w podeszłym wieku (70 lat lub więcej).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Sposób podawania

Tabletkę lub jej części należy połknąć popijając wystarczającą ilością płynu (np. jedną
szklanką wody). Tabletki mogą być przyjmowane z pokarmem lub bez.

Nadciśnienie
Dorośli

Dawka wynosi jedną tabletkę (5 mg) na dobę, najlepiej przyjmowaną o stałej porze każdego
dnia.

Działanie obniżające ciśnienie tętnicze występuje po l-2 tygodniach leczenia. W rzadkich
przypadkach optymalne działanie leku może wystąpić dopiero po 4 tygodniach.

Leczenie skojarzone z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi

Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne mogą być stosowane w monoterapii lub w
skojarzeniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi. Jak dotąd, addycyjne działanie
przeciwnadciśnieniowe obserwowano jedynie podczas jednoczesnego stosowania leku
Nebispes z hydrochlorotiazydem w dawce 12,5-25 mg.

Pacjenci z niewydolnością nerek

Zalecana dawka początkowa dla pacjentów z niewydolnością nerek wynosi 2,5 mg na dobę.
W razie konieczności dawkę dobową można zwiększyć do 5 mg.

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Dane dotyczące pacjentów z niewydolnością wątroby lub zaburzeniami czynności wątroby są
ograniczone. Dlatego stosowanie leku Nebispes u tych pacjentów jest przeciwwskazane.

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w wieku powyżej 65 lat zalecana dawka początkowa wynosi 2,5 mg na dobę. W
razie potrzeby dawkę dobową można zwiększyć do 5 mg. Jednocześnie, ze względu na
ograniczone doświadczenie kliniczne u pacjentów w wieku powyżej 75 lat, należy zachować
ostrożność i ściśle obserwować pacjentów.

Dzieci i młodzież

Nie przeprowadzono badań u dzieci i młodzieży. Dlatego stosowanie leku u dzieci i
młodzieży nie jest zalecane.

Przewlekła niewydolność serca

Leczenie stabilnej przewlekłej niewydolności serca należy rozpocząć poprzez stopniowe
zwiększanie dawki, aż do uzyskania optymalnej dawki podtrzymującej określonej dla
każdego pacjenta.

Pacjenci powinni mieć stabilną przewlekłą niewydolność serca bez ostrej niewydolności
przez ostatnie sześć tygodni. Zaleca się, aby lekarz prowadzący miał doświadczenie w
leczeniu przewlekłej niewydolności serca.

U pacjentów otrzymujących leki działające na układ sercowo-naczyniowy, w tym leki
moczopędne i (lub) digoksynę i (lub) inhibitory ACE i (lub) antagonistów receptora
angiotensyny II, dawkowanie tych leków powinno być ustabilizowane podczas ostatnich
dwóch tygodni przed rozpoczęciem leczenia lekiem Nebispes.

Dawkę początkową należy zwiększać co 1-2 tygodnie w zależności od tolerancji leku przez
pacjenta: 1,25 mg nebiwololu, zwiększyć do 2,5 mg nebiwololu raz na dobę, następnie do 5
mg raz na dobę i następnie do 10 mg raz na dobę. Maksymalna zalecana dawka wynosi 10 mg
nebiwololu raz na dobę.

Rozpoczęcie leczenia i każde zwiększenie dawki powinno być wykonane pod nadzorem
doświadczonego lekarza, trwającym co najmniej 2 godziny dla upewnienia się, że stan
kliniczny pacjenta pozostaje stabilny (zwłaszcza ciśnienie tętnicze krwi, częstość akcji serca,
zaburzenia przewodzenia, objawy nasilenia niewydolności serca).

Występowanie działań niepożądanych może uniemożliwiać leczenie maksymalną zalecaną
dawką leku. W razie konieczności dawkę podtrzymującą można również stopniowo
zmniejszać i ponownie zwiększać, jeżeli jest to wskazane.

Podczas stopniowego zwiększania dawki, w przypadku nasilenia niewydolności serca lub
nietolerancji leku, najpierw zalecane jest zmniejszenie dawki nebiwololu lub, w razie
konieczności, natychmiastowe przerwanie leczenia (w przypadku ciężkiego niedociśnienia
tętniczego, nasilenia niewydolności serca z ostrym obrzękiem płuc, wstrząsu kardiogennego,
bradykardii objawowej lub bloku przedsionkowo-komorowego).

Leczenie stabilnej przewlekłej niewydolności serca nebiwololem jest zwykle leczeniem
długotrwałym.

Nie zaleca się nagłego przerywania leczenia nebiwololem, ponieważ może to prowadzić do
przejściowego nasilenia niewydolności serca. Jeśli przerwanie leczenia jest konieczne, dawka
powinna być zmniejszana stopniowo, o połowę co tydzień.

Pacjenci z niewydolnością nerek

Nie jest wymagane dostosowanie dawki w przypadku łagodnej do umiarkowanej
niewydolności nerek, gdyż dawkę zwiększa się stopniowo do dawki maksymalnej
tolerowanej przez pacjenta. Brak doświadczeń u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek
(stężenie kreatyniny w surowicy > 250 ^mol/l). Dlatego stosowanie nebiwololu u tych
pacjentów nie jest zalecane.

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Dane dotyczące pacjentów z niewydolnością wątroby są ograniczone. Dlatego stosowanie
leku Nebispes u tych pacjentów jest przeciwwskazane.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie jest wymagane dostosowanie dawki, gdyż dawkę zwiększa się stopniowo, do dawki
maksymalnej tolerowanej przez pacjenta.

Dzieci i młodzież

Nie przeprowadzono badań u dzieci i młodzieży. Dlatego stosowanie leku u dzieci i
młodzieży nie jest zalecane.

4.3 Przeciwwskazania

- Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

- Niewydolność wątroby lub zaburzenia czynności wątroby.

- Ostra niewydolność serca, wstrząs kardiogenny lub epizody niewyrównanej niewydolności
serca, wymagające dożylnego podawania leków o działaniu inotropowym dodatnim.

Ponadto, tak jak w przypadku innych beta-adrenolityków, Nebispes jest przeciwwskazany w
przypadku:

- zespołu chorej zatoki, w tym bloku zatokowo-przedsionkowego.

- bloku serca drugiego i trzeciego stopnia (bez rozrusznika).

- skurczu oskrzeli lub astmy oskrzelowej w wywiadzie

- ciężkiej przewlekłej choroby obturacyjnej płuc

- nieleczonego guza chromochłonnego nadnerczy.

- kwasicy metabolicznej.

- bradykardii (czynność serca < 60 uderzeń na minutę przed rozpoczęciem leczenia).

- niedociśnienia tętniczego (skurczowe ciśnienie tętnicze krwi < 90 mmHg).

- ciężkich zaburzeń krążenia obwodowego.

- w połączeniu z floktafeniną i sultoprydem (patrz również punkt 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Patrz również punkt 4.8. Działania niepożądane

Poniższe ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczą wszystkich leków blokujących receptory
beta-adrenergiczne.

Znieczulenie ogólne

Utrzymująca się blokada receptorów beta-adrenergicznych zmniejsza ryzyko arytmii w czasie
wprowadzenia do znieczulenia oraz intubacji. Jeśli blokada receptorów beta-adrenergicznych
jest przerwana w celu przygotowania pacjenta do zabiegu chirurgicznego, należy przerwać
podawanie beta-adrenolityków co najmniej na 24 godziny przed zabiegiem.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania niektórych środków znieczulających,
wpływających depresyjnie na mięsień sercowy. Można zapobiec wystąpieniu reakcji ze
strony nerwu błędnego poprzez dożylne podanie atropiny.

Układ sercowo-naczyniowy

Nie należy stosować leków beta-adrenolitycznych u pacjentów z nie leczoną zastoinową
niewydolnością serca, aż do ustabilizowania się ich stanu.

U pacjentów z chorobą niedokrwienną serca leczenie beta-adrenolitykami należy przerywać
stopniowo, tj. przez ponad 1-2 tygodnie. W razie konieczności należy w tym samym czasie
rozpocząć leczenie zastępcze, aby zapobiec zaostrzeniu dławicy piersiowej.

Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne mogą wywoływać bradykardię: jeśli częstość
tętna wynosi poniżej 50-55 uderzeń na minutę i (lub) pacjent odczuwa objawy wskazujące na
bradykardię, dawkę należy zmniejszyć.

Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania leków beta-adrenolitycznych:

• u pacjentów z zaburzeniami krążenia obwodowego (choroba lub objaw Raynauda,
chromanie przestankowe), ponieważ może wystąpić zaostrzenie tych zaburzeń,

• u pacjentów z blokiem serca pierwszego stopnia, z powodu wydłużenia przez beta-
adrenolityki czasu przewodzenia,

• u pacjentów z dławicą piersiową typu Prinzmetala, z powodu ryzyka niehamowanego
skurczu tętnic wieńcowych za pośrednictwem receptorów alfa: leki blokujące receptory
beta-adrenergiczne mogą zwiększać liczbę i czas trwania napadów dławicowych.

Zwykle nie zaleca się jednoczesnego podawania nebiwololu z antagonistami wapnia typu
werapamilu i diltiazemu, z lekami przeciwarytmicznymi klasy I oraz z lekami
przeciwnadciśnieniowymi działającymi ośrodkowo; szczegóły przedstawiono w punkcie 4.5.

Metabolizm i układ endokrynologiczny

Produkt Nebispes nie wpływa na stężenie glukozy u pacjentów z cukrzycą. Mimo to należy
zachować ostrożność u tych pacjentów, ponieważ nebiwolol może maskować niektóre objawy
hipoglikemii (tachykardia, kołatanie serca).

Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne mogą maskować objawy tachykardii w
nadczynności tarczycy. Nagłe odstawienie preparatu może nasilić objawy.

Układ oddechowy

U pacjentów z przewlekłymi obturacyjnymi chorobami płuc leki blokujące receptory beta-
adrenergiczne należy stosować ostrożnie, ponieważ leki te mogą nasilać zwężenie dróg
oddechowych.

Inne

Pacjenci z łuszczycą w wywiadzie powinni przyjmować beta-adrenolityki jedynie po
dokładnym rozważeniu.

Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne mogą zwiększać wrażliwość na alergeny oraz
ciężkość reakcji anafilaktycznych.

Beta-adrenolityki mogą powodować zmniejszenie wydzielania łez.

Rozpoczęcie leczenia przewlekłej niewydolności serca nebiwololem wymaga regularnej
obserwacji. Dawkowanie i sposób podawania opisane są w punkcie 4.2. Nie należy nagle
przerywać leczenia, chyba że jest to wyraźnie zalecone. Dodatkowe informacje
przedstawiono w punkcie 4.2.

Produkt leczniczy zawiera laktozę. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy,
niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie
powinni przyjmować tego preparatu.

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Interakcje farmakodynamiczne
Przeciwwskazane leczenie skojarzone:

Floktafenina (NLPZ): beta-adrenolityki mogą blokować wyrównawcze reakcje sercowo-
naczyniowe związane z niedociśnieniem lub wstrząsem, który może być wywołany przez
floktafeninę.

Sultopryd (lekprzeciwpsychotyczny): nebiwololu nie należy stosować jednocześnie z
sultoprydem, gdyż wzrasta ryzyko arytmii komorowej.

Następujące ostrzeżenia i środki ostrożności stosuje się ogólnie do antagonistów beta-
adrenergicznych

Niezalecane leczenie skojarzone:

Leki przeciwarytmiczne klasy I (chinidyna, hydrochinidyna, cybenzolina, flekainid,
dyzopiramid, lidokaina, meksyletyna, propafenon): może wystąpić nasilone działanie na czas
przewodzenia przedsionkowo-komorowego oraz zwiększone ujemne działanie inotropowe
(patrz punkt 4.4).

Antagoniści wapnia typu werapamilu/diltiazemu: ujemny wpływ na kurczliwość i
przewodzenie przedsionkowo-komorowe. Dożylne podanie werapamilu pacjentom leczonym
beta-adrenolitykiem może prowadzić do ciężkiego niedociśnienia i bloku przedsionkowo-
komorowego (patrz punkt 4.4).

Leki przeciwnadciśnieniowe działające ośrodkowo (klonidyna, guanfacyna, moksonidyna,
metylodopa, rylmenidyna): jednoczesne stosowanie leków przeciwnadciśnieniowych
działających ośrodkowo może nasilić niewydolność serca poprzez zmniejszenie napięcia
współczulnego (zmniejszenie częstości akcji serca i pojemności minutowej serca,
rozszerzenie naczyń) (patrz punkt 4.4). Nagłe odstawienie leku, zwłaszcza poprzedzające
przerwanie leczenia beta-adrenolitykiem, może zwiększyć ryzyko „nadciśnienia z odbicia".

Leczenie skojarzone, które należy stosować ostrożnie:

Leki przeciwarytmiczne klasy III (amiodaron): może wystąpić nasilone działanie na czas
przewodzenia przedsionkowo-komorowego.

Środki do znieczulenia ogólnego - halogenowe środki wziewne: jednoczesne podawanie leków
blokujących receptory beta-adrenergiczne i środków do znieczulenia ogólnego może tłumić
odruchową tachykardię i zwiększać ryzyko niedociśnienia (patrz punkt 4.4). Należy stosować
ogólną zasadę unikania nagłego odstawienia leku beta-adrenolitycznego. Anestezjolog
powinien być poinformowany o przyjmowaniu przez pacjenta leku Nebispes.

Insulina i doustne leki przeciwcukrzycowe: pomimo że nebiwolol nie wpływa na stężenie
glukozy, jednoczesne stosowanie może maskować niektóre objawy hipoglikemii (kołatanie
serca, tachykardia).

Baklofen (lek zwiotczający mięśnie), amifostyna (przeciwnowotworowy lek pomocniczy):
jednoczesne stosowanie z lekami przeciwnadciśnieniowymi prawdopodobnie nasila
zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi, dlatego należy odpowiednio dostosować dawkę leku
przeciwnadciśnieniowego.

Meflochina (lekprzeciwmalaryczny): teoretycznie jednoczesne przyjmowanie z lekami
blokującymi receptory beta-adrenergiczne może przyczyniać się do wydłużenia odstępu QT.

Leczenie skojarzone, które należy rozważyć:

Glikozydy naparstnicy: jednoczesne stosowanie może wydłużać czas przewodzenia
przedsionkowo-komorowego. Badania kliniczne nebiwololu nie wykazały klinicznych
objawów interakcji. Nebiwolol nie wpływa na kinetykę digoksyny.

Antagoniści wapnia typu dihydropirydyny (amlodypina, felodypina, lacydypina, nifedypina,
nikardypina, nimodypina, nitrendypina): jednoczesne stosowanie może zwiększyć ryzyko
niedociśnienia, nie można też wykluczyć zwiększonego ryzyka dalszego pogorszenia
czynności komór serca u pacjentów z niewydolnością serca.

Leki przeciwpsychotyczne, leki przeciwdepresyjne (trójpierścieniowe, barbiturany i pochodne
fenotiazyny), azotany organiczne jak również inne leki przeciwnadciśnieniowe: jednoczesne
stosowanie może nasilać hipotensyjne działanie beta-adrenolityków (działanie addycyjne).

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) : brak wpływu na obniżające ciśnienie krwi
działanie nebiwololu. Należy pamiętać, że małe dawki dobowe kwasu acetylosalicylowego
(np. 50 lub 100 mg) stosowanego jako lek przeciwzakrzepowy mogą być bezpiecznie
przyjmowane z lekiem Nebispes.

Leki sympatykomimetyczne: jednoczesne stosowanie może osłabiać działanie leków
blokujących receptory beta-adrenergiczne. Beta-adrenolityki mogą prowadzić do
niehamowanej aktywności alfa-adrenergicznej środków sympatykomimetycznych, zarówno z
działaniem alfa- jaki beta-adrenergicznym (ryzyko nadciśnienia, ciężkiej bradykardii i bloku
serca).

Interakcje farmakokinetyczne

Zważywszy na to, że w metabolizmie nebiwololu bierze udział izoenzym CYP2D6,
jednoczesne stosowanie substancji hamujących ten enzym, zwłaszcza paroksetyny,
fluoksetyny, tiorydazyny, chinidyny, terbinafiny, bupropionu, chlorochiny i
lewomepromazyny, może prowadzić do zwiększonego stężenia nebiwololu w osoczu, z czym
wiąże się zwiększone ryzyko bradykardii i działań niepożądanych.

Jednoczesne stosowanie cymetydyny zwiększa stężenie nebiwololu w osoczu, bez zmiany
działania klinicznego. Jednoczesne podawanie ranitydyny nie wpływa na farmakokinetykę
nebiwololu. Nebiwolol i leki zobojętniające mogą być stosowane jednocześnie, pod
warunkiem, że Nebispes podawany jest z posiłkiem, a leki zobojętniające pomiędzy
posiłkami.

Jednoczesne stosowanie nebiwololu i nikardypiny nieznacznie zwiększało stężenia obu leków
w osoczu, bez zmiany ich działania klinicznego. Jednoczesne spożywanie alkoholu,
stosowanie furosemidu lub hydrochlorotiazydu nie wpływa na farmakokinetykę nebiwololu.
Nebiwolol nie wpływa na farmakokinetykę i farmakodynamikę warfaryny.

4.6 Ciąża i laktacja

Stosowanie podczas ciąży

Działanie farmakologiczne nebiwololu może mieć szkodliwy wpływ na ciążę i (lub) na
płód/noworodka. Zasadniczo, leki blokujące receptory beta-adrenergiczne zmniejszają
przepływ krwi przez łożysko, co wiąże się z opóźnieniem wzrostu, wewnątrzmacicznym
obumarciem płodu, poronieniem lub porodem przedwczesnym. U płodu i noworodka mogą
wystąpić objawy niepożądane (np. hipoglikemia i bradykardia). Jeśli leczenie lekami beta-
adrenolitycznymi jest konieczne, zalecane są leki wybiórczo blokujące receptory beta-
adrenergiczne.

Nie należy stosować nebiwololu podczas ciąży, chyba że jest to wyraźnie konieczne. Jeśli
uznano, że leczenie nebiwololem jest konieczne, należy monitorować maciczno-łożyskowy
przepływ krwi i rozwój płodu. W przypadku szkodliwych działań na ciążę lub płód, należy
rozważyć leczenie alternatywne. Noworodek powinien być dokładnie obserwowany. Objawy
hipoglikemii i bradykardii mogą wystąpić w ciągu pierwszych 3 dni.

Stosowanie w okresie karmienia piersią

Badania na zwierzętach wykazały, że nebiwolol przenika do mleka. Nie wiadomo, czy lek
przenika do mleka kobiecego. Większość beta-adrenolityków, zwłaszcza związki lipofilne,
takie jak nebiwolol i jego czynne metabolity, przenika w zmiennych ilościach do mleka
kobiecego. Dlatego nie zaleca się karmienia piersią podczas przyjmowania nebiwololu.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń
mechanicznych w ruchu

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i
obsługiwania maszyn. Badania farmakodynamiczne wykazały, że Nebispes nie wpływa na
czynności psychomotoryczne.

Podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę, że
czasami mogą wystąpić zawroty głowy i zmęczenie.

Wystąpienie tych objawów jest bardziej prawdopodobne na początku leczenia lub po
zwiększeniu dawki.

4.8 Działania niepożądane

Oddzielnie wymieniono objawy niepożądane występujące w związku z leczeniem
nadciśnienia tętniczego i przewlekłej niewydolności serca, ze względu na różnice pomiędzy
chorobami podstawowymi.

Nadciśnienie tętnicze

Zgłoszone działania niepożądane, które w większości przypadków mają przebieg łagodny do
umiarkowanego, wymieniono w tabeli poniżej, według klasyfikacji układowo-narządowej
oraz częstości występowania:

Podczas stosowania niektórych leków blokujących receptory beta-adrenergiczne
obserwowano także następujące działania niepożądane: omamy, psychozy, splątanie,

oziębienie/zasinienie kończyn, objaw Raynauda, suchość oczu i zespół oczno-śluzówkowo-
skórny typowy dla praktololu.

Beta-adrenolityki mogą powodować zmniejszenie wydzielania łez.

Przewlekła niewydolność serca

Dostępne są dane dotyczące działań niepożądanych występujących u pacjentów z przewlekłą
niewydolnością serca pochodzące z jednego kontrolowanego placebo badania klinicznego z
udziałem 1067 pacjentów otrzymujących nebiwolol i 1061 pacjentów otrzymujących placebo.
W badaniu tym działania niepożądane, których związek z leczeniem oceniano jako możliwy,
zostały zgłoszone łącznie przez 449 pacjentów otrzymujących nebiwolol (42,1%), w
porównaniu do 334 pacjentów otrzymujących placebo (31,5%). Najczęściej zgłaszanymi
działaniami niepożądanymi u pacjentów otrzymujących nebiwolol były bradykardia i zawroty
głowy, oba wystąpiły u około 11% pacjentów. Częstość występowania wśród pacjentów
otrzymujących placebo wynosiła odpowiednio około 2% i 7%.

Stwierdzono następujące częstości występowania działań niepożądanych (których związek z
lekiem oceniano jako możliwy), które uznano za istotne w przypadku leczenia przewlekłej
niewydolności serca:

- Nasilenie niewydolności serca wystąpiło u 5,8% pacjentów otrzymujących nebiwolol, w
porównaniu do 5,2% pacjentów otrzymujących placebo.

- Ortostatyczne niedociśnienie tętnicze odnotowano u 2,1% pacjentów otrzymujących
nebiwolol, w porównaniu do 1,0% pacjentów otrzymujących placebo.

- Nietolerancja leku wystąpiła u 1,6% pacjentów otrzymujących nebiwolol, w porównaniu do
0,8% pacjentów otrzymujących placebo.

- Blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia wystąpił u 1,4% pacjentów
otrzymujących nebiwolol, w porównaniu do 0,9% pacjentów otrzymujących placebo.

- Obrzęki kończyn dolnych odnotowano u 1,0% pacjentów otrzymujących nebiwolol, w
porównaniu do 0,2% pacjentów otrzymujących placebo.

4.9 Przedawkowanie

Brak danych dotyczących przedawkowania produktu Nebispes.

Objawy

Objawy przedawkowania beta-adrenolityków są następujące: bradykardia, niedociśnienie
tętnicze, skurcz oskrzeli i ostra niewydolność serca.

Leczenie

W przypadku przedawkowania lub reakcji nadwrażliwości, pacjenta należy poddać
szczegółowej obserwacji i leczeniu na oddziale intensywnej opieki medycznej. Należy
kontrolować stężenie glukozy we krwi. Wchłanianiu preparatu pozostającego w przewodzie
pokarmowym można zapobiec przez płukanie żołądka oraz podanie węgla aktywowanego i
leków przeczyszczających. Może być konieczne zastosowanie oddychania wspomaganego. W
celu przeciwdziałania bradykardii lub nasilonej wagotonii zalecane jest podawanie atropiny
lub metyloatropiny. Niedociśnienie i wstrząs należy leczyć podaniem osocza lub preparatów
osoczozastępczych oraz, w razie potrzeby, podawaniem katecholamin. Blokowaniu
receptorów beta-adrenergicznych można przeciwdziałać, podając w powolnym wlewie
dożylnym chlorowodorek izoprenaliny, rozpoczynając od dawki około 5 ^g/min lub
dobutaminy, rozpoczynając od dawki około 2,5 ^g/min, aż do uzyskania pożądanego skutku.
W przypadku braku reakcji na leczenie można podać izoprenalinę jednocześnie z dopaminą.
Gdy powyższe sposoby okażą się nieskuteczne, należy rozważyć dożylne podanie glukagonu
w dawce 50-100 mcg/kg. W razie konieczności dawkę można powtórzyć w ciągu godziny, a
następnie, jeśli okaże się to niezbędne, można podać glukagon we wlewie dożylnym w dawce

70 ^g/kg/godzinę. W skrajnych przypadkach bradykardii opornej na leczenie
farmakologiczne może być konieczne wszczepienie rozrusznika serca.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne, wybiórcze.
Kod ATC: C07AB12

Nebiwolol jest mieszaniną racemiczną dwóch enancjomerów: nebiwololu SRRR (lub inaczej
d-nebiwololu) i nebiwololu RSSS (lub inaczej l-nebiwololu). Preparat wykazuje dwa
działania farmakologiczne:

• Jest konkurencyjnym i wybiórczym antagonistą receptorów beta-adrenergicznych: działanie
to przypisywane jest enancjomerowi SRRR (d-enancjomerowi).

• Wykazuje łagodne działanie rozszerzające naczynia, które wynika z oddziaływania na szlak
przemian metabolicznych L-argininy/tlenku azotu.

Pojedyncze oraz wielokrotne dawki nebiwololu powodują zwolnienie czynności serca i
obniżenie ciśnienia tętniczego w spoczynku i podczas wysiłku fizycznego, zarówno u osób z
prawidłowym ciśnieniem, jak i z nadciśnieniem tętniczym. Działanie przeciwnadciśnieniowe
utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia.

W dawkach leczniczych nebiwolol nie wywołuje antagonizmu wobec receptorów alfa-
adrenergicznych.

Zarówno w czasie krótkotrwałego, jak i przewlekłego leczenia nebiwololem, u pacjentów
z nadciśnieniem tętniczym dochodzi do zmniejszenia układowego oporu naczyniowego.
Pomimo zwolnienia czynności serca, zmniejszenie pojemności minutowej serca w spoczynku
i w czasie wysiłku może być ograniczone przez zwiększenie objętości wyrzutowej. Nie
ustalono w pełni znaczenia klinicznego tych różnic hemodynamicznych, w porównaniu z
innymi antagonistami receptorów betal-adrenergicznych.

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym nebiwolol nasila zależne od tlenku azotu rozszerzenie
naczyń krwionośnych w reakcji na acetylocholinę (ACh), które jest zmniejszone u pacjentów
z dysfunkcją śródbłonka.

W kontrolowanym placebo badaniu mającym na celu ocenę śmiertelności i chorobowości, z
udziałem 2128 pacjentów w wieku > 70 lat (średnia wieku: 75,2 roku) ze stabilną przewlekłą
niewydolnością serca, ze zmniejszeniem frakcji wyrzutowej lewej komory lub bez (średnia
LVEF: 36 ± 12,3%, z następującym rozkładem statystycznym: LVEF poniżej 35% u 56%
pacjentów, LVEF od 35% do 45% u 25% pacjentów i LVEF powyżej 45% u 19% pacjentów),
obserwowanych przez średni okres 20 miesięcy, stosowanie nebiwololu dodanego do leczenia
standardowego pozwoliło na istotne wydłużenie czasu do wystąpienia zgonu lub
hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych (pierwszorzędowy punkt końcowy oceny
skuteczności), z względnym zmniejszeniem ryzyka o 14% (zmniejszenie bezwzględne:
4,2%). Zmniejszenie ryzyka pojawiło się po 6 miesiącach leczenia i utrzymywało przez cały
okres jego trwania (średnio 18 miesięcy). Działanie nebiwololu nie zależało od wieku, płci
ani frakcji wyrzutowej lewej komory badanej populacji. Korzyści w odniesieniu do
śmiertelności ze wszystkich przyczyn nie były statystycznie większe w porównaniu do
placebo (zmniejszenie bezwzględne: 2,3%).

U pacjentów leczonych nebiwololem obserwowano zmniejszenie ilości nagłych zgonów
(4,1% wobec 6,6%, zmniejszenie względne o 38%).

Badania in vitro i in vivo na zwierzętach dowiodły, że nebiwolol nie wykazuje wewnętrznej
aktywności sympatykomimetycznej.

Badania in vitro i in vivo na zwierzętach dowiodły również, że nebiwolol stosowany w
dawkach farmakologicznych nie wywiera działania stabilizującego błonę komórkową.

W badaniach z udziałem zdrowych ochotników nebiwolol nie wykazywał istotnego wpływu
na maksymalną wydolność wysiłkową ani na wytrzymałość.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Nebiwolol jest lipofilnym, kardioselektywnym lekiem blokującym receptory beta-
adrenergiczne, pozbawionym wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej i działania
stabilizującego błonę komórkową (l-enancjomer). Wywiera również działanie rozszerzające
naczynia krwionośne za pośrednictwem tlenku azotu (d- enancjomer).

Wchłanianie

Oba enancjomery nebiwololu są szybko wchłaniane po podaniu doustnym. Pokarm nie ma
wpływu na wchłanianie nebiwololu. Nebiwolol może być przyjmowany z posiłkami lub bez
posiłków.

Metabolizm

Nebiwolol jest w dużym stopniu metabolizowany, częściowo do czynnych
hydroksymetabolitów. Nebiwolol jest metabolizowany poprzez alicykliczną i aromatyczną
hydroksylację, N-dealkilację oraz sprzęganie z kwasem glukuronowym; dodatkowo powstają
glukuronidy hydroksymetabolitów. Metabolizm nebiwololu poprzez aromatyczną
hydroksylację jest zależny od genetycznego polimorfizmu oksydacyjnego enzymu CYP2D6.
Biodostępność nebiwololu po podaniu doustnym wynosi około 12% u osób z szybkim
metabolizmem i jest niemal całkowita u osób z wolnym metabolizmem. W stanie
stacjonarnym po zastosowaniu takich samych dawek, maksymalne stężenie niezmienionego
nebiwololu w osoczu jest około 23 razy większe u osób słabo metabolizujących w
porównaniu z osobami o szybkim metabolizmie. Różnica maksymalnego stężenia w osoczu
pomiędzy obiema grupami pacjentów, z uwzględnieniem postaci niezmienionej oraz
czynnych metabolitów leku, wynosi od 1,3 do 1,4 razy. Z powodu różnej szybkości
metabolizmu dawkę leku Nebispes należy zawsze ustalać indywidualnie dla każdego
pacjenta: osoby ze słabym metabolizmem mogą bowiem wymagać stosowania mniejszych
dawek.

Ponadto, dawka powinna być dostosowana dla pacjentów w wieku powyżej 65 lat, pacjentów
z zaburzeniami czynności nerek oraz pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz
punkt 4.2)

U osób z szybkim metabolizmem okres półtrwania w fazie eliminacji enancjomerów
nebiwololu wynosi średnio 10 godzin. U osób z wolnym metabolizmem jest on 3-5 razy
dłuższy. U osób z szybkim metabolizmem stężenie enancjomeru RSSS w osoczu jest nieco
większe od stężenia enancjomeru SRRR. Różnica ta jest większa u osób wolno
metabolizujących. U osób z szybkim metabolizmem okres półtrwania w fazie eliminacji
hydroksymetabolitów obu enancjomerów wynosi średnio 24 godziny, a u osób z wolnym
metabolizmem jest on około dwa razy dłuższy.

U większości pacjentów (szybko metabolizujących) stan stacjonarny stężenia leku w osoczu
jest osiągany w ciągu 24 godzin dla nebiwololu, a w ciągu kilku dni dla
hydroksymetabolitów.

Stężenia w osoczu są proporcjonalne do dawki w zakresie od 1 do 30 mg. Wiek nie ma
wpływu na farmakokinetykę nebiwololu.

Dystrybucja

Oba enancjomery w osoczu są głównie związane z albuminami.

Stopień wiązania z białkami osocza wynosi 98,1% w odniesieniu do nebiwololu SRRR i
97,9% w odniesieniu do nebiwololu RSSS.

Objętość dystrybucji wynosi od 10,1 do 39,4 l/kg.

Wydalanie

W ciągu tygodnia od podania preparatu 38% dawki ulega wydaleniu z moczem a 48% z
kałem. Mniej niż 0,5% podanej dawki nebiwololu wydalane jest z moczem w postaci
niezmienionej.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane przedkliniczne nie wskazują na istnienie szczególnego zagrożenia dla ludzi, w oparciu o
wyniki konwencjonalnych badań genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Laktoza j ednowodna,
Krospowidon typ A,
Poloksamer 188,
Powidon K-30,
Celuloza mikrokrystaliczna,
Magnezu stearynian.

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister PVC/PE/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku (zawiera 7, 10 lub 14 tabletek)
Wielkości opakowań: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100, 120 tabletek

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do
stosowania.

Brak szczególnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Galex, d.d.,
Tisinska ulica 29g,
SI-9000 Murska Sobota,
Słowenia

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

14354

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO
OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

05.02.2008 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

19.01.2011 r.