MYCOPHENOLATE MOFETIL APOTEX

Każda tabletka powlekana zawiera 500 mg mykofenolanu mofetylu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

" Stwierdzono występowanie reakcji nadwrażliwości po podaniu mykofenolanu mofetylu (patrz punkt 4.8). Stosowanie mykofenolanu mofetylu jest przeciwwskazane u pacjentów z nadwrażliwością na mykofenolan mofetylu lub kwas mykofenolowy. " Reakcje nadwrażliwości na którąkolwiek z substancji pomocniczych.

" Stosowanie produktu Mycophenolate mofetil Apotex jest przeciwwskazane u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.6). Informacje dotyczące stosowania produktu w czasie ciąży i zaleceń dotyczących antykoncepcji, patrz punkt 4.6.

Następujące działania niepożądane odpowiadają niepożądanym reakcjom, opisywanym w badaniach klinicznych:

Do głównych objawów niepożądanych występujących podczas leczenia mykofenolanem mofetylu jednocześnie z cyklosporyną i kortykosteroidami należą biegunka, leukopenia, posocznica i wymioty, stwierdzono także częstsze występowanie niektórych zakażeń (patrz punkt 4.4).

Nowotwory złośliwe:

U pacjentów, u których stosuje się leczenie immunosupresyjne w postaci terapii skojarzonej, w tym mykofenolan mofetylu, zwiększa się ryzyko chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, szczególnie skóry (patrz punkt 4.4). Choroba limfoproliferacyjna lub chłoniak rozwinęły się u 0,6% pacjentów stosujących mykofenolan mofetylu (2 g lub 3 g na dobę) jednocześnie z innymi lekami immunosupresyjnymi, w kontrolowanych badaniach klinicznych po przeszczepieniu nerki (dane dotyczące 2 g), po przeszczepieniu serca lub wątroby, prowadzonych co najmniej 1 rok. Raka skóry innego niż czerniak rozpoznano u 3,6% pacjentów, inne nowotwory u 1,1% pacjentów. Dane z 3 lat dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu u pacjentów po przeszczepieniu nerki lub serca nie wykazują nieoczekiwanych zmian w częstości występowania nowotworów w stosunku do wyników jednorocznych. Pacjenci po przeszczepieniu wątroby byli obserwowani co najmniej 1 rok, lecz krócej niż 3 lata.

Zakażenia oportunistyczne:

U wszystkich pacjentów po transplantacji zwiększone jest ryzyko wystąpienia zakażeń oportunistycznych, które zwiększa się w miarę zwiększania całkowitego działania

immunosupresyjnego (patrz punkt 4.4). W kontrolowanych badaniach klinicznych u pacjentów po przeszczepieniu nerki (dane dotyczące dawki 2 g), serca i wątroby, otrzymujących mykofenolan mofetylu (2 g lub 3 g na dobę) w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, w czasie co najmniej jednorocznej obserwacji, najczęstszymi zakażeniami oportunistycznymi były: drożdżakowi zakażenia skóry i śluzówek, wiremia i objawowe zakażenie wirusem cytomegalii CMV, zakażenie wirusem Herpes simplex. Wiremia i objawowe zakażenie wirusem CMV wystąpiły u 13,5% pacjentów.

Dzieci i młodzież (w wieku od 2 do 18 lat):

W badaniu klinicznym, do którego włączono 92 pacjentów w wieku od 2 do 18 lat, którym podawano mykofenolan mofetylu doustnie w dawce 600 mg/m2 powierzchni ciała, dwa razy na dobę, rodzaj i częstość działań niepożądanych były zazwyczaj podobne do obserwowanych u dorosłych przyjmujących 1 g mykofenolanu mofetylu dwa razy na dobę. Następujące działania niepożądane związane z leczeniem były jednak częstsze w populacji pediatrycznej, szczególnie u dzieci poniżej 6 lat, w porównaniu z dorosłymi: biegunka, posocznica, leukopenia, niedokrwistość, zakażenia.

Pacjenci w podeszłym wieku (> = 65 lat):

Pacjenci w podeszłym wieku (> = 65 lat) zazwyczaj są narażeni na zwiększone ryzyko działań niepożądanych z powodu immunosupresji. U pacjentów w podeszłym wieku, u których mykofenolan mofetylu stanowi składową skojarzonego leczenia immunosupresyjnego, znacznie zwiększone, w porównaniu z młodszymi pacjentami, może być ryzyko wystąpienia pewnych zakażeń (w tym narządowej postaci zakażenia wirusem CMV), krwawienia z przewodu pokarmowego oraz obrzęku płuc.

Inne działania niepożądane produktu:

W tabeli poniżej zebrane są działania niepożądane, prawdopodobnie lub możliwie związane z podaniem mykofenolanu mofetylu, opisywane u > = l/10 lub u > = l/100 do < 1/10 pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu w kontrolowanych badaniach klinicznych po przeszczepieniu nerki (dane dotyczące 2 g), serca lub wątroby.

Działania niepożądane, prawdopodobnie lub możliwie związane z podaniem mykofenolanu mofetylu, opisywane u pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu w skojarzeniu z cyklosporyną oraz kortykosteroidami, po przeszczepieniu nerki, serca lub wątroby.

W poszczególnych układach narządów, działania niepożądane zostały uporządkowane w następujący sposób: bardzo często (> = l/10); często (> = l/100 do < 1/10); niezbyt często (> = l/1000 do < l/100); rzadko (> = l/10 000 do < l/1000); bardzo rzadko (< l/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Uwaga: w badaniach III fazy oceniających profilaktykę odrzucania przeszczepu nerki, serca lub wątroby leczonych było (odpowiednio) 501 pacjentów (2 g mykofenolanu mofetylu na dobę), 289 (3 g mykofenolanu mofetylu na dobę) oraz 277 pacjentów (2 g dożylnie lub 3 g doustnie na dobę mykofenolanu mofetylu).

Następujące działania niepożądane opisywano po wprowadzeniu produktu do obrotu: Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu po wprowadzeniu produktu do obrotu są podobne do objawów stwierdzanych w kontrolowanych badaniach klinicznych u pacjentów po przeszczepieniu nerki, serca lub wątroby. Dodatkowe działania niepożądane odnotowane po wprowadzeniu produktu do obrotu opisano poniżej z uwzględnieniem częstości podanej w nawiasach, jeśli była znana.

Układ pokarmowy: przerost dziąseł (> = 1/100 do < 1/10), zapalenie okrężnicy, w tym zapalenie okrężnicy wywołane przez wirus CMV (> = 1/100 do < 1/10), zapalenie trzustki (> = 1/100 do < 1/10) i atrofia kosmków jelitowych.

Zaburzenia związane z immunosupresją: ciężkie, zagrażające życiu zakażenia, w tym zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, infekcyjne zapalenie wsierdzia, gruźlica i zakażenie wywołane przez atypowe Mycobacterium. U pacjentów leczonych immunosupresyjnie, również produktem Mycophenolate mofetil Apotex, stwierdzano przypadki nefropatii związanej z wirusem BK i postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) związanej z wirusem JC.

Z powodu zgłaszania agranulocytozy (> = 1/1000 do < 1/100) i neutropenii zaleca się regularne monitorowanie pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu (patrz punkt 4.4). Zgłaszano również przypadki niedokrwistości aplastycznej i hamowania czynności szpiku kostnego podczas stosowania mykofenolanu mofetylu, niektóre zakończone zgonem pacjenta.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego:

Zgłaszano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA) u pacjentów leczonych produktem Mycophenolate mofetil Apotex (patrz punkt 4.4).

U pacjentów leczonych produktem Mycophenolate mofetil Apotex, obserwowano pojedyncze przypadki nieprawidłowej morfologii neutrofilów, w tym nabytą anomalię Pelgera-Hueta. Te zmiany nie wiązały się z zaburzeniem czynności neutrofilów. Zmiany te mogą sugerować ?przesunięcie w lewo" linii dojrzewania neutrofilów w badaniach hematologicznych, co może być błędnie interpretowane jako objaw zakażenia u pacjentów leczonych immunosupresyjnie, takich jak pacjenci, którzy przyjmują produkt Mycophenolate mofetil Apotex.

Nadwrażliwość: zgłaszano reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy i reakcje anafilaktyczne.

Zaburzenia rozwojowe: szczegółowe informacje, patrz punkt 4.6. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia:

Zgłaszano pojedyncze przypadki choroby śródmiąższowej płuc i włóknienia płuc u pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, niektóre zakończone zgonem.

Leczenie mykofenolanem mofetylu powinno być rozpoczynane i kontynuowane przez lekarzy transplantologów z odpowiednim doświadczeniem klinicznym.

Tabletek powlekanych nie należy kruszyć ani żuć.

Stosowanie po przeszczepieniu nerki:

Dorośli: doustne podawanie produktu Mycophenolate mofetil Apotex należy rozpocząć w ciągu 72 godzin po transplantacji. Zalecana dawka u pacjentów po przeszczepieniu nerki wynosi 1 g, dwa razy na dobę (dawka dobowa 2 g).

Dzieci i młodzież Ew wieku od 2 do 18 lat): zalecana dawka mykofenolanu mofetylu wynosi 600 mg/m2 pc., doustnie dwa razy na dobę (maksymalnie do 2 g na dobę).

Mycophenolate mofetil Apotex w tabletkach należy przepisywać wyłącznie pacjentom, których powierzchnia ciała wynosi powyżej 1,5 m2, w dawce 1 g dwa razy na dobę (dawka dobowa 2 g). W tej grupie wiekowej w porównaniu z dorosłymi niektóre działania niepożądane występują częściej (patrz punkt 4.8), dlatego może być konieczne czasowe zmniejszenie dawki lub przerwanie podawania leku; należy wziąć pod uwagę istotne czynniki kliniczne, w tym nasilenie reakcji.

Dzieci (< 2 lata): dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu u dzieci w wieku poniżej 2 lat są ograniczone. Dane są niewystarczające do określenia dawkowania,

dlatego stosowanie leku w tej grupie wiekowej nie jest zalecane.

Stosowanie po przeszczepieniu serca:

Dorośli: doustne podawanie mykofenolanu mofetylu należy rozpocząć w ciągu pierwszych 5 dni po transplantacji. U pacjentów po przeszczepieniu serca zalecana dawka wynosi 1,5 g dwa razy na dobę (dawka dobowa 3 g).

Dzieci: brak danych dotyczących dzieci po przeszczepieniu serca.

Stosowanie po przeszczepieniu wątroby:

Dorośli: dożylne podawanie mykofenolanu mofetylu należy rozpocząć w ciągu pierwszych 4 dni po transplantacji wątroby, doustne podawanie mykofenolanu mofetylu należy rozpocząć, gdy tylko może być tolerowane. Zalecana doustna dawka u pacjentów po przeszczepieniu wątroby wynosi 1,5 g dwa razy na dobę (dawka dobowa 3 g).

Dzieci: brak danych dotyczących dzieci po przeszczepieniu wątroby.

Stosowanie u osób w podeszłym wieku (> = 65 lat): zalecana dawka wynosząca 1 g dwa razy na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki i 1,5 g dwa razy na dobę u pacjentów po przeszczepieniu serca lub wątroby odpowiednia jest również u pacjentów w podeszłym wieku.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek: u pacjentów po przeszczepieniu nerki z ciężką przewlekłą niewydolnością nerek (przesączanie kłębuszkowe < 25 ml/min1 /1,73 m" ), poza okresem bezpośrednio po przeszczepieniu nerki, należy unikać stosowania dawki większej niż 1 g, dwa razy na dobę. Pacjentów należy uważnie obserwować. U pacjentów, u których podjęcie czynności przez przeszczepioną nerkę opóźnia się, nie jest konieczna zmiana dawki (patrz punkt 5.2). Brak danych dotyczących pacjentów po przeszczepieniu serca lub wątroby z ciężką przewlekłą niewydolnością nerek.

Stosowanie w ciężkiej niewydolności wątroby: nie jest konieczna zmiana dawki leku u pacjentów po przeszczepieniu nerki z ciężkim śródmiąższowym uszkodzeniem wątroby. Brak danych dotyczących pacjentów po przeszczepieniu serca z ciężkim śródmiąższowym uszkodzeniem wątroby.

Stosowanie podczas epizodu ostrego odrzucania przeszczepu: MPA (kwas mykofenolowy) jest czynnym metabolitem mykofenolanu mofetylu. Odrzucanie przeszczepionej nerki nie prowadzi do zmian farmakokinetyki MPA; nie jest wymagane zmniejszenie dawkowania lub przerwanie podawania produktu Mycophenolate mofetil Apotex. Nie ma podstaw do zmiany dawki mykofenolanu mofetylu po wystąpieniu odrzucania przeszczepionego serca. Brak danych dotyczących farmakokinetyki podczas odrzucania przeszczepionej wątroby.

U pacjentów, u których stosuje się leczenie immunosupresyjne w postaci terapii skojarzonej, w tym produktem Mycophenolate mofetil Apotex, zwiększone jest ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, szczególnie skóry (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia choroby

nowotworowej wydaje się być bardziej związane z intensywnością i czasem trwania immunosupresji niż z podawaniem określonego leku. Głównym zaleceniem służącym zmniejszeniu ryzyka wystąpienia raka skóry jest ograniczenie narażenia skóry na działanie promieni słonecznych i ultrafioletowych (UV) przez stosowanie odzieży ochronnej oraz filtrów przeciwsłonecznych o wysokim wskaźniku ochrony.

Pacjenci, którzy stosują mykofenolan mofetylu powinni być poinformowani o konieczności natychmiastowego zgłoszenia jakichkolwiek objawów zakażenia, niespodziewanego wystąpienia siniaków, krwawienia lub innych objawów zaburzenia czynności szpiku.

U pacjentów leczonych immunosupresyjnie, w tym produktem Mycophenolate mofetil Apotex, występuje zwiększone ryzyko zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych i pierwotniakowych), zakażeń zakończonych zgonem oraz posocznicy (patrz punkt 4.8). Wśród zakażeń oportunistycznych występuje nefropatia związana z zakażeniem wirusem BK oraz postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) związana z zakażeniem wirusem JC. Zakażenia te są często związane z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do ciężkich lub zagrażających życiu stanów, które lekarz powinien uwzględnić w diagnostyce różnicowej u pacjentów leczonych immunosupresyjnie, u których stwierdzono pogorszenie czynności nerek lub objawy neurologiczne.

Pacjentów stosujących mykofenolan mofetylu należy monitorować w kierunku neutropenii, która może być związana ze stosowaniem samego mykofenolanu mofetylu, innych leków, zakażeniami wirusowymi lub wynikać ze współistnienia tych czynników. Pacjenci leczeni mykofenolanem mofetylu w pierwszym miesiącu powinni mieć wykonywane pełne badanie morfologiczne krwi raz w tygodniu, dwa razy w miesiącu w drugim i trzecim miesiącu leczenia, a następnie raz w miesiącu, aż do końca pierwszego roku terapii. W razie wystąpienia neutropenii (bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych < 1,3 x 103/ąl), może być właściwe przerwanie bądź całkowite zaprzestanie podawania mykofenolanu mofetylu.

Stwierdzano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA) u pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Nie wiadomo w jaki sposób mykofenolan mofetylu wywołuje PRCA. Zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia produktem Mycophenolate mofetil Apotex może prowadzić do ustąpienia PRCA. Decyzj ę o zmianach w leczeniu produktem Mycophenolate mofetil Apotex należy podjąć dokładnie obserwując biorców przeszczepu, aby zminimalizować ryzyko odrzucenia organu (patrz punkt 4.8).

Pacjentów należy poinformować o możliwości zmniejszonej skuteczności szczepień podczas leczenia mykofenolanem mofetylu oraz, że należy unikać stosowania żywych atenuowanych szczepionek (patrz punkt 4.5). Szczepienie przeciwko wirusowi grypy może być korzystne. Lekarz powinien wziąć pod uwagę krajowe zalecenia dotyczące szczepień przeciwko wirusowi grypy.

Stosowanie mykofenolanu mofetylu było związane ze zwiększoną częstością zdarzeń niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, w tym niezbyt częstych przypadków owrzodzeń, krwawień i perforacji. Dlatego u pacjentów z czynnym, nasilonym procesem chorobowym przewodu pokarmowego, mykofenolan mofetylu powinien być stosowany ze szczególną ostrożnością.

Mykofenolan mofetylu jest inhibitorem IMPDH (dehydrogenazy inozynomonofosforanu). Na podstawie teoretycznych przesłanek należy unikać stosowania produktu u pacjentów z rzadko występującym, dziedzicznym niedoborem fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej (HPRT), czyli w zespole Lesch-Nyhana lub Kelley-Seegmillera.

Zaleca się, aby nie podawać jednocześnie mykofenolanu mofetylu i azatiopryny, gdyż nie prowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania tych leków.

W związku z istotnym zmniejszeniem wartości AUC dla MPA po podaniu cholestyraminy, należy

zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania mykofenolanu mofetylu i produktów, które mają wpływ na krążenie jelitowo-wątrobowe, gdyż istnieje wtedy ryzyko zmniejszenia skuteczności produktu Mycophenolate mofetil Apotex.

Nie określono stosunku ryzyka do korzyści dla jednoczesnego stosowania mykofenolanu mofetylu i takrolimusu lub syrolimusu (patrz także punkt 4.5).

U pacjentów, u których stosuje się leczenie immunosupresyjne w postaci terapii skojarzonej, w tym produktem Mycophenolate mofetil Apotex, zwiększone jest ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, szczególnie skóry (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia choroby

nowotworowej wydaje się być bardziej związane z intensywnością i czasem trwania immunosupresji niż z podawaniem określonego leku. Głównym zaleceniem służącym zmniejszeniu ryzyka wystąpienia raka skóry jest ograniczenie narażenia skóry na działanie promieni słonecznych i ultrafioletowych (UV) przez stosowanie odzieży ochronnej oraz filtrów przeciwsłonecznych o wysokim wskaźniku ochrony.

Pacjenci, którzy stosują mykofenolan mofetylu powinni być poinformowani o konieczności natychmiastowego zgłoszenia jakichkolwiek objawów zakażenia, niespodziewanego wystąpienia siniaków, krwawienia lub innych objawów zaburzenia czynności szpiku.

U pacjentów leczonych immunosupresyjnie, w tym produktem Mycophenolate mofetil Apotex, występuje zwiększone ryzyko zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych i pierwotniakowych), zakażeń zakończonych zgonem oraz posocznicy (patrz punkt 4.8). Wśród zakażeń oportunistycznych występuje nefropatia związana z zakażeniem wirusem BK oraz postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) związana z zakażeniem wirusem JC. Zakażenia te są często związane z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do ciężkich lub zagrażających życiu stanów, które lekarz powinien uwzględnić w diagnostyce różnicowej u pacjentów leczonych immunosupresyjnie, u których stwierdzono pogorszenie czynności nerek lub objawy neurologiczne.

Pacjentów stosujących mykofenolan mofetylu należy monitorować w kierunku neutropenii, która może być związana ze stosowaniem samego mykofenolanu mofetylu, innych leków, zakażeniami wirusowymi lub wynikać ze współistnienia tych czynników. Pacjenci leczeni mykofenolanem mofetylu w pierwszym miesiącu powinni mieć wykonywane pełne badanie morfologiczne krwi raz w tygodniu, dwa razy w miesiącu w drugim i trzecim miesiącu leczenia, a następnie raz w miesiącu, aż do końca pierwszego roku terapii. W razie wystąpienia neutropenii (bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych < 1,3 x 103/ąl), może być właściwe przerwanie bądź całkowite zaprzestanie podawania mykofenolanu mofetylu.

Stwierdzano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA) u pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Nie wiadomo w jaki sposób mykofenolan mofetylu wywołuje PRCA. Zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia produktem Mycophenolate mofetil Apotex może prowadzić do ustąpienia PRCA. Decyzj ę o zmianach w leczeniu produktem Mycophenolate mofetil Apotex należy podjąć dokładnie obserwując biorców przeszczepu, aby zminimalizować ryzyko odrzucenia organu (patrz punkt 4.8).

Pacjentów należy poinformować o możliwości zmniejszonej skuteczności szczepień podczas leczenia mykofenolanem mofetylu oraz, że należy unikać stosowania żywych atenuowanych szczepionek (patrz punkt 4.5). Szczepienie przeciwko wirusowi grypy może być korzystne. Lekarz powinien wziąć pod uwagę krajowe zalecenia dotyczące szczepień przeciwko wirusowi grypy.

Stosowanie mykofenolanu mofetylu było związane ze zwiększoną częstością zdarzeń niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, w tym niezbyt częstych przypadków owrzodzeń, krwawień i perforacji. Dlatego u pacjentów z czynnym, nasilonym procesem chorobowym przewodu pokarmowego, mykofenolan mofetylu powinien być stosowany ze szczególną ostrożnością.

Mykofenolan mofetylu jest inhibitorem IMPDH (dehydrogenazy inozynomonofosforanu). Na podstawie teoretycznych przesłanek należy unikać stosowania produktu u pacjentów z rzadko występującym, dziedzicznym niedoborem fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej (HPRT), czyli w zespole Lesch-Nyhana lub Kelley-Seegmillera.

Zaleca się, aby nie podawać jednocześnie mykofenolanu mofetylu i azatiopryny, gdyż nie prowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania tych leków.

W związku z istotnym zmniejszeniem wartości AUC dla MPA po podaniu cholestyraminy, należy

zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania mykofenolanu mofetylu i produktów, które mają wpływ na krążenie jelitowo-wątrobowe, gdyż istnieje wtedy ryzyko zmniejszenia skuteczności produktu Mycophenolate mofetil Apotex.

Nie określono stosunku ryzyka do korzyści dla jednoczesnego stosowania mykofenolanu mofetylu i takrolimusu lub syrolimusu (patrz także punkt 4.5).