IRINOTECAN MEDAC

Lek przeznaczony wyłącznie dla osób dorosłych. Po rozcieńczeniu, roztwór do infuzji z irynotekanem należy podawać do żyły obwodowej lub głównej.

Zalecane dawkowanie

W monoterapii (u pacjentów wcześniej leczonych):

Zalecana dawka irynotekanu wynosi 350 mg/m² i jest podawana raz na 3 tygodnie we wlewie dożylnym trwającym od 30 do 90 minut (patrz punkty 4.4 i 6.6).

W terapii skojarzonej (u pacjentów wcześniej nieleczonych):

Bezpieczeństwo oraz skuteczność irynotekanu w skojarzeniu z 5-fluorouracylem (5-FU) i kwasem folinowym (FA) zostały określone w następującym schemacie dawkowania (patrz punkt 5.1).

Irynotekan plus 5-FU/FA w schemacie co dwa tygodnie:

Zalecana dawka irynotekanu wynosi 180 mg/m² i jest podawana raz na 2 tygodnie we wlewie dożylnym trwającym od 30 do 90 minut, po którym podaje się we wlewie kwas folinowy oraz 5-fluorouracyl.

Dane dotyczące dawkowania i sposobu podawania stosowanego równocześnie cetuksymabu można znaleźć w informacji dołączonej do tego produktu leczniczego. Zwykle stosuje się taką samą dawkę irynotekanu jaka była podana w ostatnim cyklu poprzedniego schematu leczenia zawierającego irynotekan. Irynotekanu nie należy podawać wcześniej niż po godzinie od zakończenia wlewu cetuksymabu.

Dane dotyczące dawkowania i sposobu podawania bewacyzumabu można znaleźć w charakterystyce produktu leczniczego dla bewacyzumabu.

Modyfikacje dawkowania

Irynotekan należy podawać po odpowiednim zmniejszeniu się wszystkich działań niepożądanych do stopnia 0 lub 1 według skali toksyczności NCI-CTC (ang. National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) oraz po całkowitym ustąpieniu biegunki spowodowanej podawaniem leku.

Dawkę irynotekanu i 5-FU w kolejnym wlewie należy zmniejszyć i dostosować do stopnia działań niepożądanych, które wystąpiły podczas poprzedniego cyklu leczenia. Leczenie należy opóźnić o 1 lub 2 tygodnie, aby mogły ustąpić działania niepożądane spowodowane podawaniem leku.

Dawkę irynotekanu i (lub) 5-FU należy zmniejszyć o 15 – 20 % w przypadku wystąpienia następujących działań niepożądanych:

● Toksyczność hematologiczna (neutropenia 4. stopnia, gorączka neutropeniczna [neutropenia

3. – 4. stopnia oraz gorączka 2. – 4. stopnia], trombocytopenia i leukopenia [4. stopnia]).

● Toksyczność niehematologiczna (3. – 4. stopnia).

Należy przestrzegać zaleceń dotyczących modyfikacji dawki cetuksymabu podawanego w skojarzeniu z irynotekanem zgodnych z informacją dołączoną do tego produktu leczniczego.

W przypadku podawania bewacyzumabu w terapii skojarzonej irynotekan/5-FU/FA, należy stosować się do zaleceń dotyczących modyfikacji dawkowania zawartych w charakterystyce produktu leczniczego dla bewacyzumabu.

Czas trwania leczenia

Leczenie irynotekanem należy kontynuować do wystąpienia progresji procesu chorobowego lub niedopuszczalnej toksyczności.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

W monoterapii:

Dawkę początkową irynotekanu należy dostosować do poziomu bilirubiny we krwi (do 3-krotnej wartości górnej granicy normy [GGN]) u pacjentów w stanie ogólnym ≤ 2 według klasyfikacji WHO. U pacjentów z hiperbilirubinemią i czasem protrombinowym powyżej 50 %, klirens irynotekanu jest zmniejszony (patrz punkt 5.2), dlatego ryzyko uszkodzenia krwi jest większe. Z tego względu, w tej grupie pacjentów zaleca się wykonywanie raz w tygodniu pełnej morfologii krwi.

● U pacjentów ze stężeniem bilirubiny 1,5-krotnie większym niż GGN, zalecana dawka irynotekanu wynosi 350 mg/m².

● U pacjentów, u których stężenie bilirubiny jest od 1,5 do 3 razy większe niż GGN, zalecana dawka irynotekanu wynosi 200 mg/m².

● Pacjenci ze stężeniem bilirubiny ponad 3-krotnie większym niż GGN nie powinny być leczeni irynotekanem (patrz punkt 4.3 i 4.4).

Brak danych dotyczących pacjentów z zaburzeniami wątroby leczonych irynotekanem w terapii skojarzonej.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Nie zaleca się stosowania irynotekanu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ nie przeprowadzono badań klinicznych w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.4 i 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych irynotekanu u pacjentów w podeszłym wieku. Jednak, w związku z częstszym występowaniem zaburzeń czynności narządów w tej grupie pacjentów, dawkę leku należy dobierać szczególnie ostrożnie. Ta grupa pacjentów wymaga szczególnie intensywnego nadzoru (patrz punkt 4.4).

Irynotekan należy podawać wyłącznie na oddziałach szpitalnych wyspecjalizowanych w podawaniu cytostatyków oraz pod kontrolą lekarza mającego odpowiednie kwalifikacje do stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej.

Biorąc pod uwagę rodzaj i częstość zdarzeń niepożądanych, irynotekan może być stosowany jedynie, gdy przewidywane korzyści leczenia przeważają nad możliwym ryzykiem terapeutycznym w następujących przypadkach:

● U pacjentów, u których występuje ryzyko powikłań, zwłaszcza tych, których stan sprawności według klasyfikacji WHO = 2.

● W rzadkich przypadkach, gdy można podejrzewać, że pacjent nie będzie w stanie przestrzegać zaleceń dotyczących postępowania w razie wystąpienia działań niepożądanych (konieczność natychmiastowego i długotrwałego leczenia przeciwbiegunkowego, w połączeniu z przyjmowaniem dużych ilości płynów w razie opóźnionej biegunki). W przypadku tych pacjentów zaleca się ścisły nadzór szpitalny.

W monoterapii irynotekan stosuje się zwykle w schemacie leczenia: 1 dawka co trzy tygodnie. Jednakże u pacjentów, u których konieczna jest dokładniejsza obserwacja lub u osób szczególnie narażonych na ryzyko ciężkiej neutropenii, można rozważyć podawanie leku w schemacie dawkowania: 1 dawka co tydzień (patrz punkt 5.1).

Opóźniona biegunka

Należy poinformować pacjentów o istniejącym ryzyku, że po ponad 24 godzinach od podania irynotekanu, lub w dowolnym momencie przed rozpoczęciem kolejnego kursu terapii, może wystąpić opóźniona biegunka. W monoterapii pierwszy płynny stolec występował przeciętnie w 5 dniu po infuzji irynotekanu. Pacjenci powinni niezwłocznie poinformować lekarza o wystąpieniu biegunki i szybko rozpocząć właściwe leczenie.

Do pacjentów ze zwiększonym ryzykiem biegunki należą osoby po uprzedniej radioterapii okolic brzucha/miednicy, pacjenci z podwyższoną wyjściowo leukocytozą, chorzy w stanie sprawności według klasyfikacji WHO > 2, oraz kobiety. Niewłaściwie leczona biegunka może stanowić zagrożenie dla życia, zwłaszcza gdy jednocześnie występuje neutropenia.

Po wystąpieniu pierwszego płynnego stolca pacjent powinien rozpocząć picie dużych ilości napojów zawierających sole mineralne i natychmiast rozpocząć odpowiednią terapię przeciwbiegunkową. Leczenie przeciwbiegunkowe powinno zostać przepisane przez oddział szpitalny, w którym irynotekan został podany. Po wypisaniu ze szpitala, pacjent powinien zaopatrzyć się w przepisane leki, aby w razie wystąpienia biegunki natychmiast rozpocząć jej leczenie. Ponadto pacjent powinien zawsze informować lekarza lub oddział szpitalny podający irynotekan o wystąpieniu biegunki.

Zalecane obecnie leczenie przeciwbiegunkowe polega na podawaniu dużych dawek loperamidu (pierwsza dawka 4 mg, a następnie 2 mg co 2 godziny). Leczenie to należy kontynuować bez jakichkolwiek zmian przez 12 godzin po ostatnim wystąpieniu płynnego stolca. W żadnym razie nie powinno się stosować loperamidu dłużej niż przez 48 godzin, z uwagi na niebezpieczeństwo niedrożności porażennej jelit oraz nie krócej niż przez 12 godzin.

Oprócz leczenia przeciwbiegunkowego, profilaktycznie powinno się stosować antybiotyki o szerokim zakresie działania, zwłaszcza gdy biegunce towarzyszy ciężka neutropenia (liczba neutrofilów mniejsza niż 500 komórek/mm³).

Poza zastosowaniem antybiotyków, w leczeniu biegunki zaleca się hospitalizację w następujących przypadkach:

● Biegunka z towarzyszącą gorączką

● Biegunka stopnia ciężkiego (wymagająca dożylnego uzupełniania płynów)

● Biegunka utrzymująca się po 48 godzinach leczenia dużymi dawkami loperamidu

Nie należy podawać loperamidu profilaktycznie, nawet pacjentom, u których opóźnione biegunki występowały w poprzednich cyklach leczenia.

U pacjentów, u których wystąpiła ciężka biegunka zalecane jest zmniejszenie dawki w kolejnych cyklach leczenia (patrz punkt 4.2).

Hematologia

W czasie leczenia irynotekanem zaleca się wykonywanie co tydzień pełnych kontrolnych badań morfologii krwi. Należy poinformować pacjentów o ryzyku neutropenii i znaczeniu wystąpienia gorączki. Neutropenia z gorączką (temperatura > 38°C i liczba neutrofilów ≤ 1000 komórek/mm³) wymaga pilnego leczenia szpitalnego za pomocą dożylnych antybiotyków o szerokim spektrum działania.

U pacjentów, u których wystąpiły ciężkie działania niepożądane ze strony układu krwiotwórczego, zalecane jest zmniejszenie dawki w kolejnych kursach leczenia (patrz punkt 4.2).

U pacjentów z ciężką biegunką zwiększa się ryzyko zakażeń i toksyczności hematologicznej. U pacjentów z ciężką biegunką należy wykonać pełne badanie morfologii krwi.

Pacjenci z obniżoną aktywnością enzymu UDP-glukuronylotransferazy (ang. uridine diphosphate glucuronosyltransferase, UGT) kodowanego przez gen UGT1A1

SN-38 jest poddawany detoksykacji do glukuronidu SN-38 za pośrednictwem genu UGT1A1. U osób z wrodzonym niskim stopniem ekspresji UGT1A1 (zespół Criglera Najjara typ I i typ II oraz u osób homozygotycznych dla allelu UGT1A1*28 [zespół Gilberta]) zwiększa się ryzyko toksycznego działania irynotekanu. U tych pacjentów zalecane jest zmniejszenie dawki początkowej.

Zaburzenia czynności wątroby

Badania parametrów czynności wątroby należy wykonywać przed rozpoczęciem leczenia i przed każdym kolejnym cyklem terapii.

Cotygodniowe badania morfologii krwi obwodowej zalecane są u pacjentów ze stężeniem bilirubiny w zakresie od 1,5 do 3 razy większym niż GGN, u których zmniejszony klirens irynotekanu (patrz punkt 5.2) zwiększa ryzyko toksyczności hematologicznej. Zalecenia dla pacjentów, u których stężenie bilirubiny jest większe niż 3-krotna wartość GGN znajdują się w punkcie 4.3.

Nudn ości i wymioty

Profilaktyczne zastosowanie środków przeciwwymiotnych jest zalecane przed każdym podaniem irynotekanu. Nudności i wymioty obserwowane są często. Pacjenci, u których wystąpią wymioty związane z opóźnioną biegunką, powinni zostać jak najszybciej poddani leczeniu szpitalnemu.

Ostry zespół ch olinergiczny

W razie wystąpienia ostrego zespołu cholinergicznego (określanego jako wczesna biegunka oraz inne objawy, takie jak: pocenie się, bolesne skurcze brzucha, łzawienie, zwężenie źrenic i nadmierne ślinienie się) należy, jeśli nie ma klinicznych przeciwwskazań (patrz punkt 4.8), podać podskórnie siarczan atropiny w dawce 0,25 mg. Należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów chorych na astmę. U pacjentów, u których występował wcześniej ostry i ciężki zespół cholinergiczny, zalecane jest profilaktyczne stosowanie siarczanu atropiny podczas podawania kolejnych dawek irynotekanu.

Zaburzenia oddechowe

Śródmiąższowe zapalenie płuc manifestujące się jako zmiany naciekowe w płucach występuje rzadko podczas leczenia irynotekanem. Śródmiąższowe zapalenie płuc może prowadzić do śmierci.

Prawdopodobnymi czynnikami ryzyka rozwoju śródmiąższowego zapalenia płuc są: stosowanie leków uszkadzających płuca, radioterapia oraz podawanie czynnika stymulującego rozwój kolonii (ang. colony stimulating factor, CSF). Pacjentów z czynnikami ryzyka należy przed leczeniem oraz podczas leczenia irynotekanem uważnie obserwować, czy nie występują u nich objawy ze strony układu oddechowego.

Pacjenci w podeszłym wieku

W związku z częstszym występowaniem zaburzeń czynności narządów, a zwłaszcza zaburzeń czynności wątroby, u pacjentów w podeszłym wieku należy szczególnie ostrożnie dobierać dawkę (patrz punkt 4.2).

Pacjenci z niedrożnością jelit

Irynotekanu nie należy podawać dopóki nie ustąpi u pacjenta niedrożność jelit (patrz punkt 4.3).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Nie przeprowadzono badań w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.2 i 5.2).

Inne

Ze względu na zawartość sorbitolu, nie stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją fruktozy.

W sporadycznych przypadkach występowały: zaburzenia czynności nerek, niedociśnienie lub niewydolność krążenia u pacjentów odwodnionych na skutek biegunki i (lub) wymiotów albo posocznicy.

Należy stosować antykoncepcję w trakcie leczenia i co najmniej przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.6).

Należy unikać jednoczesnego stosowania irynotekanu z lekami będącymi silnymi inhibitorami cytochromu CYP3A4 (np. ketokonazol) lub z lekami indukującymi cytochrom CYP3A4 (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, dziurawiec), gdyż mogą one wpływać na metabolizm irynotekanu (patrz punkt 4.5).

Irynotekan należy podawać wyłącznie na oddziałach szpitalnych wyspecjalizowanych w podawaniu cytostatyków oraz pod kontrolą lekarza mającego odpowiednie kwalifikacje do stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej.

Biorąc pod uwagę rodzaj i częstość zdarzeń niepożądanych, irynotekan może być stosowany jedynie, gdy przewidywane korzyści leczenia przeważają nad możliwym ryzykiem terapeutycznym w następujących przypadkach:

● U pacjentów, u których występuje ryzyko powikłań, zwłaszcza tych, których stan sprawności według klasyfikacji WHO = 2.

● W rzadkich przypadkach, gdy można podejrzewać, że pacjent nie będzie w stanie przestrzegać zaleceń dotyczących postępowania w razie wystąpienia działań niepożądanych (konieczność natychmiastowego i długotrwałego leczenia przeciwbiegunkowego, w połączeniu z przyjmowaniem dużych ilości płynów w razie opóźnionej biegunki). W przypadku tych pacjentów zaleca się ścisły nadzór szpitalny.

W monoterapii irynotekan stosuje się zwykle w schemacie leczenia: 1 dawka co trzy tygodnie. Jednakże u pacjentów, u których konieczna jest dokładniejsza obserwacja lub u osób szczególnie narażonych na ryzyko ciężkiej neutropenii, można rozważyć podawanie leku w schemacie dawkowania: 1 dawka co tydzień (patrz punkt 5.1).

Opóźniona biegunka

Należy poinformować pacjentów o istniejącym ryzyku, że po ponad 24 godzinach od podania irynotekanu, lub w dowolnym momencie przed rozpoczęciem kolejnego kursu terapii, może wystąpić opóźniona biegunka. W monoterapii pierwszy płynny stolec występował przeciętnie w 5 dniu po infuzji irynotekanu. Pacjenci powinni niezwłocznie poinformować lekarza o wystąpieniu biegunki i szybko rozpocząć właściwe leczenie.

Do pacjentów ze zwiększonym ryzykiem biegunki należą osoby po uprzedniej radioterapii okolic brzucha/miednicy, pacjenci z podwyższoną wyjściowo leukocytozą, chorzy w stanie sprawności według klasyfikacji WHO > 2, oraz kobiety. Niewłaściwie leczona biegunka może stanowić zagrożenie dla życia, zwłaszcza gdy jednocześnie występuje neutropenia.

Po wystąpieniu pierwszego płynnego stolca pacjent powinien rozpocząć picie dużych ilości napojów zawierających sole mineralne i natychmiast rozpocząć odpowiednią terapię przeciwbiegunkową. Leczenie przeciwbiegunkowe powinno zostać przepisane przez oddział szpitalny, w którym irynotekan został podany. Po wypisaniu ze szpitala, pacjent powinien zaopatrzyć się w przepisane leki, aby w razie wystąpienia biegunki natychmiast rozpocząć jej leczenie. Ponadto pacjent powinien zawsze informować lekarza lub oddział szpitalny podający irynotekan o wystąpieniu biegunki.

Zalecane obecnie leczenie przeciwbiegunkowe polega na podawaniu dużych dawek loperamidu (pierwsza dawka 4 mg, a następnie 2 mg co 2 godziny). Leczenie to należy kontynuować bez jakichkolwiek zmian przez 12 godzin po ostatnim wystąpieniu płynnego stolca. W żadnym razie nie powinno się stosować loperamidu dłużej niż przez 48 godzin, z uwagi na niebezpieczeństwo niedrożności porażennej jelit oraz nie krócej niż przez 12 godzin.

Oprócz leczenia przeciwbiegunkowego, profilaktycznie powinno się stosować antybiotyki o szerokim zakresie działania, zwłaszcza gdy biegunce towarzyszy ciężka neutropenia (liczba neutrofilów mniejsza niż 500 komórek/mm³).

Poza zastosowaniem antybiotyków, w leczeniu biegunki zaleca się hospitalizację w następujących przypadkach:

● Biegunka z towarzyszącą gorączką

● Biegunka stopnia ciężkiego (wymagająca dożylnego uzupełniania płynów)

● Biegunka utrzymująca się po 48 godzinach leczenia dużymi dawkami loperamidu

Nie należy podawać loperamidu profilaktycznie, nawet pacjentom, u których opóźnione biegunki występowały w poprzednich cyklach leczenia.

U pacjentów, u których wystąpiła ciężka biegunka zalecane jest zmniejszenie dawki w kolejnych cyklach leczenia (patrz punkt 4.2).

Hematologia

W czasie leczenia irynotekanem zaleca się wykonywanie co tydzień pełnych kontrolnych badań morfologii krwi. Należy poinformować pacjentów o ryzyku neutropenii i znaczeniu wystąpienia gorączki. Neutropenia z gorączką (temperatura > 38°C i liczba neutrofilów ≤ 1000 komórek/mm³) wymaga pilnego leczenia szpitalnego za pomocą dożylnych antybiotyków o szerokim spektrum działania.

U pacjentów, u których wystąpiły ciężkie działania niepożądane ze strony układu krwiotwórczego, zalecane jest zmniejszenie dawki w kolejnych kursach leczenia (patrz punkt 4.2).

U pacjentów z ciężką biegunką zwiększa się ryzyko zakażeń i toksyczności hematologicznej. U pacjentów z ciężką biegunką należy wykonać pełne badanie morfologii krwi.

Pacjenci z obniżoną aktywnością enzymu UDP-glukuronylotransferazy (ang. uridine diphosphate glucuronosyltransferase, UGT) kodowanego przez gen UGT1A1

SN-38 jest poddawany detoksykacji do glukuronidu SN-38 za pośrednictwem genu UGT1A1. U osób z wrodzonym niskim stopniem ekspresji UGT1A1 (zespół Criglera Najjara typ I i typ II oraz u osób homozygotycznych dla allelu UGT1A1*28 [zespół Gilberta]) zwiększa się ryzyko toksycznego działania irynotekanu. U tych pacjentów zalecane jest zmniejszenie dawki początkowej.

Zaburzenia czynności wątroby

Badania parametrów czynności wątroby należy wykonywać przed rozpoczęciem leczenia i przed każdym kolejnym cyklem terapii.

Cotygodniowe badania morfologii krwi obwodowej zalecane są u pacjentów ze stężeniem bilirubiny w zakresie od 1,5 do 3 razy większym niż GGN, u których zmniejszony klirens irynotekanu (patrz punkt 5.2) zwiększa ryzyko toksyczności hematologicznej. Zalecenia dla pacjentów, u których stężenie bilirubiny jest większe niż 3-krotna wartość GGN znajdują się w punkcie 4.3.

Nudn ości i wymioty

Profilaktyczne zastosowanie środków przeciwwymiotnych jest zalecane przed każdym podaniem irynotekanu. Nudności i wymioty obserwowane są często. Pacjenci, u których wystąpią wymioty związane z opóźnioną biegunką, powinni zostać jak najszybciej poddani leczeniu szpitalnemu.

Ostry zespół ch olinergiczny

W razie wystąpienia ostrego zespołu cholinergicznego (określanego jako wczesna biegunka oraz inne objawy, takie jak: pocenie się, bolesne skurcze brzucha, łzawienie, zwężenie źrenic i nadmierne ślinienie się) należy, jeśli nie ma klinicznych przeciwwskazań (patrz punkt 4.8), podać podskórnie siarczan atropiny w dawce 0,25 mg. Należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów chorych na astmę. U pacjentów, u których występował wcześniej ostry i ciężki zespół cholinergiczny, zalecane jest profilaktyczne stosowanie siarczanu atropiny podczas podawania kolejnych dawek irynotekanu.

Zaburzenia oddechowe

Śródmiąższowe zapalenie płuc manifestujące się jako zmiany naciekowe w płucach występuje rzadko podczas leczenia irynotekanem. Śródmiąższowe zapalenie płuc może prowadzić do śmierci.

Prawdopodobnymi czynnikami ryzyka rozwoju śródmiąższowego zapalenia płuc są: stosowanie leków uszkadzających płuca, radioterapia oraz podawanie czynnika stymulującego rozwój kolonii (ang. colony stimulating factor, CSF). Pacjentów z czynnikami ryzyka należy przed leczeniem oraz podczas leczenia irynotekanem uważnie obserwować, czy nie występują u nich objawy ze strony układu oddechowego.

Pacjenci w podeszłym wieku

W związku z częstszym występowaniem zaburzeń czynności narządów, a zwłaszcza zaburzeń czynności wątroby, u pacjentów w podeszłym wieku należy szczególnie ostrożnie dobierać dawkę (patrz punkt 4.2).

Pacjenci z niedrożnością jelit

Irynotekanu nie należy podawać dopóki nie ustąpi u pacjenta niedrożność jelit (patrz punkt 4.3).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Nie przeprowadzono badań w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.2 i 5.2).

Inne

Ze względu na zawartość sorbitolu, nie stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją fruktozy.

W sporadycznych przypadkach występowały: zaburzenia czynności nerek, niedociśnienie lub niewydolność krążenia u pacjentów odwodnionych na skutek biegunki i (lub) wymiotów albo posocznicy.

Należy stosować antykoncepcję w trakcie leczenia i co najmniej przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.6).

Należy unikać jednoczesnego stosowania irynotekanu z lekami będącymi silnymi inhibitorami cytochromu CYP3A4 (np. ketokonazol) lub z lekami indukującymi cytochrom CYP3A4 (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, dziurawiec), gdyż mogą one wpływać na metabolizm irynotekanu (patrz punkt 4.5).