Irinotecan Fresenius (Accord) koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji | 20 mg/ml | 1 fiol. po 5 ml

Każdy ml koncentratu zawiera 20 mg trójwodnego chlorowodorku irynotekanu, co odpowiada 17,33 mg irynotekanu.

Fiolki produktu leczniczego Irinotecan Fresenius koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, o objętości 2 ml,5 ml, 15 ml lub 25 ml zawierają odpowiednio 40 mg,100 mg, 300 mg lub 500 mg trójwodnego chlorowodorku irynotekanu.

Substancje pomocnicze:

Sorbitol E420

Sód

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

? Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

? Przewlekła choroba zapalna jelit i (lub) niedrożność jelit (patrz punkt 4.4).

? laktacja (patrz punkt 4.4 i 4.6).

? Stężenie bilirubiny ponad 3 razy większe od wartości górnej granicy normy (patrz punkt 4.4).

? Ciężkie zaburzenie czynności szpiku kostnego.

? Stan ogólny według klasyfikacji WHO > 2.

? Jednoczesne stosowanie preparatów dziurawca zwyczajnego (patrz punkt 4.5).

Dodatkowe informacje na temat przeciwwskazań dotyczących cetuksymabu lub bewacyzumabu znajdują się w Charakterystykach Produktu Leczniczego opracowanych dla tych produktów leczniczych.

Działania niepożądane opisane w tym punkcie odnoszą się do irynotekanu. Brak danych, wskazujących na to, że cetuksymab wpływa na profil bezpieczeństwa irynotekanu i odwrotnie. W skojarzeniu z cetuksymabem, dodatkowo odnotowanymi działaniami niepożądanymi były takie, jakich spodziewano się podczas stosowania cetuksymabu (np. wysypka trądzikopodobna - 88%). Dane dotyczące działań niepożądanych związanych z leczeniem skojarzonym z cetuksymabem znajdują się w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla cetuksymabu.

Dane dotyczące działań niepożądanych związanych z leczeniem skojarzonym z bewacyzumabem znajdują się w Charakterystyce Produktu Leczniczego dotyczącej bewacyzumabu.

Na podstawie badań przeprowadzonych na grupie 765 pacjentów, którym podawano zalecaną dawkę leku wynoszącą 350 mg/m2pc. w monoterapii, a także na grupie 145 pacjentów leczonych trójwodnym chlorowodorkiem irynotekanu w leczeniu skojarzonym z 5FU i FA według schematu dwutygodniowego w zalecanej dawce 180 mg/m2 pc., odnotowano występowanie następujących działań niepożądanych, mających możliwy lub prawdopodobny związek z podawaniem trójwodnego chlorowodorku irynotekanu.

Zaburzenia żołądka i jelit

Opóźniona biegunka:

Biegunka (występująca po ponad 24 godzinach po podaniu) jest działaniem niepożądanym ograniczającym wielkość podawanej dawki produktu leczniczego Irinotecan Fresenius koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji.

W monoterapii:

Ciężką biegunkę obserwowano u 20% pacjentów, którzy przestrzegali zaleceń postępowania podczas biegunki. Spośród ocenianych cykli leczenia ciężką biegunkę obserwowano

w 14% cykli. W monoterapii, mediana czasu do wystąpienia pierwszego płynnego stolca występowała 5 dnia po infuzji trójwodnego chlorowodorku irynotekanu.

W leczeniu skojarzonym:

Ciężką biegunkę obserwowano u 13,1% pacjentów, którzy przestrzegali zaleceń postępowania podczas biegunki. Spośród ocenianych cykli leczenia ciężką biegunkę obserwowano w 3,9% cykli.

Niezbyt często: Zgłoszono przypadki rzekomobłoniastego zapalenia okrężnicy, z których jeden został potwierdzony bakteriologicznie (Clostridium difficile).

Nudności i wymioty:

W monoterapii:

Nudności i wymioty były ciężkie u około 10% pacjentów leczonych środkami przeciwwymiotnymi. W leczeniu skojarzonym:

Odsetek ciężkich nudności i wymiotów był mniejszy (odpowiednio u 2,1% i 2,8% pacjentów).

Odwodnienie:

Zgłoszono pojedyncze przypadki odwodnienia często związanego z występowaniem biegunki i (lub) wymiotów.

Zgłoszono o sporadycznych przypadkach upośledzenia czynności nerek, niedociśnienia lub niewydolności sercowo-krążeniowej, u pacjentów, u których obserwowano odwodnienie na skutek biegunki i (lub) wymiotów.

Inne zaburzenia żołądka i jelit:

Zaparcia związane z podawaniem irynotekanu i (lub) loperamidu obserwowano:

? w monoterapii: u mniej niż 10% pacjentów

? w leczeniu skojarzonym: u 3,4% pacjentów.

Zgłaszano rzadkie przypadki niedrożności jelit lub krwawienia z żołądka i jelit oraz zapalenie okrężnicy, obejmujące zapalenie wyrostka robaczkowego, niedokrwienne i wrzodziejące zapalenie jelita grubego.

W rzadkich przypadkach leczeniu irynotekanem towarzyszyło objawowe lub bezobjawowe zapalenie trzustki.

Inne objawy o łagodnym przebiegu obejmują anoreksję, ból brzucha i zapalenie śluzówki.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Neutropenia jest działaniem niepożądanym ograniczającym wielkość podawanej dawki produktu leczniczego. Neutropenia była przemijająca i nie nasilała się wraz z dawką. Mediana czasu do wystąpienia największego jej nasilenia wynosiła 8 dni, niezależnie od tego, czy stosowano monoterapię czy leczenie skojarzone.

W monoterapii:

Neutropenię obserwowano u 78,7% pacjentów, z czego miała ona ciężki przebieg (liczba granulocytów obojętnochłonnych < 500 komórek/mm3) u 22,6% pacjentów. W ocenianych cyklach leczenia u 18% pacjentów liczba granulocytów obojętnochłonnych osiągała poniżej 1000 komórek/mm3, w tym u 7,6% liczba granulocytów obojętnochłonnych wynosiła < 500 komórek/mm3. Całkowite jej ustąpienie obserwowano zwykle w okresie do 22 dni od podania produktu leczniczego.

U 6,2% pacjentów i w 1,7% cykli występowała gorączka z ciężką neutropenią. Zakażenia występowały u około 10,3% pacjentów (w 2,5% cykli) i były związane z występowaniem ciężkiej neutropenii u około 5,3% pacjentów (w 1,1% cykli), a w 2 przypadkach prowadziły do śmierci.

U około 58,7% pacjentów zgłoszono wystąpienie niedokrwistości (u 8% stężenie hemoglobiny wynosiło < 8 g/dl, zaś u 0,9% < 6,5 g/dl).

Małopłytkowość (< 100 000 komórek/mm3) obserwowano u 7,4% pacjentów, w 1,8% cykli, w tym u 0,9% pacjentów liczba płytek krwi wynosiła < = 50 000 komórek/mm3(w 0,2% cykli). U prawie wszystkich pacjentów następowało całkowite jej ustąpienie w ciągu 22 dni od podania produktu leczniczego.

W leczeniu skojarzonym:

Neutropenię obserwowano u 82,5% pacjentów, z czego miała ona ciężki przebieg (liczba granulocytów obojętnochłonnych < 500 komórek/mm3) u 9,8% pacjentów. W ocenianych cyklach leczenia u 67,3% pacjentów liczba granulocytów obojętnochłonnych osiągała poniżej 1000 komórek/mm3, w tym u 2,7% liczba granulocytów obojętnochłonnych wynosiła < 500 komórek/mm3. Całkowite jej ustąpienie obserwowano zwykle w ciągu 7-8 dni po podaniu produktu leczniczego.

U 3,4% pacjentów i w 0,9% cykli występowała gorączka z ciężką neutropenią

Zakażenia występowały u około 2% pacjentów (w 0,5% cykli) i były związane z występowaniem ciężkiej neutropenii u około 2,1% pacjentów (w 0,5% cykli), a w 1 przypadku prowadziły do śmierci.

U 97,2% pacjentów zgłoszono wystąpienie niedokrwistości (u 2,1% stężenie hemoglobiny wynosiło < 8 g/dl).

Małopłytkowość (< 100 000 komórek/mm3) obserwowano u 32,6% pacjentów, w 21,8% cykli. Nie obserwowano ciężkiej małopłytkowości (< 50 000 komórek/mm3). Opisano jeden przypadek małopłytkowości obwodowej, w której występowały przeciwciała przeciwpłytkowe.

Zakażenia występowały u około 2% pacjentów (w 0,5% cykli) i były związane z występowaniem ciężkiej neutropenii u około 2,1% pacjentów (w 0,5% cykli), a w 1 przypadku prowadziły do śmierci.

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

U pacjentów z posocznicą w rzadkich przypadkach obserwowano niewydolność nerek, niedociśnienie lub niewydolność sercowo-krążeniową.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Ostry zespół cholinergiczny:

Ciężki, przejściowy ostry zespół cholinergiczny obserwowano u 9% pacjentów leczonych w monoterapii oraz u 1,4% pacjentów, u których zastosowano leczenie skojarzone. Główne objawy, które występowały w trakcie lub w ciągu 24 godzin po infuzji trójwodnego chlorowodorku irynotekanu to: wczesna biegunka oraz wiele innych objawów, takich jak bóle brzucha, zapalenie spojówek, nieżyt nosa, niedociśnienie, rozszerzenie naczyń, pocenie się, dreszcze, złe samopoczucie, zawroty głowy, zaburzenia widzenia, zwężenie źrenic, łzawienie i zwiększone wydzielanie śliny. Objawy te ustępują po podaniu atropiny (patrz punkt 4.4).

Astenia miała ciężki przebieg u mniej niż 10% pacjentów leczonych w monoterapii oraz u 6,2% pacjentów, u których zastosowano leczenie skojarzone. Nie ustalono jednoznacznego związku przyczynowego między tymi objawami a podawaniem irynotekanu.

Gorączka bez zakażenia oraz bez towarzyszącej jej ciężkiej neutropenii występowała u 12% pacjentów leczonych w monoterapii oraz u 6,2% pacjentów, u których zastosowano leczenie skojarzone.

Zgłoszono rzadkie przypadki występowania łagodnych odczynów miejscowych.

Zaburzenia serca

Zgłaszano rzadkie przypadki nadciśnienia podczas lub po infuzji.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Choroba tkanki śródmiąższowej płuc, przejawiająca się w formie nacieków w płucach występuje niezbyt często w trakcie leczenia irynotekanem. Wśród objawów wczesnych obserwowano także duszność (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Łysienie występuje bardzo często i ma charakter przemijający. Zgłaszano rzadkie przypadki łagodnych reakcji skórnych.

Zaburzenia układu immunologicznego

Niezbyt często: Łagodne reakcje alergiczne oraz

rzadkie przypadki reakcji anafilaktycznych i (lub) rzekomoanafilaktycznych.

Zaburzenia mięśniowo - szkieletowe i tkanki łącznej

Zgłaszano przypadki wczesnych objawów, takich jak skurcze mięśniowe i parestezja.

Badania diagnostyczne

W monoterapii, przejściowy, łagodny do umiarkowanego wzrost aktywności aminotransferaz, alkalicznej fosfatazy lub zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy obserwowano odpowiednio u 9,2%, 8,1% i 1,8% pacjentów bez przerzutów do wątroby. Przejściowe i łagodne do umiarkowanego zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy obserwowano u 7,3% pacjentów.

W leczeniu skojarzonym przemijający wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT), aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), alkalicznej fosfatazy lub wzrost stężenia bilirubiny w surowicy (stopnia 1 i 2) obserwowano odpowiednio u 15%, 11%, 11% i 10% pacjentów bez przerzutów do wątroby. Przemijający wzrost aktywności enzymów wątrobowych stopnia 3 obserwowano odpowiednio u 0%, 0%, 0% i 1% pacjentów. Nie obserwowano zwiększenia aktywności enzymów stopnia 4.

Rzadko zgłaszano przypadki zwiększenia aktywności amylazy i/lub lipazy.

Zgłaszano przypadki hipokaliemii i hiponatremii, najczęściej występujące na skutek biegunki i wymiotów.

Zaburzenia układu nerwowego

Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki przemijającego zaburzenia mowy, związanego z infuzją irynotekanu.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych {aktualny adres, nr telefonu i faksu ww. Departamentu} e-mail:adr@urpl.gov.pl.

Do zastosowania wyłącznie u dorosłych. Rozcieńczony roztwór produktu leczniczego Irinotecan Fresenius koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji należy podawać w infuzji do żyły obwodowej lub głównej.

Zalecane dawkowanie:

Monoterapia (u pacjentów uprzednio leczonych):

Zalecana dawka trójwodnego chlorowodorku irynotekanu to 350 mg/m2pc., podawana raz na trzy tygodnie, w infuzji dożylnej trwającej od 30 do 90 minut (patrz poniżej "Sposób podawania", a także punkty 4.4 i 6.6).

Leczenie skojarzone (u pacjentów uprzednio nieleczonych):

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania irynotekanu w skojarzeniu z 5-fluorouracylem (5FU) i kwasem folinowym (FA) zostało ustalone w oparciu o następujący schemat dawkowania (patrz punkt 5.1): produkt leczniczy Irinotecan z 5FU/FA podawany w schemacie 2-tygodniowym.

Zalecana dawka trójwodnego chlorowodorku irynotekanu to 180 mg/m2 pc., podawana raz na dwa tygodnie, w trwającej od 30 do 90 minut infuzji dożylnej, po zakończeniu którego podaje się w infuzji dożylnym kwas folinowy i 5-fluorouracyl.

Dane dotyczące dawkowania i sposobu podawania produktu leczniczego w skojarzeniu z cetuksymabem znajdują się w Charakterystyce Produktu Leczniczego opracowanej dla tego produktu leczniczego.

Zazwyczaj podaje się taką samą dawkę irynotekanu, jak w ostatnim cyklu poprzedzającego leczenia zawierającego irynotekan. Irynotekanu nie wolno podawać przed upływem co najmniej 1 godziny od zakończenia infuzji cetuksymabu.

Dane dotyczące dawkowania i sposobu podawania bewacyzumabu znajdują się w Charakterystyce Produktu Leczniczego opracowanej dla tego produktu leczniczego.

Modyfikacje dawkowania:

Irynotekan powinno się podawać po zmniejszeniu się nasilenia wszystkich działań niepożądanych do stopnia 0 lub 1 według skali toksyczności NCI-CTC (ang. National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) i całkowitym ustąpieniu biegunki wywołanej leczeniem.

Dawkę produktu leczniczego Irinotecan Fresenius koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji i 5FU (jeśli jest stosowany) należy zmniejszyć na początku kolejnego cyklu leczenia, w zależności od najwyższego stopnia nasilenia działań niepożądanych obserwowanych przed infuzją. Leczenie powinno się opóźnić o 1-2 tygodnie, aby pozwolić na ustąpienie działań niepożądanych związanych z podawaniem produktu leczniczego.

Dawkę trójwodnego chlorowodorku irynotekanu i (lub) 5FU (jeśli jest stosowany) należy zmniejszyć o 15 do 20%, w przypadku wystąpienia następujących działań niepożądanych:

? toksyczność hematologiczna [neutropenia stopnia 4, gorączka neutropeniczna (neutropenia stopnia 3-4 i gorączka stopnia 2-4), małopłytkowość i leukopenia (stopnia 4)]

? toksyczność niehematologiczna (stopnia 3-4).

W przypadku jednoczesnego podawania cetuksymabu z irynotekanem, należy przestrzegać zaleceń dotyczących modyfikacji dawki cetuksymabu zawartych w Charakterystyce Produktu Leczniczego tego produktu leczniczego.

Dane dotyczące modyfikacji dawek bewacyzumabu, podawanego jednocześnie z irynotekanem stosowanym w skojarzeniu z 5FU i FA znajdują się w Charakterystyce Produktu Leczniczego dotyczącej bewacyzumabu.

Czas trwania leczenia:

Leczenie irynotekanem należy kontynuować do momentu wystąpienia obiektywnie stwierdzonej progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności.

Szczególne grupy pacjentów:

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby:

Monoterapia: dawkę początkową produktu leczniczego Irinotecan Fresenius koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, u pacjentów w stanie ogólnym według klasyfikacji WHO < = 2, należy określić na podstawie stężenia bilirubiny we krwi [nie większego niż 3-krotna wartość górnej granicy normy].

U pacjentów z hiperbilirubinemią i czasem protrombinowym większym niż 50%, klirens irynotekanu jest obniżony (patrz punkt 5.2), dlatego też ryzyko wystąpienia toksyczności hematologicznej jest większe. W związku z tym, w tej grupie pacjentów, należy wykonywać cotygodniowe badania pełnej morfologii krwi.

? U pacjentów, u których stężenie bilirubiny jest 1,5-krotnie wyższe niż górna granica normy, zalecana dawka trójwodnego chlorowodorku irynotekanu to 350 mg/m2 pc.

? U pacjentów, u których stężenie bilirubiny jest od 1,5 do 3 razy wyższe niż górna granica normy, zalecana dawka trójwodnego chlorowodorku irynotekanu to 200 mg/m2 pc.

? U pacjentów, u których stężenie bilirubiny przekracza 3-krotną wartość górnej granicy normy, nie należy stosować irynotekanu (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Brak danych dotyczących stosowania irynotekanu w leczeniu skojarzonym, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek:

Nie zaleca się stosowania irynotekanu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ze względu na brak badań przeprowadzonych w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku:

Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych u pacjentów w podeszłym wieku. Niemniej jednak należy ostrożnie dobierać dawkę w tej grupie pacjentów, ze względu na wysoką częstość występowania zmniejszonych funkcji biologicznych. Pacjenci z tej grupy wymagają bardziej intensywnego monitorowania (patrz punkt 4.4).

Populacja pediatryczna:

Irynotekan jest przeciwwskazany do stosowania u dzieci.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Irinotecan Fresenius koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji ma właściwości cytotoksyczne. Dane dotyczące rozcieńczenia i szczególnych środków ostrożności dotyczących usuwania i przygotowywania produktu leczniczego do stosowania można znaleźć w punkcie 6.6.

Produktu leczniczego Irinotecan Fresenius koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji nie należy podawać w szybkiej infuzji dożylnej (bolus) ani infuzji dożylnej w czasie krótszym niż 30 minut lub dłuższym niż 90 minut.

Czas trwania leczenia

Leczenie irynotekanem należy kontynuować do momentu wystąpienia obiektywnie stwierdzonej progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności.

Produkt leczniczy Irinotecan Fresenius koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji należy podawać wyłącznie pod nadzorem lekarza doświadczonego w prowadzeniu chemioterapii przeciwnowotworowej, na oddziałach wyspecjalizowanych w podawaniu chemioterapii cytotoksycznej.

Biorąc pod uwagę rodzaj i częstość działań niepożądanych, produkt leczniczy Irinotecan Fresenius koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji jest przepisywany tylko wtedy, gdy przewidywane korzyści, wynikające z jego stosowania przewyższają możliwe ryzyko w następujących przypadkach:

U pacjentów, u których występuje ryzyko powikłań, a w szczególności u pacjentów w stanie ogólnym 2 według klasyfikacji WHO.

W nielicznych przypadkach, gdy można podejrzewać, że pacjenci nie będą w stanie stosować się do zaleceń dotyczących postępowania w razie wystąpienia działań niepożądanych (konieczność wdrożenia natychmiastowego i długotrwałego leczenia przeciwbiegunkowego, połączonego z przyjęciem obfitej ilości płynów po wystąpieniu opóźnionej biegunki). W przypadku takich pacjentów zaleca się ścisły nadzór szpitalny.

Podawanie produktu leczniczego Irinotecan Fresenius koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji w monoterapii zazwyczaj stosuje się według schematu powtarzanego co 3 tygodnie. Jednakże u pacjentów, u których konieczna jest dokładniejsza kontrola lub u chorych szczególnie narażonych na ryzyko ciężkiej neutropenii można rozważyć zastosowanie schematu dawkowania leku raz na tydzień (patrz punkt 5.1).

Opóźniona biegunka

Pacjentów należy poinformować o ryzyku wystąpienia opóźnionej biegunki po ponad 24 godzinach od podania irynotekanu lub w dowolnym momencie przed rozpoczęciem następnego cyklu leczenia. W monoterapii, mediana czasu do wystąpienia pierwszego płynnego stolca występowała 5 dnia po infuzji trójwodnego chlorowodorku irynotekanu. Pacjenci powinni niezwłocznie poinformować lekarza o wystąpieniu tych objawów i natychmiast rozpocząć odpowiednie leczenie.

Do pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia biegunki należą osoby po uprzedniej radioterapii jamy brzusznej i (lub) miednicy, pacjenci z wyjściową podwyższoną leukocytozą, pacjenci ze wskaźnikiem stanu ogólnego według klasyfikacji WHO > = 2 oraz kobiety. Niewłaściwie leczona biegunka może stanowić zagrożenie dla życia pacjenta, szczególnie w przypadku występującej jednocześnie neutropenii.

Od razu po wystąpieniu pierwszego płynnego stolca pacjent powinien rozpocząć przyjmowanie dużych ilości płynów zawierających elektrolity i natychmiast zastosować właściwe leczenie przeciwbiegunkowe. Zalecenia dotyczące leczenia przeciwbiegunkowego powinny być przekazane pacjentowi przez personel oddziału, w którym trójwodny chlorowodorek irynotekanu był podawany.

Po wypisaniu ze szpitala, pacjenci powinni zakupić przepisane leki, aby w razie wystąpienia biegunki mogli natychmiast rozpocząć jej leczenie. Ponadto, w przypadku pojawienia się biegunki muszą oni poinformować lekarza prowadzącego lub oddział szpitalny, w którym podano trójwodny chlorowodorek irynotekanu.

Zalecane aktualnie leczenie przeciwbiegunkowe obejmuje stosowanie wysokich dawek loperamidu (dawka początkowa wynosi 4 mg, a następnie dawka 2 mg podawana co 2 godziny). Leczenie takie należy kontynuować przez 12 godzin po wystąpieniu ostatniego płynnego stolca. Nie wolno modyfikować dawki. W żadnym wypadku nie wolno stosować loperamidu w tych dawkach dłużej niż 48 kolejnych godzin, ani krócej niż 12 godzin, ze względu na niebezpieczeństwo wystąpienia niedrożności porażennej.

Oprócz terapii antybiotykowej zaleca się zastosowanie leczenia szpitalnego biegunki w następujących przypadkach:

- biegunce towarzyszy gorączka,

- ciężka biegunka (wymagająca dożylnego nawodnienia),

- biegunka utrzymująca się po 48 godzinach po rozpoczęciu leczenia loperamidem w dużych dawkach.

Loperamidu nie należy stosować profilaktycznie, nawet u pacjentów, u których wystąpiła opóźniona biegunka w czasie poprzednich cyklów leczenia.

Zaleca się zmniejszenie dawki w kolejnych cyklach leczenia u pacjentów, u których wystąpiła ciężka biegunka (patrz punkt 4.2).

Hematologia

Podczas leczenia irynotekanem zaleca się wykonywanie cotygodniowego badania pełnej morfologii krwi. Pacjentów należy poinformować o ryzyku wystąpienia neutropenii i znaczeniu gorączki. W razie wystąpienia gorączki neutropenicznej (temperatura > 38°C i liczba granulocytów obojętnochłonnych < = 1000 komórek/mm3) konieczne jest natychmiastowe zastosowanie leczenia antybiotykami o szerokim spektrum działania, podawanymi dożylnie w szpitalu.

U pacjentów, u których wystąpiły ciężkie hematologiczne działania niepożądane, zaleca się zmniejszenie dawki w kolejnym etapie leczenia (patrz punkt 4.2).

U pacjentów z ciężką biegunką istnieje zwiększone ryzyko zakażeń i toksyczności hematologicznej. U tych pacjentów zaleca się przeprowadzenie pełnego badania morfologii krwi.

Zaburzenia czynności wątroby

Badania czynnościowe wątroby należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia i przed każdym kolejnym jego cyklem.

U pacjentów ze stężeniem bilirubiny w zakresie od 1,5 do 3 razy większym niż górna granica normy, zaleca się wykonywanie cotygodniowych badań pełnej morfologii krwi, ze względu na obniżony klirens irynotekanu (patrz punkt 5.2), a w konsekwencji zwiększone ryzyko toksyczności hematologicznej w tej grupie pacjentów. Irynotekanu nie należy podawać pacjentom, u których stężenie bilirubiny jest ponad 3 razy większe niż górna granica normy (patrz punkt 4.3).

Nudności i wymioty

Przed każdym podaniem irynotekanu zaleca się zastosowanie profilaktycznego leczenia środkami przeciwwymiotnymi. Często zgłaszano przypadki nudności i wymiotów. Pacjentów, u których oprócz opóźnionej biegunki występują wymioty, należy jak najszybciej poddać leczeniu szpitalnemu.

Ostry zespół cholinergiczny

W przypadku wystąpienia ostrego zespołu cholinergicznego (który objawia się wczesną biegunką oraz wieloma innymi objawami, takimi jak pocenie się, skurcze brzuszne, łzawienie, zwężenie źrenicy i zwiększone wydzielanie śliny), należy podać siarczan atropiny (podskórnie w dawce 0,25 mg), chyba że jest to klinicznie przeciwwskazane (patrz punkt 4.8). Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów z astmą. U pacjentów, u których występował wcześniej ostry i ciężki zespół cholinergiczny, zalecane jest profilaktyczne zastosowanie siarczanu atropiny podczas podawania kolejnych dawek irynotekanu.

Zaburzenia układu oddechowego

Podczas leczenia irynotekanem niezbyt często może wystąpić choroba tkanki śródmiąższowej płuc, przejawiająca się w formie nacieków w płucach. Choroba tkanki śródmiąższowej płuc może prowadzić do zgonu. Do prawdopodobnych czynników ryzyka rozwoju choroby tkanki śródmiąższowej płuc należą: stosowanie leków pneumotoksycznych, radioterapia oraz podawanie czynników stymulujących rozwój kolonii.

Pacjentów z czynnikami ryzyka należy uważnie monitorować, przed i w trakcie trwania leczenia irynotekanem, pod kątem objawów ze strony układu oddechowego.

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku, ze względu na częstsze występowanie zaburzeń czynności biologicznych, a zwłaszcza czynności wątroby, dawkę produktu leczniczego Irinotecan Fresenius koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji powinno się dobierać ostrożnie (patrz punkt 4.2).

Pacjenci z niedrożnością jelit

Nie należy stosować leczenia produktem leczniczym Irinotecan Fresenius koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji u tych pacjentów, do czasu ustąpienia niedrożności jelit (patrz punkt 4.3).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Nie przeprowadzono badań w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Inne

Ze względu na obecność sorbitolu, produktu leczniczego Irinotecan Fresenius koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji nie stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją fruktozy. W sporadycznych przypadkach u pacjentów, u których wystąpiły epizody odwodnienia na skutek biegunki i (lub) wymiotów albo posocznicy, obserwowano upośledzenie czynności nerek, niedociśnienie lub niewydolność układu krążenia.

Podczas (i do 3 miesięcy po zakończeniu) leczenia należy stosować skuteczne i bezpieczne metody zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6).

Należy unikać jednoczesnego podawania silnego inhibitora cytochromu CYP3A4 (np. ketokonazolu) lub jego induktora (np. ryfampicyny, karbamazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny, dziurawca zwyczajnego) z irynotekanem, gdyż może to mieć wpływ na metabolizm irynotekanu (patrz punkt 4.5).

Produkt leczniczy Irinotecan Fresenius koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji należy podawać wyłącznie pod nadzorem lekarza doświadczonego w prowadzeniu chemioterapii przeciwnowotworowej, na oddziałach wyspecjalizowanych w podawaniu chemioterapii cytotoksycznej.

Biorąc pod uwagę rodzaj i częstość działań niepożądanych, produkt leczniczy Irinotecan Fresenius koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji jest przepisywany tylko wtedy, gdy przewidywane korzyści, wynikające z jego stosowania przewyższają możliwe ryzyko w następujących przypadkach:

U pacjentów, u których występuje ryzyko powikłań, a w szczególności u pacjentów w stanie ogólnym 2 według klasyfikacji WHO.

W nielicznych przypadkach, gdy można podejrzewać, że pacjenci nie będą w stanie stosować się do zaleceń dotyczących postępowania w razie wystąpienia działań niepożądanych (konieczność wdrożenia natychmiastowego i długotrwałego leczenia przeciwbiegunkowego, połączonego z przyjęciem obfitej ilości płynów po wystąpieniu opóźnionej biegunki). W przypadku takich pacjentów zaleca się ścisły nadzór szpitalny.

Podawanie produktu leczniczego Irinotecan Fresenius koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji w monoterapii zazwyczaj stosuje się według schematu powtarzanego co 3 tygodnie. Jednakże u pacjentów, u których konieczna jest dokładniejsza kontrola lub u chorych szczególnie narażonych na ryzyko ciężkiej neutropenii można rozważyć zastosowanie schematu dawkowania leku raz na tydzień (patrz punkt 5.1).

Opóźniona biegunka

Pacjentów należy poinformować o ryzyku wystąpienia opóźnionej biegunki po ponad 24 godzinach od podania irynotekanu lub w dowolnym momencie przed rozpoczęciem następnego cyklu leczenia. W monoterapii, mediana czasu do wystąpienia pierwszego płynnego stolca występowała 5 dnia po infuzji trójwodnego chlorowodorku irynotekanu. Pacjenci powinni niezwłocznie poinformować lekarza o wystąpieniu tych objawów i natychmiast rozpocząć odpowiednie leczenie.

Do pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia biegunki należą osoby po uprzedniej radioterapii jamy brzusznej i (lub) miednicy, pacjenci z wyjściową podwyższoną leukocytozą, pacjenci ze wskaźnikiem stanu ogólnego według klasyfikacji WHO > = 2 oraz kobiety. Niewłaściwie leczona biegunka może stanowić zagrożenie dla życia pacjenta, szczególnie w przypadku występującej jednocześnie neutropenii.

Od razu po wystąpieniu pierwszego płynnego stolca pacjent powinien rozpocząć przyjmowanie dużych ilości płynów zawierających elektrolity i natychmiast zastosować właściwe leczenie przeciwbiegunkowe. Zalecenia dotyczące leczenia przeciwbiegunkowego powinny być przekazane pacjentowi przez personel oddziału, w którym trójwodny chlorowodorek irynotekanu był podawany.

Po wypisaniu ze szpitala, pacjenci powinni zakupić przepisane leki, aby w razie wystąpienia biegunki mogli natychmiast rozpocząć jej leczenie. Ponadto, w przypadku pojawienia się biegunki muszą oni poinformować lekarza prowadzącego lub oddział szpitalny, w którym podano trójwodny chlorowodorek irynotekanu.

Zalecane aktualnie leczenie przeciwbiegunkowe obejmuje stosowanie wysokich dawek loperamidu (dawka początkowa wynosi 4 mg, a następnie dawka 2 mg podawana co 2 godziny). Leczenie takie należy kontynuować przez 12 godzin po wystąpieniu ostatniego płynnego stolca. Nie wolno modyfikować dawki. W żadnym wypadku nie wolno stosować loperamidu w tych dawkach dłużej niż 48 kolejnych godzin, ani krócej niż 12 godzin, ze względu na niebezpieczeństwo wystąpienia niedrożności porażennej.

Oprócz terapii antybiotykowej zaleca się zastosowanie leczenia szpitalnego biegunki w następujących przypadkach:

- biegunce towarzyszy gorączka,

- ciężka biegunka (wymagająca dożylnego nawodnienia),

- biegunka utrzymująca się po 48 godzinach po rozpoczęciu leczenia loperamidem w dużych dawkach.

Loperamidu nie należy stosować profilaktycznie, nawet u pacjentów, u których wystąpiła opóźniona biegunka w czasie poprzednich cyklów leczenia.

Zaleca się zmniejszenie dawki w kolejnych cyklach leczenia u pacjentów, u których wystąpiła ciężka biegunka (patrz punkt 4.2).

Hematologia

Podczas leczenia irynotekanem zaleca się wykonywanie cotygodniowego badania pełnej morfologii krwi. Pacjentów należy poinformować o ryzyku wystąpienia neutropenii i znaczeniu gorączki. W razie wystąpienia gorączki neutropenicznej (temperatura > 38°C i liczba granulocytów obojętnochłonnych < = 1000 komórek/mm3) konieczne jest natychmiastowe zastosowanie leczenia antybiotykami o szerokim spektrum działania, podawanymi dożylnie w szpitalu.

U pacjentów, u których wystąpiły ciężkie hematologiczne działania niepożądane, zaleca się zmniejszenie dawki w kolejnym etapie leczenia (patrz punkt 4.2).

U pacjentów z ciężką biegunką istnieje zwiększone ryzyko zakażeń i toksyczności hematologicznej. U tych pacjentów zaleca się przeprowadzenie pełnego badania morfologii krwi.

Zaburzenia czynności wątroby

Badania czynnościowe wątroby należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia i przed każdym kolejnym jego cyklem.

U pacjentów ze stężeniem bilirubiny w zakresie od 1,5 do 3 razy większym niż górna granica normy, zaleca się wykonywanie cotygodniowych badań pełnej morfologii krwi, ze względu na obniżony klirens irynotekanu (patrz punkt 5.2), a w konsekwencji zwiększone ryzyko toksyczności hematologicznej w tej grupie pacjentów. Irynotekanu nie należy podawać pacjentom, u których stężenie bilirubiny jest ponad 3 razy większe niż górna granica normy (patrz punkt 4.3).

Nudności i wymioty

Przed każdym podaniem irynotekanu zaleca się zastosowanie profilaktycznego leczenia środkami przeciwwymiotnymi. Często zgłaszano przypadki nudności i wymiotów. Pacjentów, u których oprócz opóźnionej biegunki występują wymioty, należy jak najszybciej poddać leczeniu szpitalnemu.

Ostry zespół cholinergiczny

W przypadku wystąpienia ostrego zespołu cholinergicznego (który objawia się wczesną biegunką oraz wieloma innymi objawami, takimi jak pocenie się, skurcze brzuszne, łzawienie, zwężenie źrenicy i zwiększone wydzielanie śliny), należy podać siarczan atropiny (podskórnie w dawce 0,25 mg), chyba że jest to klinicznie przeciwwskazane (patrz punkt 4.8). Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów z astmą. U pacjentów, u których występował wcześniej ostry i ciężki zespół cholinergiczny, zalecane jest profilaktyczne zastosowanie siarczanu atropiny podczas podawania kolejnych dawek irynotekanu.

Zaburzenia układu oddechowego

Podczas leczenia irynotekanem niezbyt często może wystąpić choroba tkanki śródmiąższowej płuc, przejawiająca się w formie nacieków w płucach. Choroba tkanki śródmiąższowej płuc może prowadzić do zgonu. Do prawdopodobnych czynników ryzyka rozwoju choroby tkanki śródmiąższowej płuc należą: stosowanie leków pneumotoksycznych, radioterapia oraz podawanie czynników stymulujących rozwój kolonii.

Pacjentów z czynnikami ryzyka należy uważnie monitorować, przed i w trakcie trwania leczenia irynotekanem, pod kątem objawów ze strony układu oddechowego.

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku, ze względu na częstsze występowanie zaburzeń czynności biologicznych, a zwłaszcza czynności wątroby, dawkę produktu leczniczego Irinotecan Fresenius koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji powinno się dobierać ostrożnie (patrz punkt 4.2).

Pacjenci z niedrożnością jelit

Nie należy stosować leczenia produktem leczniczym Irinotecan Fresenius koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji u tych pacjentów, do czasu ustąpienia niedrożności jelit (patrz punkt 4.3).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Nie przeprowadzono badań w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Inne

Ze względu na obecność sorbitolu, produktu leczniczego Irinotecan Fresenius koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji nie stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją fruktozy. W sporadycznych przypadkach u pacjentów, u których wystąpiły epizody odwodnienia na skutek biegunki i (lub) wymiotów albo posocznicy, obserwowano upośledzenie czynności nerek, niedociśnienie lub niewydolność układu krążenia.

Podczas (i do 3 miesięcy po zakończeniu) leczenia należy stosować skuteczne i bezpieczne metody zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6).

Należy unikać jednoczesnego podawania silnego inhibitora cytochromu CYP3A4 (np. ketokonazolu) lub jego induktora (np. ryfampicyny, karbamazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny, dziurawca zwyczajnego) z irynotekanem, gdyż może to mieć wpływ na metabolizm irynotekanu (patrz punkt 4.5).