Irinotecan Ebewe koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji | 20 mg/ml | 1 fiol. po 2 ml

Jeden ml koncentratu zawiera 20 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego (Irinotecani hydrochloridum trihydricum), co odpowiada 17,33 mg irynotekanu.

Jedna fiolka o pojemności 2 ml zawiera 40 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego.

Jedna fiolka o pojemności 5 ml zawiera 100 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego.

Jedna fiolka o pojemności 7,5 ml zawiera 150 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego.

Jedna fiolka o pojemności 15 ml zawiera 300 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego. Jedna fiolka o pojemności 25 ml zawiera 500 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: zawiera również 45 mg/ml sorbitolu (E420) oraz sód

(mniej niż 1 mmol [23 mg] na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Ÿ Przewlekła choroba zapalna jelit i (lub) niedrożność jelit (patrz punkt 4.4).

Ÿ Ciężka nadwrażliwość na irynotekanu chlorowodorek trójwodny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą produktu Irinotecan-Ebewe w wywiadzie.

Ÿ Karmienie piersią (patrz punkty 4.4 i 4.6).

Ÿ Stężenie bilirubiny ponad 3-krotnie przekraczające górną granicę normy (patrz punkt 4.4).

Ÿ Ciężka niewydolność szpiku kostnego.

Ÿ Stan czynnościowy pacjenta wg klasyfikacji WHO > 2.

Ÿ Jednoczesne stosowanie preparatów zawierających dziurawiec zwyczajny (patrz punkt 4.5). Ÿ Jednoczesne stosowanie ze szczepionką przeciw żółtej febrze (ryzyko śmiertelnej uogólnionej reakcji poszczepiennej, patrz punkt 4.5).

Ÿ Dodatkowe przeciwwskazania do stosowania cetuksymabu, bewacyzumabu lub kapecytabiny znajdują się w materiałach informacyjnych tych produktów leczniczych.

Działania niepożądane wymienione w tym punkcie odnoszą się do irynotekanu. Nie dowiedziono, aby cetuksymab wpływał na profil bezpieczeństwa irynotekanu lub vice versa. W przypadku skojarzonego leczenia z cetuksymabem zgłaszano dodatkowe działania niepożądane, związane z tym lekiem (np. wysypka trądzikowata w 88%). Informacje na temat działań niepożądanych irynotekanu w skojarzeniu z cetuksymabem znajdują się w Charakterystyce Produktu Leczniczego.

Informacja o działaniach niepożądanych związanych ze skojarzonym leczeniem z bewacyzumabem znajduje się w Charakterystyce Produktu Leczniczego bewacyzumabu.

Do działań niepożądanych występujących u pacjentów leczonych kapecytabiną w skojarzeniu z irynotekanem, oprócz obserwowanych podczas monoterapii kapecytabiną (lub zgłaszanych częściej niż podczas stosowania samej kapecytabiny) należą: Bardzo często (działania niepożądane wszystkich stopni): zakrzepica/zator; Często (działania niepożądane wszystkich stopni): reakcja nadwrażliwości, niedokrwienie mięśnia sercowego/zawał mięśnia sercowego; Często (działania niepożądane stopnia 3.

i 4.): gorączka neutropeniczna. Pełna informacja na temat działań niepożądanych kapecytabiny znajduje się w Charakterystyce Produktu Leczniczego kapecytabiny.

Do działań niepożądanych 3. i 4. stopnia opisywanych u pacjentów leczonych kapecytabiną w skojarzeniu z irynotekanem i bewacyzumabem, oprócz obserwowanych podczas monoterapii bewacyzumabem lub zgłaszanych częściej niż podczas monoterapii kapecytabiną, należą: Często (działania niepożądane stopnia 3. i 4.): neutropenia, zakrzepica/zator, nadciśnienie tętnicze i niedokrwienie mięśnia sercowego/zawał mięśnia sercowego. Pełna informacja na temat działań niepożądanych kapecytabiny i bewacyzumabu znajduje się w odpowiednich Charakterystykach Produktu Leczniczego.

Następujące działania niepożądane uznane za możliwie lub prawdopodobnie związane z podaniem irynotekanu opisywano u 765 pacjentów otrzymujących irynotekan w monoterapii w zalecanej dawce

350 mg/m² pc. oraz u 145 pacjentów leczonych irynotekanem podawanym co drugi tydzień w zalecanej dawce 180 mg/m² pc. w skojarzeniu z 5FU/FA.

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi są wczesna i opóźniona biegunka, neutropenia, niedokrwistość, trombocytopenia, łysienie i gorączka bez zakażenia.

Wczesna i opóźniona biegunka, potencjalnie ciężka i oporna na leczenie, neutropenia, nudności i (lub) wymioty oraz trudności w oddychaniu, są objawami działania toksycznego ograniczającego dawkę leku oraz ciężkimi działaniami niepożądanymi, które wymagają natychmiastowej pomocy lekarza.

Częstość działań niepożądanych: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥1/1000 do < 1/100), rzadko (≥1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000).

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Niezbyt często: niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze lub niewydolność sercowo-naczyniowa u pacjentów z posocznicą.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Neutropenia jest działaniem niepożądanym, ograniczającym dawkę. Neutropenia była przemijająca i nie nasilała się wraz z dawką. Mediana czasu do jej największego nasilenia wynosiła 8 dni zarówno podczas monoterapii, jak i leczenia skojarzonego.

Podczas monoterapii:

Bardzo często: neutropenia (u 78,7% pacjentów), z czego ciężka neutropenia (liczba neutrofilów < 500/mm³) u 22,6% pacjentów. Spośród ocenianych cykli leczenia w 18% liczba neutrofilów wynosiła mniej niż 1000/mm³, w tym w 7,6% była mniejsza niż 500/mm³. Całkowite ustąpienie neutropenii obserwowano zwykle po 22 dniach. Niedokrwistość zgłaszano u około 58,7% pacjentów (u 8% stężenie hemoglobiny wynosiło mniej niż 80 g/l, a u 0,9% mniej niż 65 g/l). Zakażenia występowały u około 10,3% pacjentów (2,5% cykli).

Często: gorączkę z ciężką neutropenią opisywano u 6,2% pacjentów (1,7% cykli chemioterapii). Zakażenia były związane z ciężką neutropenią u około 5,3% pacjentów (1,1% cykli). W dwóch przypadkach zakażenia zakończyły się zgonem pacjenta.

Małopłytkowość (< 100 000 komórek/mm³) obserwowano u 7,4% pacjentów (1,8% cykli), przy czym w 0,9% przypadków liczba płytek wynosiła ≤50 000 komórek/mm³ (0,2% cykli). U prawie wszystkich pacjentów normalizacja liczby płytek nastąpiła w ciągu około 22 dni.

Podczas leczenia skojarzonego:

Bardzo często: neutropenię obserwowano u 82,5% pacjentów, z czego ciężką neutropenię (liczba neutrofilów < 500/mm³) u 9,8% pacjentów. Spośród ocenianych cykli leczenia w 67,3% liczba neutrofilów wynosiła mniej niż 1000/mm³, w tym w 2,7% była mniejsza niż 500/mm³. Całkowite ustąpienie neutropenii obserwowano zwykle w ciągu 7 do 8 dni.

Niedokrwistość zgłaszano u 97,2% pacjentów (w 2,1% przypadków stężenie hemoglobiny było mniejsze niż 80 g/l).

Małopłytkowość (< 100 000 komórek/mm³) obserwowano u 32,6% pacjentów (21,8% cykli). Nie stwierdzono ciężkiej małopłytkowości (< 50 000 komórek/mm³).

Często: gorączkę z ciężką neutropenią opisano u 3,4% pacjentów (0,9% cykli chemioterapii). Zakażenia występowały u około 2% pacjentów (0,5% cykli) i były związane z ciężką neutropenią u około 2,1% pacjentów (0,5% cykli). W 1 przypadku zakażenie zakończyło się zgonem pacjenta.

Bardzo rzadko: zgłoszono jeden przypadek obwodowej trombocytopenii z obecnością przeciwciał przeciwpłytkowych.

Zaburzenia układu immunologicznego

Niezbyt często: łagodne reakcje alergiczne

Rzadko: reakcje anafilaktyczne lub rzekomoanafilaktyczne

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo rzadko: przemijające zaburzenia mowy podczas infuzji irynotekanu, notowane po wprowadzeniu irynotekanu do obrotu

Zaburzenia serca

Rzadko: nadciśnienie tętnicze w trakcie lub po podaniu infuzji

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Niezbyt często: śródmiąższowe zapalenie płuc i zapalenie płuc z naciekami płucnymi. Opisywano wczesne objawy w postaci duszności (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia żołądka i jelit

Opóźniona biegunka

Biegunka (występująca później niż po 24 godzinach od podania) jest działaniem niepożądanym ograniczającym dawkę irynotekanu. Podczas monoterapii

Bardzo często: Ciężką biegunkę obserwowano u 20% pacjentów stosujących się do zaleceń leczenia przeciwbiegunkowego. W ocenianych kursach chemioterapii u 14% pacjentów wystąpiła ciężka biegunka. Pierwsze płynne stolce wystąpiły średnio (mediana) w 5. dniu po infuzji trójwodnego chlorowodorku irynotekanu. Podczas leczenia skojarzonego

Bardzo często: Ciężką biegunkę obserwowano u 13,1% pacjentów stosujących się do zaleceń leczenia przeciwbiegunkowego. W ocenianych kursach chemioterapii u 3,9% pacjentów wystąpiła ciężka biegunka.

Niezbyt często:

Zgłaszano przypadki rzekomobłoniastego zapalenia okrężnicy, z których jeden został potwierdzony w badaniu bakteriologicznym (Clostridium difficile).

Nudności i wymioty

Podczas monoterapii Bardzo często: Nudności i wymioty miały nasilenie ciężkie u około 10% pacjentów otrzymujących leki przeciwwymiotne. Podczas leczenia skojarzonego

Często: Obserwowano mniejszą częstość występowania ciężkich nudności i wymiotów (odpowiednio u 2,1% i 2,8% pacjentów).

Odwodnienie Często: Przypadki odwodnienia w wyniku biegunki i (lub) wymiotów.

Niezbyt często: U pacjentów z odwodnieniem związanym z biegunką i (lub) wymiotami zgłaszano przypadku niewydolności nerek, niedociśnienia lub niewydolności sercowo-krążeniowej.

Inne zaburzenia żołądka i jelit

Często: Obserwowano zaparcia związane ze stosowaniem irynotekanu i (lub) loperamidu, które występowały:

s w monoterapii: u mniej niż 10% pacjentów s w leczeniu skojarzonym: u 3,4% pacjentów.

Niezbyt często: Niedrożność jelit lub krwawienie z przewodu pokarmowego.

Rzadko: Zapalenie okrężnicy, w tym zapalenie kątnicy, niedokrwienne lub wrzodziejące zapalenie okrężnicy i perforacja jelita. Z terapią irynotekanem były związane przypadki objawowego lub bezobjawowego zapalenia trzustki.

Do innych łagodnych objawów należą: brak łaknienia, ból brzucha i zapalenie błony śluzowej.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Bardzo często: przemijające łysienie

Niezbyt często: łagodne reakcje skórne

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często: gorączka bez zakażenia i bez ciężkiej neutropenii u 12% pacjentów otrzymujących lek w monoterapii.

Często: Ostry zespół cholinergiczny: ciężki, przemijający, ostry zespół cholinergiczny obserwowano u 9% pacjentów leczonych monoterapią i u 1,4% pacjentów leczonych w terapii skojarzonej. Głównymi objawami była wczesna biegunka i różne inne objawy, takie jak bóle brzucha, zapalenie spojówek, zapalenie błony śluzowej nosa, niedociśnienie tętnicze, rozszerzenie naczyń krwionośnych, pocenie się, dreszcze, złe samopoczucie, zawroty głowy, zaburzenia widzenia, zwężenie źrenic, łzawienie i wzmożone wydzielanie śliny występujące podczas podawania leku lub w ciągu 24 godzin po infuzji irynotekanu. Objawy te ustępowały po podaniu atropiny (patrz punkt 4.4).

Astenia miała ciężki przebieg u mniej niż 10% pacjentów leczonych monoterapią oraz u 6,2% pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone. Nie ustalono jednoznacznego związku przyczynowego ze stosowaniem irynotekanu.

U 6,2% pacjentów leczonych w terapii skojarzonej występowała gorączka bez zakażenia oraz bez ciężkiej neutropenii.

Niezbyt często: łagodne odczyny w miejscu podania infuzji.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Rzadko: wczesne objawy, takie jak skurcze lub bolesne kurcze mięśni oraz parestezje.

Badania diagnostyczne

Bardzo często: podczas leczenia skojarzonego obserwowano przemijające zwiększenie (stopień 1. i 2.) aktywności AspAT (15% pacjentów), AlAT (11%), fosfatazy zasadowej (11% pacjentów) lub stężenia bilirubiny w surowicy (10% pacjentów), bez progresji przerzutów do wątroby.

Często: w monoterapii obserwowano przemijające, łagodne do umiarkowanego zwiększenie aktywności aminotransferaz (9,2% pacjentów), fosfatazy zasadowej (8,1% pacjentów) lub stężenia bilirubiny w surowicy (1,8% pacjentów), bez progresji przerzutów do wątroby. U 7,3% pacjentów obserwowano przemijające, łagodne do umiarkowanego zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy. W trakcie leczenia skojarzonego u 1% pacjentów obserwowano przemijające zwiększenie (stopień 3.) stężenia bilirubiny w surowicy. Nie obserwowano zmian stopnia 4.

Rzadko: hipokaliemia i hiponatremia, zwykle związane z wystąpieniem biegunki i wymiotów. Bardzo rzadko: zwiększenie aktywności amylazy i (lub) lipazy.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,

Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych {aktualny adres, nr telefonu i faksu ww.

Departamentu} e-mail: adr@urpl.gov.pl

Produkt leczniczy przeznaczony wyłącznie dla pacjentów dorosłych. Po rozcieńczeniu roztwór do infuzji Irinotecan-Ebewe należy podawać do żyły obwodowej lub centralnej.

Zalecane dawkowanie

W monoterapii (u pacjentów wcześniej leczonych)

Zalecana dawka irynotekanu wynosi 350 mg/m² pc. i podawana jest w infuzji dożylnej trwającej 30 do

90 minut co trzy tygodnie (patrz niżej „Sposób podawania” oraz punkty 4.4 i 6.6).

Leczenie skojarzone (u pacjentów wcześniej nieleczonych)

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność irynotekanu w skojarzeniu z 5-fluorouracylem (5FU) i kwasem folinowym (FA) oceniano w następującym schemacie leczenia (patrz punkt 5.1):

Ÿ Irynotekan z 5FU/FA w schemacie co 2 tygodnie.

Zalecana dawka irynotekanu wynosi 180 mg/m² pc. raz na 2 tygodnie w infuzji dożylnej trwającej

30-90 minut, po której podaje się w infuzji kwas folinowy oraz 5-fluorouracyl.

Dawkowanie i sposób podawania jednocześnie stosowanego cetuksymabu znajdują się w materiałach informacyjnych do tego produktu leczniczego.

Zazwyczaj stosuje się tę samą dawkę irynotekanu, co w ostatnich cyklach wcześniejszego schematu leczenia zawierającego irynotekan. Irynotekanu nie wolno podawać wcześniej niż po upływie 1 godziny od zakończenia infuzji cetuksymabu.

Dawkowanie i sposób podawania jednocześnie stosowanego bewacyzumabu znajdują się w jego Charakterystyce Produktu Leczniczego.

Dawkowanie i sposób podawania jednocześnie stosowanej kapecytabiny znajdują się w punkcie 5.1 oraz w odpowiednich punktach jej Charakterystyki Produktu Leczniczego.

Dostosowanie dawkowania

Irynotekan należy podawać po odpowiednim zmniejszeniu nasilenia wszystkich działań niepożądanych do stopnia 0 lub 1 wg skali toksyczności NCI-CTC (ang. National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) oraz po całkowitym ustąpieniu biegunki związanej z leczeniem.

Na początku kolejnego kursu leczenia dawkę irynotekanu i, jeśli to wskazane, 5FU należy zmniejszyć, zależnie od najcięższych działań niepożądanych, które wystąpiły podczas poprzedniego cyklu leczenia. Leczenie należy opóźnić o 1 do 2 tygodni w celu ustąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem.

Następujące działania niepożądane wymagają zmniejszenia o 15 do 20% dawki irynotekanu i (lub) 5FU:

Ÿ toksyczność hematologiczna (neutropenia stopień 4, gorączka neutropeniczna [neutropenia stopień

3-4 i gorączka stopień 2-4], trombocytopenia i leukopenia [stopień 4]),

Ÿ toksyczność niehematologiczna (stopień 3-4).

Należy przestrzegać zaleceń dotyczących modyfikacji dawki cetuksymabu podawanego w skojarzeniu z irynotekanem, zawartych w materiałach informacyjnych dla tego leku.

Informacje na temat modyfikacji dawki bewacyzumabu podawanego w skojarzeniu z irynotekanem/5FU/FA znajdują się w Charakterystyce Produktu Leczniczego bewacyzumabu.

Jeśli leczenie skojarzone z kapecytabiną stosowane jest u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych, zaleca się zmniejszenie dawki początkowej kapecytabiny do 800 mg/m² pc., podawanej dwa razy na dobę, zgodnie z danymi zawartymi w Charakterystyce Produktu Leczniczego tego leku. Należy również zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi modyfikacji dawki w leczeniu skojarzonym, zamieszczonymi w tej Charakterystyce Produktu Leczniczego.

Czas trwania leczenia

Leczenie irynotekanem należy kontynuować aż do wystąpienia obiektywnej progresji choroby lub nietolerowanego nasilenia działań toksycznych.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

W monoterapii: U pacjentów w stanie czynnościowym (ang. performance status) ≤2 parametrem określającym dawkę początkową irynotekanu powinno być stężenie bilirubiny we krwi (do 3 razy większe od górnej granicy normy, GGN). U takich pacjentów z hiperbilirubinemią i czasem protrombinowym powyżej 50% klirens irynotekanu jest zmniejszony (patrz punkt 5.2), a w związku z tym ryzyko toksyczności hematologicznej jest zwiększone. Z tego względu u tych pacjentów należy co tydzień kontrolować pełną morfologię krwi.

Ÿ U pacjentów ze stężeniem bilirubiny do 1,5 raza większym niż GGN zalecana dawka irynotekanu wynosi 350 mg/m² pc.

Ÿ U pacjentów ze stężeniem bilirubiny od 1,5 do 3 razy większym niż GGN zalecane dawkowanie irynotekanu wynosi 200 mg/m² pc.

Ÿ Pacjenci ze stężeniem bilirubiny przekraczającym 3 razy GGN nie powinni być leczeni irynotekanem (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Brak dostępnych danych dotyczących stosowania irynotekanu w terapii skojarzonej u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Zaburzenia czynności nerek

Nie zaleca się stosowania irynotekanu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ze względu na brak badań w tej populacji pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie przeprowadzono specjalnych badań właściwości farmakokinetycznych z udziałem osób w podeszłym wieku. Częstość zaburzeń czynności biologicznych u pacjentów w podeszłym wieku biologicznych jest większa, dlatego należy ostrożnie ustalać dla nich dawkę produktu leczniczego i poddawać szczególnie uważnej kontroli (patrz punkt 4.4).

Dzieci

Irynotekanu nie należy stosować u dzieci.

Sposób podawania

Irynotekan jest lekiem cytotoksycznym. Informacje na temat rozcieńczania, szczególnych środków ostrożności podczas usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania znajdują się w punkcie 6.6.

Irynotekanu nie należy podawać we wstrzyknięciu dożylnym lub infuzji dożylnej trwającej krócej niż 30 minut lub dłużej niż 90 minut.

Czas trwania leczenia

Leczenie irynotekanem powinno być kontynuowane do czasu obiektywnej progresji choroby lub do wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności.

Stosowanie irynotekanu należy ograniczyć do oddziałów wyspecjalizowanych w stosowaniu chemioterapii cytotoksycznej. Lek powinien być podawany wyłącznie pod nadzorem lekarza z odpowiednimi kwalifikacjami do prowadzenia chemioterapii przeciwnowotworowej.

Ze względu na rodzaj i częstość działań niepożądanych, irynotekan należy przepisywać wyłącznie w następujących przypadkach, po dokonaniu oceny spodziewanych korzyści wobec możliwego ryzyka:

Ÿ dla pacjentów obarczonych ryzykiem, zwłaszcza znajdujących się w stanie czynnościowym w stopniu 2 wg klasyfikacji WHO,

Ÿ w rzadkich przypadkach, gdy pacjenci nie są w stanie stosować się do zaleceń dotyczących leczenia działań niepożądanych (konieczność natychmiastowego i długotrwałego leczenia przeciwbiegunkowego połączonego z piciem dużych ilości płynów po wystąpieniu opóźnionej biegunki). W takich przypadkach zaleca się umieszczenie pacjentów w szpitalu i objęcie ścisłą obserwacją.

Irynotekan w monoterapii jest zwykle stosowany w schemacie dawkowania raz na 3 tygodnie. Jednak u pacjentów, u których konieczna jest dokładniejsza obserwacja lub szczególnie zagrożonych ciężką neutropenią, można rozważyć schemat podawania raz na tydzień (patrz punkt 5.1).

Opóźniona biegunka

Pacjentów należy poinformować o ryzyku opóźnionej biegunki, występującej po upływie ponad 24 godzin od podania irynotekanu lub w dowolnym czasie przed kolejnym cyklem leczenia.

W przypadku monoterapii pierwszy płynny stolec występował średnio (mediana) piątego dnia po wlewie irynotekanu. Pacjenci powinni szybko poinformować lekarza prowadzącego o wystąpieniu biegunki i natychmiast rozpocząć odpowiednie leczenie.

Zwiększone ryzyko biegunki występuje u pacjentów po wcześniejszej radioterapii okolic brzucha lub miednicy, pacjentów ze zwiększoną leukocytozą przed rozpoczęciem leczenia, pacjentów w stanie czynnościowym 2 wg klasyfikacji WHO oraz u kobiet. Nieleczona odpowiednio biegunka może zagrażać życiu pacjenta, zwłaszcza w przypadku występującej jednocześnie neutropenii.

Natychmiast po wystąpieniu pierwszego płynnego stolca pacjent powinien rozpocząć picie dużych ilości napojów zawierających elektrolity oraz natychmiast zastosować odpowiednie leczenie przeciwbiegunkowe. Leki przeciwbiegunkowe przepisywane są przez oddział szpitalny, w którym podaje się pacjentowi irynotekan. Po wypisaniu ze szpitala pacjent powinien zaopatrzyć się w przepisane leki, aby w razie wystąpienia biegunki móc natychmiast rozpocząć jej leczenie. W razie wystąpienia biegunki pacjent musi również poinformować o tym lekarza lub oddział szpitalny, w którym podano irynotekan.

Obecnie zalecanym lekiem przeciwbiegunkowym jest loperamid w dużych dawkach (dawka początkowa 4 mg, następnie 2 mg co 2 godziny). Leczenie to należy kontynuować przez 12 godzin po wystąpieniu ostatniego płynnego stolca. Nie wolno modyfikować dawki. Ze względu na ryzyko porażennej niedrożności jelit loperamidu nie wolno w żadnym wypadku podawać w takich dawkach dłużej niż przez 48 kolejnych godzin ani krócej niż przez 12 godzin.

Jeśli oprócz biegunki u pacjenta występuje również ciężka neutropenia (liczba neutrofilów < 500/mm³), poza leczeniem przeciwbiegunkowym należy podawać zapobiegawczo antybiotyk o szerokim zakresie działania.

Oprócz stosowania antybiotyku leczenie biegunki powinno odbywać się w warunkach szpitalnych w następujących przypadkach:

Ÿ biegunka przebiega z gorączką,

Ÿ biegunka ma ciężki przebieg (konieczne jest dożylne nawodnienie pacjenta),

Ÿ biegunka utrzymuje się dłużej niż 48 godzin po rozpoczęciu odpowiedniego leczenia loperamidem w dużych dawkach

Loperamidu nie należy stosować zapobiegawczo, nawet u pacjentów, u których opóźnione biegunki występowały w czasie poprzednich cykli leczenia.

U pacjentów, u których wystąpiła ciężka biegunka, w kolejnych cyklach leczenia zaleca się zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2).

Hematologia

Podczas leczenia irynotekanem zaleca się cotygodniowe pełne badanie krwi. Pacjentów należy poinformować o ryzyku neutropenii i znaczeniu gorączki. Gorączkę neutropeniczną (temperatura

> 38°C i liczba neutrofilów ≤1000/mm³) należy natychmiast leczyć w warunkach szpitalnych, podając dożylnie antybiotyki o szerokim zakresie działania.

U pacjentów, u których wystąpiły ciężkie hematologiczne działania niepożądane, zaleca się zmniejszenie dawki w kolejnych kursach leczenia (patrz punkt 4.2).

U pacjentów z ciężką biegunką istnieje zwiększone ryzyko zakażenia i toksyczności hematologicznej. U pacjentów z ciężką biegunką należy wykonać pełne badanie morfologiczne krwi.

Zaburzenia czynności wątroby

Przed rozpoczęciem leczenia i przed każdym cyklem terapii należy wykonać badanie czynności wątroby.

U pacjentów ze stężeniem bilirubiny w zakresie od 1,5 do 3 razy większym niż GGN należy co tydzień kontrolować pełną morfologię krwi ze względu na zmniejszony klirens irynotekanu (patrz punkt 5.2) i zwiększone w związku z tym ryzyko toksyczności hematologicznej. Irynotekanu nie należy podawać pacjentom ze stężeniem bilirubiny > 3 razy większym niż GGN (patrz punkt 4.3).

Nudności i wymioty

Przed każdym podaniem irynotekanu zaleca się zapobiegawcze podanie leku przeciwwymiotnego. Nudności i wymioty zgłaszano często. Pacjenci, u których wystąpią wymioty i opóźniona biegunka powinni być natychmiast hospitalizowani w celu leczenia.

Ostry zespół cholinergiczny

W przypadku wystąpienia ostrego zespołu cholinergicznego (określanego jako wczesna biegunka oraz różne inne objawy przedmiotowe i podmiotowe, takie jak pocenie się, kurcze brzucha, zwężenie źrenic i nadmierne wydzielanie śliny) należy podać siarczan atropiny (250 mikrogramów podskórnie), jeśli nie ma ku temu przeciwwskazań (patrz punkt 4.8).

Należy zachować ostrożność u pacjentów z astmą oskrzelową. Pacjentom, u których wystąpi ostry i ciężki zespół cholinergiczny, zaleca się profilaktyczne podawanie siarczanu atropiny razem z kolejnymi dawkami irynotekanu.

Zaburzenia oddechowe

Podczas leczenia irynotekanem niezbyt często występuje śródmiąższowa choroba płuc w postaci nacieków płucnych. Choroba ta może zakończyć się zgonem pacjenta. Do ewentualnych czynników ryzyka należą: stosowanie leków toksycznych dla płuc, radioterapia i stosowanie czynników stymulujących wzrost kolonii. Pacjentów z czynnikami ryzyka należy uważnie obserwować przed i w trakcie leczenia irynotekanem, czy nie występują u nich objawy oddechowe.

Wynaczynienie

Nie widomo czy irynotekan jest związkiem o działaniu drażniącym, ale należy zachować ostrożność i w celu uniknięcia wynaczynienia kontrolować miejsce wkłucia, czy nie występują objawy zapalenia. W razie wynaczynienia zaleca się przemycie miejsca podania i przyłożenie lodu.

Pacjenci w podeszłym wieku

Ze względu na większą częstość zaburzeń czynności biologicznych u pacjentów w podeszłym wieku, zwłaszcza czynności wątroby, należy zachować ostrożność podczas ustalania dawki irynotekanu w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.2).

Przewlekłe zapalne choroby jelit i (lub) niedrożność jelit

Pacjentom nie wolno podawać irynotekanu do czasu ustąpienia niedrożności jelit (patrz punkt 4.3).

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono badań w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Zaburzenia czynności serca

Po zastosowaniu leczenia irynotekanem obserwowano epizody niedokrwienia mięśnia sercowego, głównie u pacjentów z istniejącą chorobą serca, z innymi znanymi czynnikami ryzyka dla choroby serca lub poddawanych wcześniej cytotoksycznej chemioterapii (patrz punkt 4.8).

Dlatego stan pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka należy ściśle monitorować, a także podjąć działania mające na celu zminimalizowanie wszystkich modyfikowalnych czynników ryzyka tj. palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia.

Działanie immunosupresyjne i (lub) zwiększona podatność na zakażenia/wrażliwość na szczepienia Podanie żywych lub żywych atenuowanych szczepionek pacjentom z układem odpornościowym osłabionym przez chemioterapeutyki (w tym irynotekan) może spowodować ciężkie lub zakończone zgonem zakażenia. U pacjentów leczonych irynotekanem należy unikać szczepień z zastosowaniem żywych szczepionek. Można stosować szczepionki zabite lub inaktywowane pamiętając, że odpowiedź organizmu na nie może być słabsza.

Pacjenci ze zmniejszoną aktywnością urydylodifosfoglukuronylotransferazy

(UDP-glukuronylotransferazy - UGT)

Jednym z metabolicznych szlaków inaktywacji czynnego metabolitu irynotekanu, SN-38, jest glukuronidacja do nieczynnego SN-38-glukuronidu (SN-38G) przez enzym UGT1A1: UDP-glukuronylotransferazę 1A1. Aktywność UGT1A1 jest zmniejszona u osób

z polimorfizmem genu UGT1A1*28 lub z wrodzonym niedoborem UGT1A1 (zespół Criglera-Najjara typu 1 i 2). Metaanaliza danych wskazuje, że u osób homozygotycznych w odniesieniu do alleli UGT1A1*28 ryzyko toksyczności hematologicznej (stopnia III-IV) po podaniu irynotekanu w umiarkowanych lub dużych dawkach (> 150 mg/m² pc.) jest zwiększone. Nie można wykluczyć istnienia zależności pomiędzy genotypem UGT1A1 a występowaniem biegunki wywołanej przez irynotekan.

Jeśli irynotekan podawany jest w dawce 20 mg/ml pacjentom będącym homozygotami w odniesieniu do polimorfizmu UGT1A1*28, należy zastosować zwykłą dawkę początkową. Jednak ze względu na związek między genotypem a toksycznością hematologiczną pacjentów takich należy uważnie obserwować, czy nie występują u nich zmiany hematologiczne. U pacjentów, u których podczas wcześniejszego leczenia toksyczność hematologiczna była nie do zaakceptowania, należy rozważyć zmniejszenie dawki. Nie wiadomo, o ile dokładnie należy zmniejszyć dawkę w tej grupie pacjentów, ale kolejne modyfikacje dawki należy ustalać na podstawie indywidualnej tolerancji leczenia.

Inne

Produkt leczniczy nie jest wskazany w przypadku wrodzonej nietolerancji fruktozy ze względu na zawartość sorbitolu.

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za

„wolny od sodu”.

U pacjentów, u których występowały epizody odwodnienia na skutek biegunki i (lub) wymiotów lub posocznicy obserwowano rzadkie przypadki niewydolności nerek, niedociśnienia tętniczego lub niewydolności krążeniowej.

Podczas leczenia i przez co najmniej trzy miesiące po jego zakończeniu należy stosować metody zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6).

Należy unikać jednoczesnego stosowania irynotekanu i silnych inhibitorów (np. ketokonazolu) lub induktorów izoenzymu CYP3A4 (np. ryfampicyny, karbamazepiny, fenobarbitalu, ziela dziurawca) ze względu na możliwość zmiany metabolizmu irynotekanu (patrz punkt 4.5).

Stosowanie irynotekanu należy ograniczyć do oddziałów wyspecjalizowanych w stosowaniu chemioterapii cytotoksycznej. Lek powinien być podawany wyłącznie pod nadzorem lekarza z odpowiednimi kwalifikacjami do prowadzenia chemioterapii przeciwnowotworowej.

Ze względu na rodzaj i częstość działań niepożądanych, irynotekan należy przepisywać wyłącznie w następujących przypadkach, po dokonaniu oceny spodziewanych korzyści wobec możliwego ryzyka:

Ÿ dla pacjentów obarczonych ryzykiem, zwłaszcza znajdujących się w stanie czynnościowym w stopniu 2 wg klasyfikacji WHO,

Ÿ w rzadkich przypadkach, gdy pacjenci nie są w stanie stosować się do zaleceń dotyczących leczenia działań niepożądanych (konieczność natychmiastowego i długotrwałego leczenia przeciwbiegunkowego połączonego z piciem dużych ilości płynów po wystąpieniu opóźnionej biegunki). W takich przypadkach zaleca się umieszczenie pacjentów w szpitalu i objęcie ścisłą obserwacją.

Irynotekan w monoterapii jest zwykle stosowany w schemacie dawkowania raz na 3 tygodnie. Jednak u pacjentów, u których konieczna jest dokładniejsza obserwacja lub szczególnie zagrożonych ciężką neutropenią, można rozważyć schemat podawania raz na tydzień (patrz punkt 5.1).

Opóźniona biegunka

Pacjentów należy poinformować o ryzyku opóźnionej biegunki, występującej po upływie ponad 24 godzin od podania irynotekanu lub w dowolnym czasie przed kolejnym cyklem leczenia.

W przypadku monoterapii pierwszy płynny stolec występował średnio (mediana) piątego dnia po wlewie irynotekanu. Pacjenci powinni szybko poinformować lekarza prowadzącego o wystąpieniu biegunki i natychmiast rozpocząć odpowiednie leczenie.

Zwiększone ryzyko biegunki występuje u pacjentów po wcześniejszej radioterapii okolic brzucha lub miednicy, pacjentów ze zwiększoną leukocytozą przed rozpoczęciem leczenia, pacjentów w stanie czynnościowym 2 wg klasyfikacji WHO oraz u kobiet. Nieleczona odpowiednio biegunka może zagrażać życiu pacjenta, zwłaszcza w przypadku występującej jednocześnie neutropenii.

Natychmiast po wystąpieniu pierwszego płynnego stolca pacjent powinien rozpocząć picie dużych ilości napojów zawierających elektrolity oraz natychmiast zastosować odpowiednie leczenie przeciwbiegunkowe. Leki przeciwbiegunkowe przepisywane są przez oddział szpitalny, w którym podaje się pacjentowi irynotekan. Po wypisaniu ze szpitala pacjent powinien zaopatrzyć się w przepisane leki, aby w razie wystąpienia biegunki móc natychmiast rozpocząć jej leczenie. W razie wystąpienia biegunki pacjent musi również poinformować o tym lekarza lub oddział szpitalny, w którym podano irynotekan.

Obecnie zalecanym lekiem przeciwbiegunkowym jest loperamid w dużych dawkach (dawka początkowa 4 mg, następnie 2 mg co 2 godziny). Leczenie to należy kontynuować przez 12 godzin po wystąpieniu ostatniego płynnego stolca. Nie wolno modyfikować dawki. Ze względu na ryzyko porażennej niedrożności jelit loperamidu nie wolno w żadnym wypadku podawać w takich dawkach dłużej niż przez 48 kolejnych godzin ani krócej niż przez 12 godzin.

Jeśli oprócz biegunki u pacjenta występuje również ciężka neutropenia (liczba neutrofilów < 500/mm³), poza leczeniem przeciwbiegunkowym należy podawać zapobiegawczo antybiotyk o szerokim zakresie działania.

Oprócz stosowania antybiotyku leczenie biegunki powinno odbywać się w warunkach szpitalnych w następujących przypadkach:

Ÿ biegunka przebiega z gorączką,

Ÿ biegunka ma ciężki przebieg (konieczne jest dożylne nawodnienie pacjenta),

Ÿ biegunka utrzymuje się dłużej niż 48 godzin po rozpoczęciu odpowiedniego leczenia loperamidem w dużych dawkach

Loperamidu nie należy stosować zapobiegawczo, nawet u pacjentów, u których opóźnione biegunki występowały w czasie poprzednich cykli leczenia.

U pacjentów, u których wystąpiła ciężka biegunka, w kolejnych cyklach leczenia zaleca się zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2).

Hematologia

Podczas leczenia irynotekanem zaleca się cotygodniowe pełne badanie krwi. Pacjentów należy poinformować o ryzyku neutropenii i znaczeniu gorączki. Gorączkę neutropeniczną (temperatura

> 38°C i liczba neutrofilów ≤1000/mm³) należy natychmiast leczyć w warunkach szpitalnych, podając dożylnie antybiotyki o szerokim zakresie działania.

U pacjentów, u których wystąpiły ciężkie hematologiczne działania niepożądane, zaleca się zmniejszenie dawki w kolejnych kursach leczenia (patrz punkt 4.2).

U pacjentów z ciężką biegunką istnieje zwiększone ryzyko zakażenia i toksyczności hematologicznej. U pacjentów z ciężką biegunką należy wykonać pełne badanie morfologiczne krwi.

Zaburzenia czynności wątroby

Przed rozpoczęciem leczenia i przed każdym cyklem terapii należy wykonać badanie czynności wątroby.

U pacjentów ze stężeniem bilirubiny w zakresie od 1,5 do 3 razy większym niż GGN należy co tydzień kontrolować pełną morfologię krwi ze względu na zmniejszony klirens irynotekanu (patrz punkt 5.2) i zwiększone w związku z tym ryzyko toksyczności hematologicznej. Irynotekanu nie należy podawać pacjentom ze stężeniem bilirubiny > 3 razy większym niż GGN (patrz punkt 4.3).

Nudności i wymioty

Przed każdym podaniem irynotekanu zaleca się zapobiegawcze podanie leku przeciwwymiotnego. Nudności i wymioty zgłaszano często. Pacjenci, u których wystąpią wymioty i opóźniona biegunka powinni być natychmiast hospitalizowani w celu leczenia.

Ostry zespół cholinergiczny

W przypadku wystąpienia ostrego zespołu cholinergicznego (określanego jako wczesna biegunka oraz różne inne objawy przedmiotowe i podmiotowe, takie jak pocenie się, kurcze brzucha, zwężenie źrenic i nadmierne wydzielanie śliny) należy podać siarczan atropiny (250 mikrogramów podskórnie), jeśli nie ma ku temu przeciwwskazań (patrz punkt 4.8).

Należy zachować ostrożność u pacjentów z astmą oskrzelową. Pacjentom, u których wystąpi ostry i ciężki zespół cholinergiczny, zaleca się profilaktyczne podawanie siarczanu atropiny razem z kolejnymi dawkami irynotekanu.

Zaburzenia oddechowe

Podczas leczenia irynotekanem niezbyt często występuje śródmiąższowa choroba płuc w postaci nacieków płucnych. Choroba ta może zakończyć się zgonem pacjenta. Do ewentualnych czynników ryzyka należą: stosowanie leków toksycznych dla płuc, radioterapia i stosowanie czynników stymulujących wzrost kolonii. Pacjentów z czynnikami ryzyka należy uważnie obserwować przed i w trakcie leczenia irynotekanem, czy nie występują u nich objawy oddechowe.

Wynaczynienie

Nie widomo czy irynotekan jest związkiem o działaniu drażniącym, ale należy zachować ostrożność i w celu uniknięcia wynaczynienia kontrolować miejsce wkłucia, czy nie występują objawy zapalenia. W razie wynaczynienia zaleca się przemycie miejsca podania i przyłożenie lodu.

Pacjenci w podeszłym wieku

Ze względu na większą częstość zaburzeń czynności biologicznych u pacjentów w podeszłym wieku, zwłaszcza czynności wątroby, należy zachować ostrożność podczas ustalania dawki irynotekanu w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.2).

Przewlekłe zapalne choroby jelit i (lub) niedrożność jelit

Pacjentom nie wolno podawać irynotekanu do czasu ustąpienia niedrożności jelit (patrz punkt 4.3).

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono badań w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Zaburzenia czynności serca

Po zastosowaniu leczenia irynotekanem obserwowano epizody niedokrwienia mięśnia sercowego, głównie u pacjentów z istniejącą chorobą serca, z innymi znanymi czynnikami ryzyka dla choroby serca lub poddawanych wcześniej cytotoksycznej chemioterapii (patrz punkt 4.8).

Dlatego stan pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka należy ściśle monitorować, a także podjąć działania mające na celu zminimalizowanie wszystkich modyfikowalnych czynników ryzyka tj. palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia.

Działanie immunosupresyjne i (lub) zwiększona podatność na zakażenia/wrażliwość na szczepienia Podanie żywych lub żywych atenuowanych szczepionek pacjentom z układem odpornościowym osłabionym przez chemioterapeutyki (w tym irynotekan) może spowodować ciężkie lub zakończone zgonem zakażenia. U pacjentów leczonych irynotekanem należy unikać szczepień z zastosowaniem żywych szczepionek. Można stosować szczepionki zabite lub inaktywowane pamiętając, że odpowiedź organizmu na nie może być słabsza.

Pacjenci ze zmniejszoną aktywnością urydylodifosfoglukuronylotransferazy

(UDP-glukuronylotransferazy - UGT)

Jednym z metabolicznych szlaków inaktywacji czynnego metabolitu irynotekanu, SN-38, jest glukuronidacja do nieczynnego SN-38-glukuronidu (SN-38G) przez enzym UGT1A1: UDP-glukuronylotransferazę 1A1. Aktywność UGT1A1 jest zmniejszona u osób

z polimorfizmem genu UGT1A1*28 lub z wrodzonym niedoborem UGT1A1 (zespół Criglera-Najjara typu 1 i 2). Metaanaliza danych wskazuje, że u osób homozygotycznych w odniesieniu do alleli UGT1A1*28 ryzyko toksyczności hematologicznej (stopnia III-IV) po podaniu irynotekanu w umiarkowanych lub dużych dawkach (> 150 mg/m² pc.) jest zwiększone. Nie można wykluczyć istnienia zależności pomiędzy genotypem UGT1A1 a występowaniem biegunki wywołanej przez irynotekan.

Jeśli irynotekan podawany jest w dawce 20 mg/ml pacjentom będącym homozygotami w odniesieniu do polimorfizmu UGT1A1*28, należy zastosować zwykłą dawkę początkową. Jednak ze względu na związek między genotypem a toksycznością hematologiczną pacjentów takich należy uważnie obserwować, czy nie występują u nich zmiany hematologiczne. U pacjentów, u których podczas wcześniejszego leczenia toksyczność hematologiczna była nie do zaakceptowania, należy rozważyć zmniejszenie dawki. Nie wiadomo, o ile dokładnie należy zmniejszyć dawkę w tej grupie pacjentów, ale kolejne modyfikacje dawki należy ustalać na podstawie indywidualnej tolerancji leczenia.

Inne

Produkt leczniczy nie jest wskazany w przypadku wrodzonej nietolerancji fruktozy ze względu na zawartość sorbitolu.

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za

„wolny od sodu”.

U pacjentów, u których występowały epizody odwodnienia na skutek biegunki i (lub) wymiotów lub posocznicy obserwowano rzadkie przypadki niewydolności nerek, niedociśnienia tętniczego lub niewydolności krążeniowej.

Podczas leczenia i przez co najmniej trzy miesiące po jego zakończeniu należy stosować metody zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6).

Należy unikać jednoczesnego stosowania irynotekanu i silnych inhibitorów (np. ketokonazolu) lub induktorów izoenzymu CYP3A4 (np. ryfampicyny, karbamazepiny, fenobarbitalu, ziela dziurawca) ze względu na możliwość zmiany metabolizmu irynotekanu (patrz punkt 4.5).