FLUCONAZOLE POLFARMEX

Jedna tabletka zawiera 150 mg flukonazolu (Fluconazolum).

Substancje pomocnicze: jedna tabletka zawiera 120 mg laktozy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

- Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą (patrz punkt 6.1)

- Nadwrażliwość na inne pochodne azolowe

- Jednoczesne przyjmowanie terfenadyny, pimozydu, astemizolu, cyzaprydu (patrz punkt 4.5)

Flukonazol jest zwykle dobrze tolerowany.

Podczas stosowania flukonazolu obserwowano i raportowano następujące działania niepożądane z częstotliwością ich występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Dorośli i dzieci powyżej 13 lat Stosowanie lecznicze:

- kandydoza pochwy: 150 mg flukonazolu jednorazowo;

- kandydoza jamy ustnej: zazwyczaj zalecana dawka to 50 mg flukonazolu raz na dobę, przez 7-14 dni. Leczenie trwa zazwyczaj nie dłużej niż 14 dni, z wyjątkiem pacjentów z obniżoną odpornością. W ciężkich przypadkach dawkę można zwiększyć do 100 mg flukonazolu raz na dobę; - kandydoza przełyku: zazwyczaj zalecana dawka to 50 mg flukonazolu na dobę, w ciężkich przypadkach dawkę można zwiększyć do 100 mg flukonazolu na dobę. Zazwyczaj leczenie trwa 14 do

30 dni;

- kandydozy układowe, w tym kandydemia, kandydoza rozsiana i inne formy kandydozy inwazyjnej (kandydoza płuc, kandydoza otrzewnej, kandydoza dróg moczowych): pierwszego dnia 400 mg flukonazolu, a następnie 200 mg flukonazolu na dobę. W zależności od odpowiedzi klinicznej dawkę można zwiększyć do 400 mg flukonazolu na dobę. Czas trwania leczenia zależy od odpowiedzi klinicznej;

- kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych: pierwszego dnia 400 mg flukonazolu, a następnie 200 do 400 mg flukonazolu raz na dobę. Czas trwania leczenia zależy od efektów klinicznych oraz od uzyskania negatywnych wyników badań mykologicznych płynu mózgowordzeniowego, zwykle wynosi co najmniej 6 do 8 tygodni;

- zapobieganie nawrotowi kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych: u chorych na AIDS, po przeprowadzonym leczeniu wstępnym zaleca się stosowanie 100 do 200 mg flukonazolu na dobę.

Stosowanie zapobiegawcze:

- zapobieganie występowaniu kandydoz u osób o wysokim ryzyku zakażenia (pacjentów o obniżonej odporności wynikającej z neutropenii, będącej wynikiem chemioterapii z użyciem leków cytotoksycznych lub radioterapii): zaleca się podawanie 50 do 400 mg flukonazolu raz na dobę, w zależności od stopnia ryzyka wystąpienia zakażenia. Jeśli istnieje ryzyko wystąpienia długotrwałej neutropenii (np. w przypadku transplantacji szpiku kostnego), zaleca się podawanie 400 mg flukonazolu raz na dobę a leczenie należy rozpocząć na kilka dni przed spodziewanym wystąpieniem neutropenii i kontynuować przez 7 dni po osiągnięciu liczby neutrofili we krwi obwodowej powyżej 1000 w mm3.

Dzieci od 6 miesięcy do ukończenia 13 lat

Nie określono jednoznacznie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego u dzieci do 13 lat. Produkt stosuje się tylko w przypadkach bezwzględnej konieczności i prawidłowej czynności nerek. W razie konieczności zastosowania flukonazolu u młodszych dzieci, należy podawać go w postaci odpowiedniej dla tej grupy pacjentów (syrop, zawiesina doustna).

Nie przekraczać u dzieci dziennej dawki 400 mg flukonazolu.

Z powodu ograniczonej ilości danych dotyczących stosowania flukonazolu w leczeniu kandydozy pochwy u dzieci poniżej 16 lat, nie zaleca się jego stosowania w tych przypadkach, chyba że brak alternatywnego sposobu leczenia.

Dawkowanie u osób w podeszłym wieku

Jeżeli sprawność wydalnicza nerek nie jest obniżona (klirens kreatyniny przekracza 50 ml/min), nie jest konieczna modyfikacja dawkowania flukonazolu u osób w podeszłym wieku.

Dawkowanie u pacjentów z niewydolnością nerek

W przypadku leczenia kandydozy pochwy nie ma konieczności zmiany dawki produktu. W innych przypadkach zalecane jest podanie dawki nasycającej (50-400 mg) pierwszego dnia, natomiast wielkość kolejnych dawek zależy od klirensu kreatyniny:

U niektórych osób, zwłaszcza z ciężkimi chorobami, takimi jak AIDS albo choroby nowotworowe, odnotowano przypadki wystąpienia zmian parametrów czynności wątroby i nerek oraz wskaźników hematologicznych i biochemicznych, jednak ich znaczenie kliniczne i związek z podawaniem flukonazolu pozostają niejasne.

Bardzo rzadko, u zmarłych w wyniku ciężkich chorób osób leczonych uprzednio wielokrotnymi dawkami flukonazolu, obserwowano podczas badań pośmiertnych zmiany morfologiczne wskazujące na działanie hepatotoksyczne, włącznie z martwicą wątroby. Jednak osoby te otrzymywały równocześnie wiele różnych leków o działaniu hepatotoksycznym i (lub) cierpiały na schorzenia, w wyniku których mogła wystąpić martwica wątroby.

Nie zauważono związku pomiędzy wystąpieniem przypadków działania hepatotoksycznego, a wielkością dawki dobowej flukonazolu, czasem trwania leczenia, płcią lub wiekiem pacjentów. Zauważone efekty hepatotoksyczne zwykle przemijały po przerwaniu podawania flukonazolu.

Dla ograniczenia ryzyka wystąpienia poważniejszych zaburzeń czynności wątroby, u chorych otrzymujących flukonazol, u których stwierdza się zaburzenia czynności, konieczna jest regularna kontrola parametrów biochemicznych charakteryzujących stan tego narządu, a w przypadku pojawienia się objawów niewydolności wątroby należy przerwać podawanie flukonazolu.

Podczas leczenia flukonazolem rzadko obserwowano wystąpienie reakcji skórnych takich jak zespół

Stevensa-Johnsona (odmiana rumienia wielopostaciowego) i martwica toksyczno-rozpływna naskórka

(zespół Lyella). Chorzy na AIDS są bardziej podatni na wystąpienie odczynów skórnych podczas terapii różnymi lekami.

Jeśli w trakcie leczenia flukonazolem chorych na grzybicę powierzchniową pojawi się wysypka, należy przerwać podawanie flukonazolu.

Jeśli podczas leczenia flukonazolem chorych na kandydozy układowe lub ich postacie inwazyjne pojawi się wysypka, można kontynuować leczenie flukonazolem, pod warunkiem regularnego kontrolowania stanu chorego.

W przypadku wystąpienia zmian pęcherzykowych lub rumienia wielopostaciowego należy przerwać podawanie flukonazolu. Odnotowano również rzadkie przypadki anafilaksji po podaniu pochodnych azolu.

Leczenie niektórymi pochodnymi azolu, w tym flukonazolem, może rzadko prowadzić do wydłużenia odcinka QT lub nawet do pojawienia się ?torsade de pointes?. Mimo, że związek leczenia flukonazolem i wystąpienia przypadków wydłużenia odcinka QT nie jest całkowicie jednoznaczny, można oczekiwać, że podawanie pochodnych azolu może sprzyjać wystąpieniu arytmii w przypadkach:

- wrodzonego lub udokumentowanego wydłużenia odcinka QT;

- kardiomiopatii, zwłaszcza u chorych z niewydolnością serca;

- rzadkoskurczu zatokowego;

- zaburzeń rytmu serca;

- równoczesnego podawania leków nie metabolizowanych przez układ CYP3A4 cytochromu P 450, lecz wydłużających odcinek QT;

- zaburzeń elektrolitowych jak hipokaliemia, hipomagnezemia, hipokalcemia (patrz punkt 4.5). Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozygalaktozy.

U niektórych osób, zwłaszcza z ciężkimi chorobami, takimi jak AIDS albo choroby nowotworowe, odnotowano przypadki wystąpienia zmian parametrów czynności wątroby i nerek oraz wskaźników hematologicznych i biochemicznych, jednak ich znaczenie kliniczne i związek z podawaniem flukonazolu pozostają niejasne.

Bardzo rzadko, u zmarłych w wyniku ciężkich chorób osób leczonych uprzednio wielokrotnymi dawkami flukonazolu, obserwowano podczas badań pośmiertnych zmiany morfologiczne wskazujące na działanie hepatotoksyczne, włącznie z martwicą wątroby. Jednak osoby te otrzymywały równocześnie wiele różnych leków o działaniu hepatotoksycznym i (lub) cierpiały na schorzenia, w wyniku których mogła wystąpić martwica wątroby.

Nie zauważono związku pomiędzy wystąpieniem przypadków działania hepatotoksycznego, a wielkością dawki dobowej flukonazolu, czasem trwania leczenia, płcią lub wiekiem pacjentów. Zauważone efekty hepatotoksyczne zwykle przemijały po przerwaniu podawania flukonazolu.

Dla ograniczenia ryzyka wystąpienia poważniejszych zaburzeń czynności wątroby, u chorych otrzymujących flukonazol, u których stwierdza się zaburzenia czynności, konieczna jest regularna kontrola parametrów biochemicznych charakteryzujących stan tego narządu, a w przypadku pojawienia się objawów niewydolności wątroby należy przerwać podawanie flukonazolu.

Podczas leczenia flukonazolem rzadko obserwowano wystąpienie reakcji skórnych takich jak zespół

Stevensa-Johnsona (odmiana rumienia wielopostaciowego) i martwica toksyczno-rozpływna naskórka

(zespół Lyella). Chorzy na AIDS są bardziej podatni na wystąpienie odczynów skórnych podczas terapii różnymi lekami.

Jeśli w trakcie leczenia flukonazolem chorych na grzybicę powierzchniową pojawi się wysypka, należy przerwać podawanie flukonazolu.

Jeśli podczas leczenia flukonazolem chorych na kandydozy układowe lub ich postacie inwazyjne pojawi się wysypka, można kontynuować leczenie flukonazolem, pod warunkiem regularnego kontrolowania stanu chorego.

W przypadku wystąpienia zmian pęcherzykowych lub rumienia wielopostaciowego należy przerwać podawanie flukonazolu. Odnotowano również rzadkie przypadki anafilaksji po podaniu pochodnych azolu.

Leczenie niektórymi pochodnymi azolu, w tym flukonazolem, może rzadko prowadzić do wydłużenia odcinka QT lub nawet do pojawienia się ?torsade de pointes?. Mimo, że związek leczenia flukonazolem i wystąpienia przypadków wydłużenia odcinka QT nie jest całkowicie jednoznaczny, można oczekiwać, że podawanie pochodnych azolu może sprzyjać wystąpieniu arytmii w przypadkach:

- wrodzonego lub udokumentowanego wydłużenia odcinka QT;

- kardiomiopatii, zwłaszcza u chorych z niewydolnością serca;

- rzadkoskurczu zatokowego;

- zaburzeń rytmu serca;

- równoczesnego podawania leków nie metabolizowanych przez układ CYP3A4 cytochromu P 450, lecz wydłużających odcinek QT;

- zaburzeń elektrolitowych jak hipokaliemia, hipomagnezemia, hipokalcemia (patrz punkt 4.5). Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozygalaktozy.

Poznano następujące interakcje związane z wielokrotnym przyjmowaniem flukonazolu; wpływ jednorazowej dawki 150 mg flukonazolu nie był jeszcze oceniany.

Ryfampicyna

Równoczesne stosowanie ryfampicyny i flukonazolu powoduje obniżenie o 25% wartości AUC i skrócenie o 20% czasu półtrwania flukonazolu. Należy rozważyć zwiększenie dawki flukonazolu podawanej pacjentom otrzymującym ryfampicynę.

Hydrochlorotiazyd

Podczas badania interakcji farmakokinetycznych podawane zdrowym ochotnikom wielokrotne dawki hydrochlorotiazydu powodowały wzrost stężenia flukonazolu w osoczu krwi o 40%.

Leki przeciwzakrzepowe

Flukonazol u zdrowych mężczyzn powodował wydłużenie czasu protrombinowego (12%) po podaniu im warfaryny. Po wprowadzeniu do obrotu produktu leczniczego Fluconazole Polfarmex, podobnie jak w przypadku innych przeciwgrzybiczych pochodnych azolowych, odnotowano krwawienia (sińce, krwawienia z nosa, krwawienia z przewodu pokarmowego, krwiomocz i smołowate stolce), związane z wydłużeniem czasu protrombinowego u chorych otrzymujących flukonazol równocześnie z warfaryną. Należy ściśle monitorować czas protrombinowy u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny.

Benzodiazepiny (krótko działające)

Po doustnym podaniu midazolamu, flukonazol wywołuje znaczny wzrost stężenia midazolamu i zaburzenia sprawności psychomotorycznej. Taki efekt dotyczący midazolamu wydaje się być silniejszy po doustnym podaniu flukonazolu, niż po podaniu dożylnym. Jeżeli jest konieczne równoczesne leczenie benzodiazepinami chorych otrzymujących flukonazol, należy rozważyć obniżenie dawki benzodiazepiny i odpowiednie kontrolowanie stanu pacjenta.

Pochodne sulfonylomocznika

Wykazano, że flukonazol u zdrowych ochotników przedłuża okres półtrwania w surowicy krwi równocześnie podawanych doustnie pochodnych sulfonylomocznika (chloropropamidu, glibenklamidu, glipizydu i tolbutamidu). Flukonazol i podawane doustnie pochodne sulfonylomocznika można stosować u chorych na cukrzycę, jednak należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia epizodów hipoglikemii.

Fenytoina

Równoczesne podawanie flukonazolu i fenytoiny może w istotnym klinicznie stopniu zwiększać stężenie fenytoiny. Jeśli konieczne jest równoczesne podawanie obu leków, należy kontrolować stężenie fenytoiny i jej dawkę dostosować tak, by nie przekraczać poziomu terapeutycznego.

Doustne środki antykoncepcyjne

Przeprowadzono dwa badania farmakokinetyczne dotyczące podawania doustnych środków antykoncepcyjnych podczas przyjmowania wielokrotnych dawek flukonazolu. Podawanie

50 mg flukonazolu nie powodowało zmiany aktywności żadnego z hormonów, podczas gdy dawka dobowa 200 mg powodowała wzrost wartości AUC dla etynyloestradiolu i lewonorgestrelu odpowiednio o 40% i 24%. Tak więc nie jest prawdopodobne, by wielokrotne przyjmowanie takich dawek flukonazolu wywierało wpływ na skuteczność złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych.

U osób przyjmujących flukonazol w dobowej dawce 300 mg przez tydzień wartość AUC dla etynyloestradiolu i noretyndronu wzrosła odpowiednio o 24% i 13%.

Endogenne steroidy

Podawanie 50 mg flukonazolu na dobę nie zmienia stężenia endogennych steroidów u kobiet. Dobowe dawki 200-400 mg wpływają w nieistotnym klinicznie stopniu na stężenie endogennych steroidów lub na odpowiedź na stymulację ACTH u zdrowych mężczyzn ochotników.

Cyklosporyna

Podczas badania kinetycznego wykonanego u pacjentów po transplantacji nerek otrzymujących flukonazol w dawce dobowej 200 mg, stwierdzono powolny wzrost stężenia cyklosporyny. Jednakże podczas innego badania, w czasie którego wielokrotnie podawano dawkę dobową 100 mg, flukonazol nie wpływał na stężenie cyklosporyny u pacjentów po przeszczepie szpiku. U pacjentów otrzymujących flukonazol zaleca się kontrolowanie stężenia cyklosporyny w osoczu krwi.

Teofilina

Podczas kontrolowanych placebo badań interakcji, podawanie 200 mg flukonazolu przez 14 dni wywoływało obniżenie średnich wartości klirensu teofiliny w osoczu krwi o 18%. Stan pacjentów otrzymujących wysokie dawki teofiliny lub narażonych na zwiększone ryzyko wystąpienia toksycznego działania teofiliny, przyjmujących jednocześnie flukonazol, należy kontrolować w celu ujawnienia objawów działania toksycznego teofiliny, a prowadzone leczenie należy odpowiednio zmodyfikować jeśli pojawią się objawy działania toksycznego.

Terfenadyna

Przeprowadzono badania interakcji w związku z występowaniem poważnych zaburzeń rytmu wynikających z wydłużenia odstępu QT u pacjentów otrzymujących przeciwgrzybicze azole równocześnie z terfenadyną. Podczas jednego z badań z użyciem dawki dobowej 200 mg flukonazolu nie wykazano wydłużenia odstępu QT. Inne badania, w których stosowano dawki dobowe 400 i 800 mg flukonazolu wykazały, że flukonazol podawany wielokrotnie w dawkach dobowych 400 mg lub wyższych, w sposób znaczący zwiększa stężenie równocześnie przyjmowanej terfenadyny w osoczu krwi. Ponadto sporadycznie były zgłaszane przypadki kołatania serca, tachykardii, zawrotów głowy i występowania bólu w klatce piersiowej u pacjentów otrzymujących równocześnie flukonazol i terfenadynę, jednak związek opisywanych działań niepożądanych ze stosowanym leczeniem lub prowadzonym postępowaniem medycznym jest niejasny. Z powodu możliwości wystąpienia tej poważnej interakcji nie zaleca się równoczesnego leczenia terfenadyną i flukonazolem (patrz punkt 4.3).

Cyzapryd

U pacjentów przyjmujących równocześnie cyzapryd i flukonazol stwierdzono przypadki zaburzeń serca, włącznie z ?torsade de pointes?. Wyniki kontrolowanego badania dowiodły, że równoczesne przyjmowanie flukonazolu w dawce dobowej 200 mg i cyzaprydu w dawce 20 mg cztery razy na dobę prowadzi do znaczącego wzrostu stężenia cyzaprydu w osoczu krwi i wydłużenia odstępu QT. W większości tych przypadków u pacjentów występowały predyspozycje do arytmii, czy też ciężkie choroby, dlatego związek pomiędzy występowaniem opisanych przypadków a możliwą interakcją flukonazol ? cyzapryd jest niejasny. Dlatego przeciwwskazane jest równoczesne podawanie cyzaprydu i flukonazolu (patrz punkt 4.3).

Zydowudyna

Wyniki dwóch badań kinetycznych wskazują, że stężenie zydowudyny wzrasta, co prawdopodobnie wynika ze zmniejszonego powstawania jej głównego metabolitu. Jedno badanie dotyczyło określania stężenia zydowudyny u chorych na AIDS lub ARC, przed lub podczas 15 dni podawania flukonazolu w dawce dobowej 200 mg. Wykazano znaczący wzrost wartości AUC zydowudyny (20%). Podczas drugiego badania (randomizowanego, krzyżowego, wykonanego na dwóch grupach i w dwóch terminach), oceniano stężenie zydowudyny u osób zakażonych wirusem HIV. Dwukrotnie, w dostępie 21 dni, przez kolejnych 7 dni podawano 200 mg zydowudyny co 8 godzin albo 200 mg zydowudyny co 8 godzin łącznie z 400 mg flukonazolu na dobę. Podczas równoczesnego podawania flukonazolu wartość AUC dla zydowudyny znacząco wzrosła (74%). Ze względu na możliwość wystąpienia w takich przypadkach działań niepożądanych związanych z leczeniem zydowudyną należy nadzorować stan chorych poddanych takiemu leczeniu.

Ryfabutyna Stwierdzono, że jednoczesne przyjmowanie flukonazolu i ryfabutyny prowadzi do wzrostu stężenia ryfabutyny w surowicy krwi. Zgłaszano występowanie przypadków zapalenia błony naczyniowej oka u chorych leczonych jednocześnie flukonazolem i ryfabutyną. Należy starannie kontrolować stan pacjentów otrzymujących ryfabutynę i flukonazol.

Takrolimus

Stwierdzono, że jednoczesne przyjmowanie flukonazolu i takrolimusu prowadzi do wzrostu stężenia takrolimusu w surowicy krwi. Doniesiono o występowaniu przypadków działania nefrotoksycznego u chorych leczonych jednocześnie flukonazolem i takrolimusem. Należy starannie kontrolować stan pacjentów otrzymujących takrolimus i flukonazol.

Stosowanie flukonazolu u chorych otrzymujących równocześnie astemizol lub inne leki metabolizowane przy udziale układu cytochromu P 450, może być związane ze wzrostem ich stężenia w surowicy krwi. Przy braku wystarczających danych, należy zachować ostrożność podczas równoczesnego leczenia flukonazolem. Jest to szczególnie ważne w przypadku leków mogących zwiększać odstęp QT. Stan pacjentów należy starannie kontrolować.

Badania interakcji wykazały, że doustne podawanie flukonazolu wraz z pokarmem, cymetydyną, lekami zobojętniającymi lub podczas naświetlań przed transplantacją szpiku, nie zmienia wchłaniania flukonazolu w stopniu istotnym klinicznie.

Należy pamiętać, że nie wykonano badań interakcji z innymi lekami, jednak interakcje takie mogą wystąpić.

Produkt leczniczy Fluconazole Polfarmex nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Opisano jeden przypadek przedawkowania flukonazolu: u 42-letniego pacjenta zakażonego wirusem

HIV po przyjęciu 8200 mg flukonazolu wystąpiły halucynacje i zachowanie paranoidalne, które po 48 godzinach hospitalizacji ustąpiły.

W przypadku przedawkowania flukonazolu zaleca się leczenie objawowe (w razie potrzeby wspomagane płukaniem żołądka) i forsowaną diurezę. Trzygodzinna hemodializa obniża stężenie leku w osoczu o 50%.