ESPRAZOX

Każda tabletka dojelitowa Nuclazox20 mg zawiera 20 mg ezomeprazolu

(Esomeprazolum) w postaci ezomeprazolu magnezowego dwuwodnego.

Każda tabletka dojelitowa Nuclazox40 mg zawiera 40 mg ezomeprazolu

(Esomeprazolum) w postaci ezomeprazolu magnezowego dwuwodnego.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Nadwrażliwość na substancję czynną, pochodne benzimidazolu lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Ezomeprazolu nie należy podawać jednocześnie z nelfinawirem (patrz punkt 4.5).

Podczas badań klinicznych i po wprowadzeniu ezomeprazolu do obrotu zaobserwowano lub podejrzewano wystąpienie wymienionych poniżej działań niepożądanych. Żadne działanie niepożądane nie było zależne od dawki.

Działania niepożądane zostały sklasyfikowane wg kategorii częstości występowania:

- Bardzo często (≥ 1/10) - Często (≥ 1/100 do < 1/10)

- Niezbyt często (≥ 1/1000 to < 1/100)

- Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000)

- Bardzo rzadko (< 1/10 000)

- Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

W obrębie każdej kategorii częstości, objawy niepożądane są wymienione ze zmniejszającym się nasileniem.

Dzieci w wieku poniżej 12 lat

Produktu leczniczego Nuclazox nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 12 lat ze względu na brak danych.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie ma potrzeby zmiany dawkowania. Ze względu na niewielkie doświadczenie dotyczące stosowania ezomeprazolu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, należy zachować ostrożność stosując Nuclazox w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie ma potrzeby zmiany dawkowania. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby maksymalna dawka ezomeprazolu wynosi 20 mg i nie należy jej przekraczać (patrz punkt 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku nie ma potrzeby zmiany dawkowania.

W przypadku pojawienia się jakichkolwiek niepokojących objawów (np. znaczna, niezamierzona utrata masy ciała, nawracające wymioty, dysfagia, krwawe wymioty lub smoliste stolce) oraz przy podejrzeniu lub rozpoznaniu choroby wrzodowej żołądka, należy wykluczyć chorobę nowotworową, ponieważ stosowanie tego produktu może maskować jej objawy i opóźnić diagnozę.

Inhibitory pompy protonowej, szczególnie stosowane w dużych dawkach i przez długi okres (> 1 rok) mogą nieznacznie zwiększać ryzyko złamania kości biodrowej, nadgarstka lub kręgosłupa, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku lub przy współistnieniu innych czynników ryzyka. Badania obserwacyjne sugerują, że inhibitory pompy protonowej mogą zwiększać całkowite ryzyko złamań o 10-40%. Częściowo za to ryzyko mogą odpowiadać inne czynniki ryzyka. Pacjenci narażeni na ryzyko osteoporozy powinni otrzymywać odpowiednią opiekę, zgodnie z aktualnymi zaleceniami klinicznymi i powinni przyjmować odpowiednią ilość witaminy D i wapnia.

Pacjenci przyjmujący produkt długotrwale (szczególnie leczeni dłużej niż rok), powinni pozostawać pod regularną kontrolą lekarską.

Hipomagnezemia

Zgłaszano przypadki ciężkiej hipomagnezemii u pacjentów leczonych inhibitorami pompy protonowej w tym ezomeprazolem przez co najmniej trzy miesiące, a w większości przypadków przez rok. Mogą wystąpić ciężkie objawy hipomagnezemii takie jak zmęczenie, tężyczka, delirium, drgawki, zawroty głowy i komorowe zaburzenia rytmu, ale początkowo przebieg może być zatajony, dlatego mogą zostać przeoczone. U większości pacjentów, hipomagnezemia ustępuje po podaniu magnezu i przerwaniu podawania inhibitora pompy protonowej.

U pacjentów, u których planowane jest długotrwałe leczenie lub którzy przyjmują inhibitory pompy protonowej razem z digoksyną lub lekami mogącymi powodować hipomagnezemię (np. leki moczopędne), lekarze powinni rozważyć badanie stężenia magnezu przed rozpoczęciem leczenia inhibitorem pompy protonowej oraz okresowo w czasie leczenia.

Pacjenci stosujący produkt doraźnie powinni być poinformowani, że w przypadku zmiany objawów należy się zgłosić do lekarza. Przepisując ezomeprazol do stosowania doraźnego należy zwrócić uwagę na zmienne stężenia ezomeprazolu w osoczu i związane z tym możliwe interakcje z innymi produktami leczniczymi (patrz punkt 4.5).

Przepisując ezomeprazol w celu eradykacji zakażenia Helicobacter pylori należy wziąć pod uwagę możliwe interakcje wszystkich trzech leków stosowanych w terapii skojarzonej. Klarytromycyna jest silnym inhibitorem CYP3A4. W związku z tym, stosując leczenie skojarzone mające na celu eradykację zakażenia Helicobacter pylori u pacjentów przyjmujących jednocześnie inne leki metabolizowane z udziałem CYP3A4 (takie jak np. cyzapryd) należy wziąć pod uwagę przeciwwskazania do leczenia klarytromycyną oraz jej interakcje z innymi produktami leczniczymi.

Stosowanie leków z grupy inhibitorów pompy protonowej może nieznacznie zwiększać ryzyko zakażeń przewodu pokarmowego takimi bakteriami, jak Salmonella czy Campylobacter (patrz punkt 5.1).

Jednoczesne podawanie ezomeprazolu z atazanawirem nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podania atazanawiru z inhibitorem pompy protonowej, zalecany jest ścisły nadzór medyczny nad pacjentem wraz ze zwiększeniem dawki atazanawiru do 400 mg z podaniem 100 mg rytonawiru; dawka ezomeprazolu nie powinna przekraczać 20 mg.

Ezomeprazol jest inhibitorem CYP2C19. Rozpoczynając lub kończąc leczenie ezomeprazolem, należy wziąć pod uwagę możliwość interakcji z lekami metabolizowanymi przez CYP2C19. Odnotowano wystąpienie interakcji pomiędzy klopidogrelem i omeprazolem (patrz punkt 4.5). Znaczenie kliniczne tej interakcji nie jest znane. W celu zachowania ostrożności należy unikać jednoczesnego stosowania ezomeprazolu i klopidogrelu.

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

Podwyższone stężenie CgA może fałszować wyniki badań dotyczących guzów neuroendokrynnych. Aby uniknąć tych zakłóceń, leczenie ezomeprazolem należy przerwać na co najmniej pięć dni przed pomiarem CgA.

Ezomeprazol, tak jak inne leki z tej grupy, może zmniejszać wchłanianie witaminy B12 (cyjanokobalaminy) z powodu niedokwaśności lub bezkwaśności. Należy to uwzględnić u pacjentów z małymi zasobami witaminy lub czynnikami ryzyka zmniejszonej absorpcji witaminy B12 w długotrwałej terapii.

W przypadku pojawienia się jakichkolwiek niepokojących objawów (np. znaczna, niezamierzona utrata masy ciała, nawracające wymioty, dysfagia, krwawe wymioty lub smoliste stolce) oraz przy podejrzeniu lub rozpoznaniu choroby wrzodowej żołądka, należy wykluczyć chorobę nowotworową, ponieważ stosowanie tego produktu może maskować jej objawy i opóźnić diagnozę.

Inhibitory pompy protonowej, szczególnie stosowane w dużych dawkach i przez długi okres (> 1 rok) mogą nieznacznie zwiększać ryzyko złamania kości biodrowej, nadgarstka lub kręgosłupa, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku lub przy współistnieniu innych czynników ryzyka. Badania obserwacyjne sugerują, że inhibitory pompy protonowej mogą zwiększać całkowite ryzyko złamań o 10-40%. Częściowo za to ryzyko mogą odpowiadać inne czynniki ryzyka. Pacjenci narażeni na ryzyko osteoporozy powinni otrzymywać odpowiednią opiekę, zgodnie z aktualnymi zaleceniami klinicznymi i powinni przyjmować odpowiednią ilość witaminy D i wapnia.

Pacjenci przyjmujący produkt długotrwale (szczególnie leczeni dłużej niż rok), powinni pozostawać pod regularną kontrolą lekarską.

Hipomagnezemia

Zgłaszano przypadki ciężkiej hipomagnezemii u pacjentów leczonych inhibitorami pompy protonowej w tym ezomeprazolem przez co najmniej trzy miesiące, a w większości przypadków przez rok. Mogą wystąpić ciężkie objawy hipomagnezemii takie jak zmęczenie, tężyczka, delirium, drgawki, zawroty głowy i komorowe zaburzenia rytmu, ale początkowo przebieg może być zatajony, dlatego mogą zostać przeoczone. U większości pacjentów, hipomagnezemia ustępuje po podaniu magnezu i przerwaniu podawania inhibitora pompy protonowej.

U pacjentów, u których planowane jest długotrwałe leczenie lub którzy przyjmują inhibitory pompy protonowej razem z digoksyną lub lekami mogącymi powodować hipomagnezemię (np. leki moczopędne), lekarze powinni rozważyć badanie stężenia magnezu przed rozpoczęciem leczenia inhibitorem pompy protonowej oraz okresowo w czasie leczenia.

Pacjenci stosujący produkt doraźnie powinni być poinformowani, że w przypadku zmiany objawów należy się zgłosić do lekarza. Przepisując ezomeprazol do stosowania doraźnego należy zwrócić uwagę na zmienne stężenia ezomeprazolu w osoczu i związane z tym możliwe interakcje z innymi produktami leczniczymi (patrz punkt 4.5).

Przepisując ezomeprazol w celu eradykacji zakażenia Helicobacter pylori należy wziąć pod uwagę możliwe interakcje wszystkich trzech leków stosowanych w terapii skojarzonej. Klarytromycyna jest silnym inhibitorem CYP3A4. W związku z tym, stosując leczenie skojarzone mające na celu eradykację zakażenia Helicobacter pylori u pacjentów przyjmujących jednocześnie inne leki metabolizowane z udziałem CYP3A4 (takie jak np. cyzapryd) należy wziąć pod uwagę przeciwwskazania do leczenia klarytromycyną oraz jej interakcje z innymi produktami leczniczymi.

Stosowanie leków z grupy inhibitorów pompy protonowej może nieznacznie zwiększać ryzyko zakażeń przewodu pokarmowego takimi bakteriami, jak Salmonella czy Campylobacter (patrz punkt 5.1).

Jednoczesne podawanie ezomeprazolu z atazanawirem nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podania atazanawiru z inhibitorem pompy protonowej, zalecany jest ścisły nadzór medyczny nad pacjentem wraz ze zwiększeniem dawki atazanawiru do 400 mg z podaniem 100 mg rytonawiru; dawka ezomeprazolu nie powinna przekraczać 20 mg.

Ezomeprazol jest inhibitorem CYP2C19. Rozpoczynając lub kończąc leczenie ezomeprazolem, należy wziąć pod uwagę możliwość interakcji z lekami metabolizowanymi przez CYP2C19. Odnotowano wystąpienie interakcji pomiędzy klopidogrelem i omeprazolem (patrz punkt 4.5). Znaczenie kliniczne tej interakcji nie jest znane. W celu zachowania ostrożności należy unikać jednoczesnego stosowania ezomeprazolu i klopidogrelu.

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

Podwyższone stężenie CgA może fałszować wyniki badań dotyczących guzów neuroendokrynnych. Aby uniknąć tych zakłóceń, leczenie ezomeprazolem należy przerwać na co najmniej pięć dni przed pomiarem CgA.

Ezomeprazol, tak jak inne leki z tej grupy, może zmniejszać wchłanianie witaminy B12 (cyjanokobalaminy) z powodu niedokwaśności lub bezkwaśności. Należy to uwzględnić u pacjentów z małymi zasobami witaminy lub czynnikami ryzyka zmniejszonej absorpcji witaminy B12 w długotrwałej terapii.

Wpływ ezomeprazolu na właściwości farmakokinetyczne innych leków

Produkty lecznicze, których wchłanianie jest zależne od pH

Obniżona kwasowość soku żołądkowego podczas leczenia ezomeprazolem może zwiększać lub zmniejszać wchłanianie leków, których mechanizm wchłaniania jest zależny od pH soku żołądkowego. Ezomeprazol, podobnie jak inne leki hamujące wydzielanie kwasu solnego oraz zobojętniające, może zmniejszać wchłanianie ketokonazolu i itrakonazolu, zaś zwiększyć wchłanianie digoksyny. Jednoczesne leczenie omeprazolem (20 mg dziennie) oraz digoksyną u zdrowych pacjentów, zwiększyło biodostępność digoksyny o 10 % ( do 30% u 2 pacjentów na 10). Zatrucie digoksyną zgłaszano rzadko. Jednak, należy zachować ostrożność gdy podaje się esomeprazol w dużych dawkach pacjentom w podeszłym wieku.

Zgłaszano interakcje omeprazolu z niektórymi inhibitorami proteazy. Znaczenie kliniczne oraz mechanizmy tych interakcji nie są znane. Zwiększenie pH podczas stosowania omeprazolu może zmieniać wchłanianie inhibitorów proteazy. Inny możliwy mechanizm interakcji to hamowanie aktywności CYP2C19. Zgłaszano zmniejszenie stężenia w osoczu atazanawiru i nelfinawiru, podczas jednoczesnego stosowania z omeprazolem, dlatego nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania. Jednoczesne podawanie omeprazolu (40 mg raz na dobę) i atazanawiru 300 mg i rytonawiru 100 mg zdrowym ochotnikom powodowało znaczne zmniejszenie ekspozycji na atazanawir (ok. 75% obniżenie AUC, Cmax i Cmin). Zwiększenie dawki atazanawiru do 400 mg nie wyrównywało wpływu omeprazolu na ekspozycję na atazanawir. Jednoczesne podawanie omeprazolu (20 mg na dobę) z atazanawirem 400 mg z rytonawirem 100 mg zdrowym ochotnikom, powodowało zmniejszenie o około 30% ekspozycji na atazanawir w porównaniu z ekspozycją po podawaniu atazanawiru 300 mg z rytonawirem 100 mg bez omeprazolu 20 mg na dobę. Jednoczesne podawanie omeprazolu (40 mg na dobę) obniżyło średnie stężenia AUC, Cmax i Cmin nelfinawiru o 36% do 39% a średnie wartości AUC, Cmax i Cmin farmakologicznie czynnego metabolitu M8 o 75% do 92%. Sakwinawir (z rytonawirem) podawany z omeprazolem (40 mg na dobę) zwiększył stężenie w osoczu o 80% do 100%. Podawanie omeprazolu w dawce 20 mg na dobę nie wpływało na ekspozycję na darunawir (z rytonawirem) i amprenawir (z rytonawirem). Podawanie ezomeprazolu w dawce 20 mg na dobę nie wpływało na ekspozycję na amprenawir (z rytonawirem lub bez). Podawanie omeprazolu w dawce 40 mg na dobę nie wpływało na ekspozycję na lopinawir (z rytonawirem). Z uwagi na podobne działanie farmakodynamiczne i właściwości farmakokinetyczne omeprazolu i ezomeprazolu, jednoczesne stosowanie ezomeprazolu i atazanawiru nie jest zalecane, a jednoczesne stosowanie ezomeprazolu i nelfinawiru jest przeciwwskazane.

Leki metabolizowane przez CYP2C19

Ezomeprazol hamuje aktywność CYP2C19, głównego enzymu metabolizującego ezomeprazol. Dlatego, podawanie ezomeprazolu jednocześnie z lekami metabolizowanymi przez CYP2C19, takimi jak diazepam, cytalopram, imipramina, klomipramina, fenytoina i itd., może spowodować zwiększenie stężenia tych leków w osoczu i konieczność zmniejszenia ich dawki. Należy to uwzględnić szczególnie przy zlecaniu ezomeprazolu do leczenia doraźnego. Jednoczesne podanie ezomeprazolu w dawce 30 mg spowodowało zmniejszenie o 45% klirensu diazepamu, substratu CYP2C19. Jednoczesne podanie ezomeprazolu w dawce 40 mg spowodowało zwiększenie minimalnego stężenia fenytoiny w osoczu o 13% u pacjentów z padaczką. Zaleca się monitorowanie stężenia fenytoiny w osoczu w czasie rozpoczynania i kończenia leczenia ezomeprazolem. Omeprazol (40 mg raz na dobę) zwiększał C_max i AUC_τ worykonazolu (substratu CYP2C19) odpowiednio o 15% i 41%.

Jednoczesne podanie 40 mg ezomeprazolu u pacjentów leczonym warfaryną, w badaniu klinicznym, wskazało na zachowanie czasu krzepnięcia w przedziale dopuszczalnych wartości. Jednak po wprowadzeniu leku na rynek obserwowano pojedyncze przypadki istotnego klinicznie zwiększenia wartości INR podczas leczenia skojarzonego. Zaleca się monitorowanie INR podczas rozpoczynania i kończenia leczenia ezomeprazolem u pacjentów jednocześnie leczonych warfaryną lub innymi pochodnymi kumaryny.

U zdrowych ochotników, łączne podanie 40 mg ezomeprazolu spowodowało wzrost o 32% AUC i wydłużenie o 31% okresu półtrwania w fazie eliminacji cyzaprydu, bez znaczącego wzrostu Cmax. Niewielkie wydłużenie odstępu QTc obserwowano po podaniu samego cyzaprydu, które nie ulegało zwiększeniu podczas jednoczesnego stosowania cyzaprydu z ezomeprazolem (patrz również punkt 4.4).

Wykazano, że ezomeprazol nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na parametry farmakokinetyczne amoksycyliny i chinidyny.

Badania oceniające jednoczesne stosowanie ezomeprazolu z naproksenem lub

z rofekoksybem, nie wykazały klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych podczas krótkotrwałego stosowania.

W badaniu klinicznym typu cross-over, klopidogrel (300 mg dawka nasycająca, następnie 75 mg/dobę) podawano w monoterapii oraz z omeprazolem (80 mg w tym samym czasie co klopidogrel), przez 5 dni. Ekspozycja na czynny metabolit klopidogrelu była obniżona o 46% (dzień 1) i o 42% (dzień 5) podczas stosowania klopidogrelu w skojarzeniu z omeprazolem. Średnie hamowanie agregacji płytek było obniżone o 47% (w 24 godzinie) oraz o 30% (w dniu 5), gdy klopidogrel podawano jednocześnie z omeprazolem. W innym badaniu wykazano, że podawanie klopidogrelu i omeprazolu w różnych porach nie zapobiegło wystąpieniu interakcji, prawdopodobnie ze względu na hamujący wpływ omeprazolu na CYP2C19. Dane z badań obserwacyjnych i klinicznych dotyczące znaczenia klinicznego tej farmakokinetyczno-farmakodynamicznej interakcji w odniesieniu do dużych zdarzeń sercowo-naczyniowych są sprzeczne.

Wpływ innych leków na właściwości farmakokinetyczne ezomeprazolu

Ezomeprazol jest metabolizowany przez CYP2C19 i CYP3A4. Jednoczesne stosowanie ezomeprazolu z inhibitorem CYP3A4 klarytromycyną (500 mg dwa razy na dobę), powodowało dwukrotne zwiększenie ekspozycji (AUC) na ezomeprazol. Jednoczesne podawanie ezomeprazolu i inhibitora CYP2C19 oraz CYP3A4, może powodować więcej niż dwukrotne zwiększenie ekspozycji na ezomeprazol. Inhibitor CYP2C19 i CYP3A4 worykonazol zwiększał AUC_τ omeprazolu o 280%. Dostosowanie dawki nie jest formalnie wymagane w tych sytuacjach. Dostosowanie dawki jest jednak wskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby oraz pacjentów wymagających długotrwałego leczenia.

Leki indukujące CYP2C19 albo CYP3A4 (takie jak rifampicyna i ziele dziurawca zwyczajnego) mogą obniżać stężenie ezomeprazolu w surowicy krwi przez nasilenie metabolizmu ezomeprazolu.

Nie zaobserwowano żadnego wpływu.

Dane dotyczące zamierzonego przedawkowania są bardzo ograniczone. Objawy opisywane w związku z przyjęciem dawki 280 mg to objawy żołądkowo-jelitowe oraz osłabienie. Pojedyncza dawka 80 mg ezomeprazolu nie powodowała objawów. Nie jest znana swoista odtrutka. Ezomeprazol silne wiąże się z białkami osocza i dlatego nie jest łatwo usuwany podczas dializy. Tak jak w każdym przypadku przedawkowania, należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące.